Dabrafenib (opis profesjonalny)

Działanie - Dabrafenib

Mechanizm działania
Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF, w tym kinazy BRAF. Mutacje BRAF, obserwowane w wielu nowotworach, w tym w ok. 50% przypadków czerniaka, prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK, a w konsekwencji do indukcji ekspresji genów związanych z procesem proliferacji. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, która stanowi około 90% mutacji BRAF występujących w czerniaku. Dabrafenib wykazuje działanie hamujące dalszy biomarker farmakodynamiczny (fosforylowany ERK) i hamuje wzrost komórek linii czerniaka z mutacją BRAF V600, zarówno w warunkach in vitro, jak i w modelach zwierzęcych. U pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 podanie dabrafenibu powodowało zahamowanie fosforylowanego ERK w guzie w porównaniu z oceną wyjściową. Przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem wymagane jest potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600 w guzie zwalidowanym testem.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. dabrafenib dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, t_max wynosi ok. 2 h. Po podaniu dawek wielokrotnych obserwuje się zmniejszenie ekspozycji na dabrafenib, co prawdopodobnie wynika z indukowania przez lek własnego metabolizmu. Podawanie dabrafenibu z pokarmem opóźnia wchłanianie leku i zmniejsza jego dostępność biologiczną (zmniejszenie c_max i AUC odpowiednio o 51% i 31% w porównaniu z przyjęciem na czczo). Dabrafenib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,7%. Jest substratem dla ludzkiej glikoproteiny P (P-gp) oraz dla mysiego białka BCRP w warunkach in vitro, transportery te mają jednak minimalny wpływ na dostępność biologiczną i eliminację dabrafenibu, a ryzyko klinicznie istotnych interakcji lekowych z inhibitorami P-gp lub BCRP jest małe. Nie wykazano, aby dabrafenib lub jego 3 główne metabolity były in vitro inhibitorami P-gp. Metabolizm dabrafenibu zachodzi głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4 z wytworzeniem hydroksydabrafenibu, który jest następnie utleniany przez enzym CYP3A4 z do karboksydabrafenibu, który może ulegać dekarboksylacji w procesie nieenzymatycznym, tworząc demetylodabrafenib. Karboksydabrafenib jest wydalany z żółcią i z moczem. Demetylodabrafenib może również powstawać w jelitach i ulegać ponownemu wchłonięciu. Demetylodabrafenib jest metabolizowany przez CYP3A4, tworząc metabolity oksydacyjne. t_1/2 dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji wynosi 8 h, hydroksydabrafenibu – 10 h, natomiast karboksy- i demetylodabrafenibu – 21–22 h. Średni stosunek AUC metabolitu do AUC związku macierzystego po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 0,9; 11 i 0,7 odpowiednio dla hydroksy- karboksy- i demetylodabrafenibu. Na podstawie ekspozycji, względnej mocy działania oraz właściwości farmakokinetycznych stwierdzono, że zarówno hydroksy-, jak i demetylodabrafenib mogą przyczyniać się do aktywności klinicznej dabrafenibu, podczas gdy aktywność karboksydabrafenibu jest prawdopodobnie klinicznie nieistotna. Lek wydalany jest w postaci metabolitów z kałem (71%) i moczem (23%). Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na stężenia metabolitów dabrafenibu w osoczu; ze względu na brak danych należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na klirens dabrafenibu; dane dotyczące umiarkowanego upośledzenia czynności nerek są niewystarczające, jednak mogą wskazywać na brak wpływu istotnego klinicznie; nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wiek, płeć i masa ciała nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dabrafenibu.

Wskazania do stosowania - Dabrafenib

Leczenie czerniaka
Monoterapia lub leczenie skojarzone z trametynibem dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600.
W skojarzeniu z trametynibem w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji.

Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca
Leczenie skojarzone z trametynibem dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

Przeciwwskazania stosowania - Dabrafenib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Osoby z z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego
Ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u osób z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego, nie należy stosować leku w tej grupie chorych.

Wzrost temperatury ciała
Leczenie dabrafenibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wzrośnie ≥38,5^oC; stan pacjenta należy wówczas ocenić w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Jeśli gorączka ustąpi, podawanie leku można wznowić po zastosowaniu odpowiedniej profilaktyki obejmującej stosowanie NLPZ lub paracetamolu. Jeżeli gorączka jest powiązana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, podawanie dabrafenibu można wznowić w zmniejszonej dawce, gdy gorączka ustąpi i gdy będzie to klinicznie uzasadnione.

Kontrola przebiegu leczenia
Ze względu na przypadki raka kolczystokomórkowego skóry oraz nowe ogniska czerniaka występujące podczas leczenia dabrafenibem, przed leczeniem, co miesiąc podczas leczenia oraz w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu zaleca się monitorowanie pacjenta; zmiany te należy leczyć chirurgicznie, a leczenie dabrafenibem kontynuować bez modyfikacji dawkowania.

Nowe zmiany skórne
Pacjentom należy zalecić, aby informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych.

