Dabrafenib

Działanie - Dabrafenib

Mechanizm działania
Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF, w tym kinazy BRAF. Mutacje BRAF, obserwowane w wielu nowotworach (w tym w ok. 50% przypadków czerniaka), prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK, a w konsekwencji do indukcji ekspresji genów związanych z procesem proliferacji. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, która stanowi około 90% mutacji BRAF występujących w czerniaku oraz jest stwierdzana u 19% dzieci i młodzieży z glejakiem o niskim stopniu złościwości i u ok. 5% dzieci i młodzieży z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Dane niekliniczne uzyskane w badaniach biochemicznych wykazały, że dabrafenib hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600. Dabrafenib wykazuje działanie hamujące dalszy biomarker farmakodynamiczny (fosforylowany ERK) i hamuje wzrost komórek linii czerniaka z mutacją BRAF V600, zarówno w warunkach in vitro, jak i w modelach zwierzęcych. U pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 podanie dabrafenibu powodowało zahamowanie fosforylowanego ERK w guzie w porównaniu z oceną wyjściową. Dabrafenib może być stosowany w leczeniu skojarzonym z trametynibem, który jest odwracalnym, wysoce wybiórczym, alosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami MEK1 i MEK2, regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. W przypadku ludzkich nowotworów szlak ten jest często aktywowany przez zmutowane formy BRAF, które aktywują białka MEK. Trametynib hamuje aktywację białek MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Trametynib i dabrafenib hamują 2 kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne hamowanie szlaku. Skojarzenie dabrafenibu z trametynibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek rakowych z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach z mutacją BRAF V600.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. dabrafenib dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, t_max wynosi ok. 2 h w przypadku stosowania leku w postaci kapsułek i 1,5 h w przypadku tabletek do sporz. zaw. doustnej. Po podaniu dawek wielokrotnych obserwuje się zmniejszenie ekspozycji na dabrafenib, co prawdopodobnie wynika z indukowania przez lek własnego metabolizmu. Podawanie dabrafenibu z pokarmem opóźnia wchłanianie leku i zmniejsza jego dostępność biologiczną (zmniejszenie c_max i AUC odpowiednio o 51% i 31% w przypadku kapsułek oraz o 35% i 29% w przypadku tabletek do sporz. zaw. doustnej, w porównaniu z przyjęciem na czczo). Dabrafenib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,7%. Metabolizm dabrafenibu zachodzi głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4 z wytworzeniem hydroksydabrafenibu, który jest następnie utleniany przez enzym CYP3A4 z do karboksydabrafenibu, który może ulegać dekarboksylacji w procesie nieenzymatycznym, tworząc demetylodabrafenib. Karboksydabrafenib jest wydalany z żółcią i z moczem. Demetylodabrafenib może również powstawać w jelitach i ulegać ponownemu wchłonięciu. Demetylodabrafenib jest metabolizowany przez CYP3A4, tworząc metabolity oksydacyjne. t_1/2 dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji po podaniu i.v. pojedynczej mikrodawki pacjentom dorosłym wynosi 2,6 h. Po podaniu p.o. leku w postaci kapsułek t_1/2 dabrafenibu i hydroksydabrafenibu w końcowej fazie eliminacji wynosi 10 h, natomiast karboksy- i demetylodabrafenibu – 21–22 h, natomiast po podaniu pojedynczej dawki leku w postaci tabletek do sporz. zaw. doustnej t_1/2 dabrafenibu wynosi 11,5 h. Średni stosunek AUC metabolitu do AUC związku macierzystego po podaniu dawek wielokrotnych wynosi u osób dorosłych 0,9, 11 i 0,7 odpowiednio dla hydroksy- karboksy- i demetylodabrafenibu, natomiast u dzieci i młodzieży 0,64, 15,6 i 0,69. Na podstawie ekspozycji, względnej mocy działania oraz właściwości farmakokinetycznych stwierdzono, że zarówno hydroksy-, jak i demetylodabrafenib mogą przyczyniać się do aktywności klinicznej dabrafenibu, podczas gdy aktywność karboksydabrafenibu jest prawdopodobnie klinicznie nieistotna. Lek wydalany jest w postaci metabolitów z kałem (71%) i moczem (23%). Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na stężenia metabolitów dabrafenibu w osoczu; ze względu na brak danych należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na klirens dabrafenibu; dane dotyczące umiarkowanego upośledzenia czynności nerek są niewystarczające, jednak mogą wskazywać na brak wpływu istotnego klinicznie; nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wiek, pochodzenie etniczne i masa ciała nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dabrafenibu. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży stwierdzono, że szacunkowy klirens dabrafenibu był nieznacznie mniejszy u kobiet, ale różnicę tę uznano za nieistotną klinicznie.

