Wismodegib (opis profesjonalny)

Działanie - Wismodegib

Mechanizm działania
Inhibitor szlaku sygnałowego Hedgehog. Przekazywanie sygnałów szlakiem Hedgehog poprzez białko SMO prowadzi do aktywacji i lokalizacji w jądrze komórkowym czynników transkrypcyjnych GLI oraz indukcji docelowych genów szlaku Hedgehog. Wiele z tych genów odgrywa rolę w proliferacji, przeżyciu oraz różnicowaniu komórek. Wismodegib wiąże się z białkiem SMO i hamuje jego funkcję, tym samym prowadząc do zablokowania transdukcji sygnału przekazywanego szlakiem Hedgehog.

Farmakokinetyka
Lek bardzo dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego oraz słabo rozpuszcza się w wodzie. Proces wchłaniania podlega nasyceniu. Farmakokinetyka leku w stanie stacjonarnym nie zależy od pokarmu. Lek wiąże się z białkami osocza w 97% (zarówno z albuminami, jak i z kwaśną α₁-glikoproteiną). Wismodegib ulega powolnej eliminacji na drodze metabolizmu i wydalania w postaci niezmienionej. Lek jest obecny głównie w osoczu (>98% leku). Lek ulega metabolizmowi poprzez utlenianie, glukuronidację oraz rzadko poprzez rozszczepienie pierścienia pirydynowego. Lek jest substratem P-gp oraz CYP2C9 i CYP3A4. Lek może potencjalnie hamować białko oporności raka piersi - BCRP. Wismodegib jest inhibitorem OATP1B1 oraz UGT2B7. Lek ulega wydaleniu głównie z kałem (82% podanej dawki) oraz w 4,4% z moczem. Końcowy t_1/2 po podaniu pojedynczej dawki wynosi ok. 12 dni. Pozorny t_1/2 w stanie stacjonarnym w przypadku codziennego stosowania szacowany jest na 4 dni.

Wskazania do stosowania - Wismodegib

Leczenie raka podstawnokomórkowego
Leczenie objawowego raka podstawnokomórkowego z przerzutami oraz miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego niespełniającego kryteriów leczenia chirurgicznego lub radioterapii.

Przeciwwskazania stosowania - Wismodegib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża, okres karmienia piersią, nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących zapobiegania ciąży przez pacjentkę w wieku rozrodczym, równoległe stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego.

Silne induktory CYP
Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina).

Kobiety
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować podczas leczenia oraz przez 2 lata po jego zakończeniu dwie rekomendowane metody antykoncepcji, włączając jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową.  Szczegółowe warunki dotyczące stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Mężczyźni
W trakcie leczenia oraz przez 2 mies. po jego zakończeniu mężczyźni muszą zawsze stosować prezerwatywę podczas stosunków płciowych z partnerką, nawet jeśli wcześniej poddali się zabiegowi wazektomii.

Oddawanie krwiPacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia oraz przez 2 lata po jego zakończeniu.

Rak kolczystokomórkowy skóry
U pacjentów z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym istnieje zwiększone ryzyko rozwinięcia raka kolczystokomórkowego skóry; przypadki raka kolczystokomórkowego skóry odnotowano u osób leczonych wismodegibem; nie ustalono, czy występowanie tego typu raka ma związek z leczeniem wismodegibem, dlatego wszystkich pacjentów należy rutynowo obserwować w kierunku jego wystąpienia.

Osoby do 18. rż., zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u osób do 18. rż. oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek albo umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinno się poddawać dokładnej obserwacji w celu wykrycia działań niepożądanych.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Wismodegib

Silne induktory CYP
Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina), gdyż nie można wykluczyć zmniejszenia stężenia wismodegibu w osoczu oraz zmniejszenia jego skuteczności; w razie jednoczesnego stosowania z induktorami CYP o innej sile działania, ekspozycja na lek również może ulec zmniejszeniu.