Nowotwory o lokalizacji innej niż skóra
U osób leczonych dabrafenibem może występować zwiększone ryzyko nowotworów o lokalizacji innej niż skóra; przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie oraz przez 6 mies. po jego zakończeniu zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań diagnostycznych (przed rozpoczęciem leczenia: przynajmniej wzrokowa ocena błony śluzowej jamy ustnej, palpacyjna ocena węzłów chłonnych, tomografia komputerowa klatki piersiowej i jamy brzusznej; w trakcie leczenia ocena powinna być zgodna ze stanem klinicznym i może obejmować: badanie głowy i szyi co 3 mies., tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej co 6 mies.; ponadto zaleca się wykonywanie badań odbytu, morfologii krwi oraz u kobiet narządów miednicy).

Niewydolność nerek
Ze względu na występowanie u chorych leczonych dabrafenibem niewydolności nerek, najczęściej związanej z gorączką oraz odwodnieniem, należy rutynowo wykonywać badania stężenia kreatyniny w osoczu, a w razie zwiększenia stężenia kreatyniny i jeśli jest to klinicznie uzasadnione, konieczne może być przerwanie stosowania dabrafenibu.
Nie badano stosowania dabrafenibu u osób z niewydolnością nerek – zachować ostrożność.

Działania niepożądane ze strony oka
Ze względu na możliwe działania niepożądane ze strony oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki) pacjentów należy rutynowo monitorować pod kątem wystąpienia objawów takich jak: zaburzenia widzenia, światłowstręt, ból oka.

Zapalenie trzustki
Ze względu na ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki, w razie wystąpienia niewyjaśnionego bólu brzucha, należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy; po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia podawania leku, chorego należy ściśle monitorować.

Zaburzenia elektrolitowe, wydłużony odstęp QT, zaburzenia czynności wątroby
Nie zaleca się leczenia dabrafenibem chorych z niemożliwymi do wyrównania zaburzeniami elektrolitowymi (w tym zaburzeniami stężenia jonów magnezu), zespołem wydłużonego odstępu QT oraz pacjentów przyjmujących leki mogące wydłużać odstęp QT. U wszystkich chorych należy wykonać EKG i badania stężenia elektrolitów (w tym magnezu) przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem, po miesiącu stosowania oraz po każdej zmianie dawki; dalsze monitorowanie zalecane jest w szczególności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co miesiąc przez pierwsze 3 mies. leczenia, a następnie co 3 mies. lub częściej.
Nie zaleca się rozpoczynania leczenia dabrafenibem u osób z odstępem QTc >500 ms.
Jeśli w trakcie leczenia odstęp QTc ulegnie wydłużeniu >500 ms leczenie należy przerwać, wyrównać zaburzenia elektrolitowe oraz uwzględnić czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT; leczenie zmniejszoną dawką leku można wznowić gdy odstęp QT zmniejszy się <500 ms.
Jeśli w przypadku wydłużenia odstępu QTc do wartości >500 ms zmiana jego długości wynosi >60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem, zaleca się całkowite zakończenie leczenia dabrafenibem.

Interakcje - Dabrafenib

Leki metabolizowane przez inoenzymy CYP2C8 i CYP3A4
Dabrafenib jest substratem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4, a jego aktywne metabolity hydroksy- i demetylodabrafenib są substratami CYP3A4, dlatego induktory lub inhibitory tych izoenzymów mogą wpływać na stężenie leku; jeśli to możliwe, zaleca się unikania takich skojarzeń i stosowanie innych leków.
W przypadku stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) lub silnych induktorów (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) tych izoenzymów równolegle z dabrafenibem należy zachować ostrożność.
Równoległe wielokrotne podawanie dabrafenibu z ketokonazolem powoduje zwiększenie cmax dabrafenibu o 26%, a jego AUC o 57%, natomiast AUC hydroksy- oraz demetylodabrafenibu zwiększa się odpowiednio o 48% i 61%, zaś AUC karboksydabrafenibu zmniejsza się o 33%.

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego
Ponieważ rozpuszczalność dabrafenibu w wodzie maleje wraz ze wzrostem pH roztworu, leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej) mogą zmniejszać dostępność biologiczną dabrafenibu; w miarę możliwości należy unikać równoległego stosowania leków zwiększających pH soku żołądkowego z dabrafenibem.