Wskazania do stosowania - Dabrafenib

Czerniak
Monoterapia lub leczenie skojarzone z trametynibem dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600.
W skojarzeniu z trametynibem w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji.

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Leczenie skojarzone z trametynibem dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

Glejak
Leczenie skojarzone z trametynibem u młodzieży i dzieci w wieku ≥1 roku z glejakiem o niskim stopniu złośliwości z mutacją BRAF V600E, wymagających terapii ogólnoustrojowej.
Leczenie skojarzone z trametynibem u młodzieży i dzieci w wieku ≥1 roku z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości z mutacją BRAF V600E, które otrzymały wcześniej przynajmniej jeden cykl leczenia radioterapią i/lub chemioterapią.

Przeciwwskazania stosowania - Dabrafenib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Gen BRAF typu dzikiego
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z czerniakiem, niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub glejakiem z genem BRAF typu dzikiego, dlatego nie należy stosować leku w tej grupie chorych.

Progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF u pacjentów z czerniakiem
Ograniczone dane wskazują, że leczenie skojarzone z trametynibem może być mniej skuteczne u pacjentów, u których doszło do progresji choroby podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

Nowe nowotwory złośliwe
Podczas stosowania leku w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z trametynibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub zlokalizowane poza skórą. Ze względu na przypadki raka płaskonabłonkowego skóry (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego) oraz nowe ogniska czerniaka występujące podczas leczenia dabrafenibem w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, przed leczeniem, co miesiąc podczas leczenia oraz w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego zaleca się monitorowanie pacjenta. Podejrzane zmiany skórne należy leczyć chirurgicznie, a leczenie kontynuować bez modyfikacji dawkowania. Pacjentom należy zalecić, aby informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych.
W badaniach in vitro wykazano paradoksalną aktywację szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (kinaz MAP), przekazujących sygnały do komórek BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra po ekspozycji na dabrafenib u pacjentów z mutacjami RAS. W badaniach klinicznych obserwowano występowanie nowotworów złośliwych związanych z RAS, zarówno po zastosowaniu innych inhibitorów BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa i rak płaskonabłonkowy w regionie głowy lub szyi w lokalizacji innej niż skóra), jak i po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii (gruczolakorak trzustki, gruczolakorak przewodów żółciowych) i dabrafenibu w skojarzeniu z inhibitorem MEK, trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki). Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, z przynajmniej wzrokową oceną błony śluzowej jamy ustnej i badaniem palpacyjnym węzłów chłonnych, a także wykonać tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej. Obserwacja pacjentów w trakcie leczenia powinna być zgodna ze wskazaniami klinicznymi i może obejmować badanie głowy i szyi co 3 mies. oraz tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej co 6 mies. Przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu, lub gdy jest to klinicznie wskazane, zaleca się przeprowadzenie badania odbytu i narządów miednicy. W razie wskazań klinicznych należy wykonać pełne badanie morfologii krwi i badanie parametrów biochemicznych krwi. Należy rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne przed zastosowaniem dabrafenibu u pacjentów z nowotworem złośliwym związanym z mutacją RAS współistniejącym lub w wywiadzie. Obserwację w kierunku wtórnych lub nawrotowych nowotworów złośliwych w lokalizacji innej niż skóra należy kontynuować przez 6 mies. po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego.

Krwotok
U dorosłych oraz dzieci i młodzieży podczas leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki prowadzące do zgonu.