Leki hamujące czynność P-gp, CYP2C9 lub CYP3A4
W przypadku podawania wismodegibu z lekami hamującymi aktywność P-gp (np. klarytromycyna, erytromycyna, azytromycyna, werapamil, cyklosporyna), CYP2C9 (amiodaron, flukonazol, mikonazol) lub CYP3A4 (boceprewir, klarytromycyna, koniwaptan, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) ogólnoustrojowa ekspozycja na wismodegib oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z jego podawaniem może ulec zwiększeniu. In vivo lek nie hamuje aktywności enzymów CYP.

Leki zmieniające pH przewodu pokarmowego
Leki zmieniające pH górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. IPP, antagoniści receptora H₂, leki zobojętniające) mogą zmienić rozpuszczalność wismodegibu i zmniejszyć jego dostępność biologiczną, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lek; wpływ tego zjawiska na skuteczność leku nie jest znany. Podobnie może być w przypadku osób z bezkwaśnością.

Etynyloestradiol
Podczas 7-dniowego jednoczesnego stosowania z etynyloestradiolem z noretyndronem, ekspozycja ogólnoustrojowa na te środki antykoncepcyjne nie zmienia się; nie można wykluczyć, że ekspozycja się zmniejszy podczas dłuższego jednoczesnego podawania.

Leki tranportowane przez BCRP
Lek może potencjalnie hamować białko oporności raka piersi – BCRP (badania in vitro); nie można wykluczyć, że wismodegib może zwiększać stężenie leków transportowanych przez to białko (np. rozuwastatyna, topotekan, sulfasalazyna), dlatego połączenie tych leków należy stosować ostrożnie; może być konieczne dostosowanie dawki.

Substraty OATP1B1
Nie można wykluczyć, że wismodegib może zwiększać ekspozycję na substraty OATP1B1 (np. bosentan, glibenklamid, repaglinid, walsartan i statyny); zachować ostrożność szczególnie podczas jednoczesnego stosowania ze statynami.

Działania niepożądane - Wismodegib

Bardzo często: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, brak smaku, nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, niestrawność, łysienie, świąd, wysypka, skurcze mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, brak miesiączki, zmniejszenie masy ciała, uczucie zmęczenia, ból w miejscu podania.

Często: zwiększenie aktywności AST, fosfatazy zasadowej i GGTP, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, odwodnienie, hiponatremia, zmniejszone odczuwanie smaku, ból w nadbrzuszu, ból brzucha, utrata rzęs (brwi), nieprawidłowy wzrost włosów, bóle pleców, bóle w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego, bóle mięśni, bóle bocznej części tułowia, bóle mięśniowo-szkieletowe, osłabienie.

Przedawkowanie
W przypadku dawek 3,6-krotnie większych niż dawka zalecana nie obserwowano zwiększenia stężenia leku w osoczu lub objawów toksyczności.

Ciąża i laktacja - Wismodegib

Z powodu istniejącego ryzyka obumarcia zarodka lub płodu oraz ryzyka wystąpienia ciężkich wad rozwojowych spowodowanych przez wismodegib, lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcji, włączając jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową, podczas leczenia oraz przez 2 lata po jego zakończeniu. W trakcie leczenia oraz przez 2 mies. po jego zakończeniu mężczyźni muszą zawsze stosować prezerwatywę podczas stosunków płciowych z partnerką, nawet jeśli wcześniej poddali się zabiegowi wazektomii. Szczegółowe warunki dotyczące stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Nie wiadomo jaka ilość leku przenika do pokarmu kobiecego. Z powodu potencjalnego ryzyka wywołania ciężkich wad rozwojowych, kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 lata po jego zakończeniu. Brak badań klinicznych dotyczących wpływu leku na płodność; dane z badań na zwierzętach wskazują jednak, że leczenie wismodegibem może mieć nieodwracalny, niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn i kobiet. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z udziałem kobiet w wieku rozrodczym obserwowano występowanie braku miesiączki. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić z kobietami w wieku rozrodczym możliwe strategie zachowania płodności.

Dawkowanie - Wismodegib

Dorośli. P.o., niezależnie od posiłku; kaps. przyjmować w całości. 150 mg 1 ×/d do wystąpienia progresji choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. W badaniach klinicznych możliwe było przerwanie leczenia na 4 tyg., w zależności od indywidualnej tolerancji.

Osoby po 65. rż.
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób ≥65. rż.

Preparaty na rynku polskim zawierające wismodegib