Indukcja enzymów
Dabrafenib jest induktorem enzymatycznym, zwiększa syntezę enzymów oraz może również nasilać syntezę transporterów. Interakcje te obejmują takie enzymy jak: CYP3A4 w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2Cs, UGT oraz takie transportery jak: P-gp, MRP-2, BCRP, OATP1B1/1B3.Należy oczekiwać licznych interakcji o różnym znaczeniu klinicznym z wieloma lekami, których metabolizm zależy od tych enzymów lub transporterów; należy unikać takich skojarzeń lekowych, jeżeli nie jest możliwe monitorowanie skuteczności i modyfikowanie dawek, a w przeciwnym razie – zachować ostrożność. Wystąpienie indukcji zachodzi zwykle po 3 dniach równoległego stosowania, podobnie, kilka dni trwa ustąpienie indukcji po odstawieniu dabrafenibu; konieczne jest monitorowanie stanu pacjenta, może również zachodzić konieczność dostosowania dawek. W badaniu klinicznym wartości cmax i AUC midazolamu (substrat CYP3A4) podawanego p.o. zmniejszyły się odpowiednio o 61% i 74% w przypadku równoległego podawania dabrafenibu w dawkach wielokrotnych. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania inhibitorem CYP3A4, w związku z tym, przez pierwszych kilka dni leczenia może wystąpić przejściowe zahamowanie aktywności izoenzymu. Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u osób stosujących równolegle leki, będące induktorami enzymatycznymi.
Interakcje z dabrafenibem mogą wystąpić podczas podawania leków z takich grup jak: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon), antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina), leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel), leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna – zaleca się dodatkowe monitorowanie INR), leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy), leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol), antagoniści wapnia (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil), glikozydy nasercowe (np. digoksyna – zaleca się dodatkowe monitorowanie stężenia digoksyny), kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon), leki stosowane w zakażeniu HIV (np. amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fosamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, typranawir), hormonalne środki antykoncepcyjne (należy stosować inne skuteczne metody antykoncepcji), leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), statyny metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. atorwastatyna, simwastatyna).

Substraty ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3
W warunkach in vitro dabrafenib jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3; zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania dabrafenibu i substratów OATB1B1 lub OATP1B3, m.in. statyn.
Dabrafenib i jego metabolity, hydroksy-, karboksy- i demetylodabrafenib, są in vitro inhibitorami ludzkiego transportera anionów organicznych OAT1 i OAT3, jednak ryzyko interakcji w warunkach klinicznych jest minimalne.

Ludzkie białko oporności raka piersi
Dabrafenib i demetylodabrafenib są umiarkowanymi inhibitorami ludzkiego białka oporności raka piersi (BCRP), jednak przy ekspozycji klinicznej ryzyko wystąpienia interakcji jest nieznaczne.

Działania niepożądane - Dabrafenib

Bardzo często: brodawczak, zmniejszenie apetytu, bóle głowy, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, hiperkeratoza, łysienie, wysypka, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, bóle stawów, mięśni, kończyn, gorączka, zmęczenie, dreszcze, osłabienie.

Często: rak kolczystokomórkowy skóry, łojotokowe rogowacenie, włókniak starczy, rak podstawnokomórkowy, hipofosfatemia, hipoglikemia, zaparcia, suchość skóry, świąd, rogowacenie słoneczne, zmiany skórne, rumień, objawy grypopodobne, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.

Niezbyt często: zapalenie trzustki, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek, wydłużenie odstępu QT.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania chorego należy monitorować i zastosować leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Dabrafenib

Nie stosować w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne, niehormonalne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz 4 tyg. po jego zakończeniu.

Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego; należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy stosowanie dabrafenibu. Lek może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn, w tym nieodwracalne zaburzenia spermatogenezy.

Dawkowanie - Dabrafenib

P.o., co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 2 h po nim, o podobnej porze każdego dnia; kapsułki połykać w całości. Dorośli. 150 mg 2 ×/d, zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym z trametynibem w dawce 2 mg 1 ×/d. Leczenie powinno się prowadzić dopóki chory odnosi korzyści z terapii lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności; w leczeniu adiuwantowym czerniaka przez 12 mies., o ile nie wystąpi nawrót choroby lub objawy toksyczności niemożliwe do zaakceptowania.

Działania niepożądane
Nie zaleca się modyfikowania dawkowania lub czasowego przerwania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak wystąpienie raka kolczystokomórkowego skóry lub wystąpienie nowego ogniska pierwotnego czerniaka.
W przypadku wzrostu temperatury ciała ≥38,5^oC należy przerwać leczenie, a pacjenta zbadać pod kątem występowania objawów zakażenia.
W przypadku nasilenia działań niepożądanych należy zmodyfikować dawkowanie (poziomy dawkowania: 1. zmniejszenie dawki – 100 mg 2 ×/d, 2. zmniejszenie dawki – 75 mg 2 ×/d, 3. zmniejszenie dawki – 50 mg 2 ×/d; nie zaleca się modyfikowania dawkowania skutkującego podawaniem dawek <50 mg 2 ×/d; w przypadku leczenia skojarzonego wymagane jest zmodyfikowanie dawki trametynibu): działania niepożądane stopnia 1. lub 2. (tolerowane) kontynuować leczenie, monitorując chorego; działania niepożądane stopnia 2. (nietolerowane) lub 3. wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 0.–1., a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom po wznowieniu leczenia, działania niepożądane stopnia 4. całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0.–1., a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom po wznowieniu leczenia.
Jeśli działania niepożądane poddają się skutecznie leczeniu, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku, z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosować ostrożnie w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Uwagi dla Dabrafenib

Dabrafenib wykazuje niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn.

Należy mieć na względzie stan kliniczny chorego oraz profil działań niepożądanych leku. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zmęczenia i zaburzeń widzenia.

Preparaty na rynku polskim zawierające dabrafenib