Zaburzenia widzenia
Podczas leczenia dabrafenibem w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z trametynibem odnotowywano u dorosłych i dzieci objawy okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie ciała rzęskowego tęczówki, ponadto u osób dorosłych – zapalenie tęczówki. W trakcie leczenia chorych należy rutynowo kontrolować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących oczu, takich jak zaburzenia widzenia, światłowstręt i ból oka.
U pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano przypadki obuocznego zapalenia wszystkich części błony naczyniowej oka (panuveitis) lub obuocznego zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego sugerujące zespół Vogta, Koyanagiego i Harady, a także odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO).

Gorączka
Leczenie dabrafenibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38,5^oC; stan pacjenta należy wówczas ocenić w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub paracetamol. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. Jeżeli gorączka jest powiązana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, podawanie dabrafenibu można wznowić w zmniejszonej dawce, gdy gorączka ustąpi i gdy będzie to klinicznie uzasadnione.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
Podczas leczenia skojarzonego z trametynibem odnotowywano przypadki zmniejszenia LVEF zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży. Ponadto sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego; po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wynosiła około 1 mies. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wyniosła 2–5 mies.

Niewydolność nerek
Niewydolność nerek stwierdzono u ≤1% dorosłych pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Obserwowane przypadki były zazwyczaj związane z z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. U dorosłych pacjentów obserwowano również przypadki ziarniniakowego zapalenia nerek. Podczas leczenia należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu, a w razie zwiększenia stężenia kreatyniny i jeśli jest to klinicznie uzasadnione, konieczne może być przerwanie stosowania dabrafenibu. Nie badano stosowania dabrafenibu u osób z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >1,5 × GGN), należy zachować ostrożność podczas stosowania w tej grupie chorych.

Działania niepożądane dotyczące wątroby
W badaniach klinicznych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży stosujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. Zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 mies. od rozpoczęcia leczenia. Później można kontynuować kontrolę czynności wątroby w zależności od wskazań klinicznych.

Zmiany ciśnienia tętniczego krwi
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. U dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie zarówno nadciśnienia jak i niedociśnienia tętniczego. Ciśnienie tętnicze należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorwać je w trakcie leczenia.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), nieinfekcyjne zapalenie płuc
Podczas leczenia skojarzonego z trametynibem obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc i nieinfekcyjnego zapalenia płuc.

Wysypka
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem obserwowano wysypkę u ok. 24% dorosłych pacjentów oraz u 49% dzieci i młodzieży; w większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki.

Rabdomioliza
U dorosłych pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano przypadki rabdomiolizy. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami.

Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry (SCAR)
Podczas leczenia skojarzonego z trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry, w tym zespołu Stevensa i Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi, które mogą zagrażać życiu i powodować zgon. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić.

Zapalenie trzustki
Ze względu na ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki, w razie wystąpienia niewyjaśnionego bólu brzucha, należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy; po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia podawania leku, chorego należy ściśle monitorować.

Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Podczas leczenia skojarzonego z trametynibem może wystąpić zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna. W przypadku wystąpienia objawów takich jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn górnych lub dolnych należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie dabrafenibem i trametynibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
U dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy i zapalenia jelit, natomiast u dorosłych pacjentów – zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zgonów.

Sarkoidoza
U dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne; w większości przypadków nie przerywano leczenia. W przypadku rozpoznania sarkoidozy, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)
Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną; należy zachować ostrożność a w razie potwierdzenia rozpoznania HLH, przerwać podawanie obu leków i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zespół rozpadu guza (TLS)
Przypadki zespołu rozpadu guza występowały podczas leczenia skojarzonego z trametynibem. Pacjentów z czynnikami ryzyka TLS (duża masa guza, współistniejąca przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie, kwaśny odczyn moczu) należy dokładnie monitorować i rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. W przypadku rozpoznania TLS należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.

Alkohol benzylowy
Lek w postaci tabletek do sporz. zaw. doustnej zawiera alkohol benzylowy, który może powodować reakcje alergiczne. Dzieci w wieku <3 lat należy obserować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. Należy poinformować pacjentki, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę o potencjalnych zagrożeniach dla płodu związanych z alkoholem benzylowym, który z czasem może ulec kumulacji i spowodować kwasicę metaboliczną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu u pacjentow z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek ze względu na możliwość kumulacji alkoholu benzylowego i wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Interakcje - Dabrafenib

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Leki metabolizowane przez inoenzymy CYP2C8 i CYP3A4
Dabrafenib jest substratem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4, a jego aktywne metabolity hydroksy- i demetylodabrafenib są substratami CYP3A4, dlatego silne induktory lub inhibitory tych izoenzymów mogą wpływać na stężenie leku; jeśli to możliwe, zaleca się unikania takich skojarzeń i stosowanie innych leków.
W przypadku stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) lub silnych induktorów (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) tych izoenzymów równolegle z dabrafenibem należy zachować ostrożność.

Ketokonazol
Zastosowanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) w dawce 400 mg 1 ×/d z dabrafenibem w dawce 75 mg 2 ×/d powoduje zwiększenie AUC i c_max dabrafenibu odpowiednio o 71% i 33%, natomiast AUC hydroksy- oraz demetylodabrafenibu zwiększa się odpowiednio o 82% i 68%, zaś AUC karboksydabrafenibu zmniejsza się o 16%.

Gemfibrozyl
Równoległe przyjmowanie gemfibrozylu (inhibitor CYP2C8) w dawce 600 mg 2 ×/d z dabrafenibem w dawce 75 mg 2 ×/d powoduje zwiększenie AUC dabrafenibu o 47%, natomiast nie zmienia jego c_max. Gemfibrozyl nie ma klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na metabolity dabrafenibu (≤13%).

Ryfampicyna
Zastosowanie ryfampicyny (induktor CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 600 mg 1 ×/d z dabrafenibem w dawkach wielokrotnych 150 mg 2 ×/d powoduje zmniejszenie c_max i AUC dabrafenibu odpowiednio o 27% i 34%, AUC karboksydabrafenibu zwiększa się o 73%, natomiast AUC demetylodabrafenibu zmniejsza się o 30%; nie obserwuje się istotnych zmian AUC hydroksydabrafenibu.

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego
Jednoczesne podawanie dabrafenibu w dawkach wielokrotnych 150 mg 2 ×/d i leku zwiększającego pH soku żołądkowago, rabeprazolu w dawce 40 mg 1 ×/d powodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 3% i zmniejszenie c_max o 12%; zmiany te nie są istotne klinicznie. Nie oczekuje się, by leki zwiększające pH soku żołądkowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H₂, leki zobojętniające sok żołądkowy) zmniejszały biodostępność dabrafenibu.

Indukcja enzymów metabolizujących leki i wpływ na syntezę białek transportujących
Dabrafenib jest induktorem enzymatycznym, zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki oraz może nasilać syntezę białek transportujących. Interakcje te obejmują takie enzymy jak: CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT oraz takie transportery jak: P-gp, MRP-2, BCRP, OATP1B1/1B3.Należy oczekiwać licznych interakcji o różnym znaczeniu klinicznym z wieloma lekami, których metabolizm zależy od tych enzymów lub transporterów; należy unikać takich skojarzeń lekowych, jeżeli nie jest możliwe monitorowanie skuteczności i modyfikowanie dawek, a w przeciwnym razie – zachować ostrożność. Wystąpienie indukcji zachodzi zwykle po 3 dniach równoległego stosowania. Po przerwaniu podawania dabrafenibu indukcja ustępuje stopniowo, stężenie wrażliwych substratów może się zwiększać; konieczne jest monitorowanie stanu pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności, może również zachodzić konieczność dostosowania dawek leków. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania inhibitorem CYP3A4, dlatego w ciągu pierwszych kilku dni leczenia można zaobserwować przejściowe zahamowanie CYP3A4. W warunkach in vitro dabrafenib powoduje zależne od dawki zwiększenie aktywności CYP2B6 i CYP3A4. Interakcje z dabrafenibem mogą wystąpić podczas podawania leków z takich grup jak: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon), antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina), leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel), leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna), leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy), leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol), antagoniści wapnia (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil), glikozydy nasercowe (np. digoksyna), kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon), leki stosowane w zakażeniu HIV (np. amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fosamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, typranawir), hormonalne środki antykoncepcyjne, leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), statyny metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. atorwastatyna, simwastatyna).

Midazolam
Dabrafenib podawany w dawkach wielokrotnych powoduje zmniejszenie c_max i AUC midazolamu (substrat CYP3A4) podanego p.o. odpowiednio o 47% i 65%.

Warfaryna
Dabrafenib zmniejsza AUC S- i R- warfaryny odpowiednio o 37% i 33% natomiast _cmax zwiększa o 18% i 19%. Podczas jednoczesnego stosowania oraz po zakończeniu leczenia zalecana jest ostrożność i dodatkowa kontrola INR.

Digoksyna
Dabrafenib może powodować zmniejszenie ekspozycji na digoksynę. Podczas jednoczesnego stosowania oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność; zalecana jest dodatkowa kontrola stężenia digoksyny.

Paracetamol
Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu będzie większe u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie leki indukujące enzymy, takie jak dabrafenib.

Doustne środki antykoncepcyjne
Dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną, np. metodę barierową.

Glikoproteina P (P-gp) i BCRP
W warunkach in vitro dabrafenib jest substratem dla ludzkiej glikoproteiny P (P-gp) oraz dla ludzkiego białka BCRP. Te białka transportujące mają jednak minimalny wpływ na biodostępność i eliminację dabrafenibu, a ryzyko klinicznie istotnych interakcji lekowych z inhibitorami P-gp lub BCRP jest małe. Nie wykazano, aby dabrafenib lub jego 3 główne metabolity były inhibitorami P-gp.

Substraty ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, OATP1B3 i BCRP
W warunkach in vitro dabrafenib jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, OATP1B3 i BCRP. Podanie dorosłym pacjentom pojedynczej dawki rozuwastatyny (substrat OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) z wielokrotnymi dawkami dabrafenibu powoduje 2,6-krotne zwiększenie c_max rozuwastatyny, natomiast AUC ulega nieznacznej zmianie (zwiększenie o 7%); jest mało prawdopodobne, by miało to znaczenie kliniczne.
Dabrafenib i jego metabolity, hydroksy-, karboksy- i demetylodabrafenib, są in vitro inhibitorami ludzkiego transportera anionów organicznych OAT1 i OAT3, jednak ryzyko interakcji w warunkach klinicznych jest minimalne.

OAT1, OAT3 i OCT2
Dabrafenib i jego 3 główne metabolity (hydro-, karboksy- i demetylodabrafenib) są w warunkach in vitro inhibitorami ludzkiego nośnika anionów organicznych OAT1 i OAT3, a dabrafenib i demetylodabrafenib są inhibitorami nośnika kationów organicznych 2 (OCT2), jednak ryzyko interakcji lekowych z tymi nośnikami jest minimalne.

Działania niepożądane - Dabrafenib

Działania niepożądane podczas monoterapii
Bardzo często: brodawczak, zmniejszenie apetytu, bóle głowy, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, hiperkeratoza, łysienie, wysypka, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, bóle stawów, mięśni, kończyn, gorączka, zmęczenie, dreszcze, osłabienie.
Często: rak płaskonabłonkowy skóry, łojotokowe rogowacenie, włókniak starczy, rak podstawnokomórkowy, hipofosfatemia, hiperglikemia, neuropatia obwodowa (w tym neuropatia czuciowa i ruchowa), zaparcia, suchość skóry, świąd, rogowacenie słoneczne, zmiany skórne, rumień, nadwrażliwość na światło, objawy grypopodobne.
Niezbyt często: nowy pierwotny czerniak, nadwrażliwość, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek.

Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z trametynibem u dorosłych
Bardzo często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zmniejszenie apetytu, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, krwotok, kaszel, ból brzucha, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, suchość skóry, świąd, wysypka, zaczerwienienie, ból stawów, ból mięśni, ból w kończynie, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, dreszcze, osłabienie, obrzęki obwodowe, gorączka, objawy grypopodobne, zwiększenie aktywności ALT i AST.
Często: zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, wysypka krostkowa, rak płaskonabłonkowy skóry, brodawczak, brodawka łojotokowa, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, neuropatia obwodowa (w tym neuropatia czuciowa i ruchowa), nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, blok przedsionkowo-komorowy, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych, duszność, suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, trądzikopodobne zapalenie skóry, rogowacenie starcze, nocne poty, nadmierne rogowacenie, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zmiany skórne, nadmierna podliwość, zapalenie tkanki podskórnej, pęknięcia skóry, nadwrażliwość na światło, zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, GGT i kinazy kreatynowej we krwi.
Niezbyt często: nowy czerniak pierwotny, włókniaki starcze, nadwrażliwość, sarkoidoza, chorioretinopatia, odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu, bradykardia, nieinfekcyjne zapalenie płuc, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, niewydolność nerek, zapalenie nerek.
Rzadko: limfohistiocytoza hemofagocytarna, perforacja przewodu pokarmowego.
Z nieznaną częstością: zespół rozpadu guza, zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevena i Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, uogólnione złuszczające zapalenie skóry.

Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z trametynibem u dzieci i młodzieży
Bardzo często: zanokcica, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, brodawczak skóry, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy, krwotok, kaszel, ból brzucha, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, trądzikopodobne zapalenie skóry, suchość skóry, świąd, wysypka, rumień, ból stawów, ból w kończynie, gorączka, uczucie zmęczenia, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz.
Często: zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, małopłytkowość, nadwrażliwość, odwodnienie, zmniejszenie apetytu, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, duszność, zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie mieszków włosowych, zmiany skórne, zapalenie tkanki tłuszczowej, nadmierne rogowacenie, nadwrażliwość na światło, ból mięśni, skurcze mięśni, zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy, dreszcze, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, GGT i kinazy kreatynowej we krwi.
Niezbyt często: odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu, blok przedsionkowo-komorowy, zapalenie okrężnicy, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, pęknięcia skóry, nocne poty, nadmierna potliwość.

Przedawkowanie
Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania; chorego należy monitorować i zastosować leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Dabrafenib

Ciąża
Nie stosować w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 2 tyg. po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki trametynibu przyjmowanego w skojarzeniu z dabrafenibem.

Okres karmienia piersią
Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego; należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy stosowanie dabrafenibu.

Płodność
Lek może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn, w tym nieodwracalne zaburzenia spermatogenezy.

Dawkowanie - Dabrafenib

P.o., co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 2 h po nim, o podobnej porze każdego dnia. Kapsułki połykać w całości; zawiesinę przygotowaną z tabletek należy zużyć w ciągu 30 min, można ją podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Mleko matki i/lub mleko modyfikowane można podawać na żądanie, jeśli dziecko nie toleruje pozostawania na czczo.

Czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuca (lek w postaci kapsułek)
Przed rozpoczęciem leczenia należy za pomocą zwalidowanego testu potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600 w guzie nowotworowym.

Dorośli
Zalecana dawka wynosi150 mg 2 ×/d, zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym z trametynibem w dawce 2 mg 1 ×/d.

Czas trwania leczenia
Leczenie prowadzić dopóki chory odnosi korzyści z terapii lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności; w leczeniu adiuwantowym czerniaka przez 12 mies., o ile nie wystąpi nawrót choroby lub objawy toksyczności niemożliwe do zaakceptowania.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia. Nie zaleca się modyfikowania dawkowania lub czasowego przerwania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak wystąpienie raka kolczystokomórkowego skóry lub wystąpienie nowego ogniska pierwotnego czerniaka.
W przypadku nasilenia działań niepożądanych należy zmodyfikować dawkowanie (poziomy dawkowania: 1. zmniejszenie dawki – 100 mg 2 ×/d, 2. zmniejszenie dawki – 75 mg 2 ×/d, 3. zmniejszenie dawki – 50 mg 2 ×/d; nie zaleca się modyfikowania dawkowania skutkującego podawaniem dawek <50 mg 2 ×/d; w przypadku leczenia skojarzonego wymagane jest zmodyfikowanie dawki trametynibu): działania niepożądane stopnia 1. lub 2. (tolerowane) – kontynuować leczenie, monitorując chorego; działania niepożądane stopnia 2. (nietolerowane) lub 3. – wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 0.–1., a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom po wznowieniu leczenia; działania niepożądane stopnia 4. – całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0.–1., a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom po wznowieniu leczenia.
Jeśli działania niepożądane poddają się skutecznie leczeniu, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u osób w wieku >65 lat.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosować ostrożnie w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Glejak (preparat w postaci tabletek do sporz. zaw. doustnej)
Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600E.

Dzieci w wieku ≥1 roku
Dawkę ustaloną na podstawie masy ciała należy stosować 2 ×/d: 8–9 kg mc. 20 mg, 10–13 kg mc. 30 mg, 14–17 kg mc. 40 mg, 18–21 kg mc. 50 mg, 22–25 kg mc. 60 mg, 26–29 kg mc. 70 mg, 30–33 kg mc. 80 mg, 34–37 kg mc. 90 mg, 38–41 kg mc. 100 mg, 42–45 kg mc. 110 mg, 46–50 kg mc. 130 mg, ≥51 kg mc. 150 mg. Nie ustalono zalecanej dawki dla dzieci <8 kg mc. Trametynib podaje się 1 ×/d razem z poranną lub wieczorną dawką dabrafenibu.

Czas trwania leczenia
Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów z glejakiem w wieku >18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia osób dorosłych powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia. Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerwania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak nowotwory złośliwe skóry.
W przypadku działań niepożądanych stopnia 1. lub 2. (tolerowane) – kontynuować leczenie, monitorując chorego; działania niepożądane stopnia 2. (nietolerowane) lub 3. – wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 0.–1., a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom po wznowieniu leczenia; działania niepożądane stopnia 4. – całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0.–1., a następnie zmniejszyć dawkę o 1 poziom po wznowieniu leczenia. Szczegółowe informacje dotyczące zalecanych poziomów zmniejszania dawek – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Jeśli działania niepożądane poddają się skutecznie leczeniu, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosować ostrożnie w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Dzieci w wieku <1 roku
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <1 roku.

Postępowanie w przypadku wybranych działań niepożądanych (dotyczy preparatu w kapsułkach i tabletkach do sporz. zaw. doustnej)
Zapalenie błony naczyniowej oka
Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli jednak leczenie miejscowe nie jest skuteczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia stanu zapalnego, a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden poziom; nie ma konieczności modyfikacji dawki trametynibu.

Gorączka
W przypadku wzrostu temperatury ciała ≥38,5^oC należy przerwać leczenie. W przypadku nawrotu rozważyć przerwanie leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, a w przypadku gdy ich działanie jest niewystarczające, rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów. Należy ocenić stan pacjenta pod kątem objawów zakażenia, a w razie potwierdzenia rozpoznania wdrożyć odpowiednie leczenie. Leczenie dabrafenibem w monoterapii lub skojarzeniu z trametynibem należy wznowić po co najmniej 24 h od ustąpienia objawów podając tę samą dawkę lub redukując ją o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i/lub towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, niedociśnienie lub niewydolność nerek.

Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą
Przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia u pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą należy rozważyć korzyści i ryzyko; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
W przypadku wystąpienia podczas leczenia skojarzonego z trametynibem bezobjawowego, bezwzględnego zmniejszenia LVEF o >10% w stosunku do wartości przed rozpoczęciem leczenia oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej przyjętej dolnej granicy normy, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, natomiast wymagane jest dostosowanie dawki trametynibu.

Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)
W potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED podczas leczenia skojarzonego z trametynibem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, natomiast wymagane jest dostosowanie dawki trametynibu, również w przypadku zgłaszania przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), nieinfekcyjne zapalenie płuc
W przypadku pacjentów leczonym dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem z podejrzeniem ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym u chorych z nowymi lub postępującymi objawami, takimi jak: kaszel, duszność, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki) należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikacji dawkowania trametynibu; nie ma konieczności dostosowania dawki dabrafenibu.

Uwagi dla Dabrafenib

Dabrafenib wykazuje niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Należy mieć na względzie stan kliniczny chorego oraz profil działań niepożądanych leku. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zmęczenia i zaburzeń widzenia.

Preparaty na rynku polskim zawierające dabrafenib