Lewozymendan (opis profesjonalny)

Działanie - Lewozymendan

Mechanizm działania
Lewozymendan zwiększa wrażliwość białek kurczliwych na wapń, wiążąc się z troponiną C mięśnia sercowego w sposób zależny od wapnia. Zwiększa siłę skurczu nie upośledzając relaksacji komór serca. Ponadto otwiera ATP-zależne kanały potasowe w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych i wywołuje rozszerzenie tętniczych naczyń oporowych (w tym wieńcowych) oraz żylnych naczyń objętościowych. W warunkach in vitro lewozymendan jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy, jednak znaczenie tego faktu nie jest wyjaśnione. U chorych z niewydolnością serca działanie inotropowe dodatnie i zdolność rozszerzania naczyń krwionośnych skutkuje zwiększeniem siły skurczu oraz zmniejszeniem obciążenia wstępnego i następczego, nie wpływając na rozkurczanie. Lek pobudza mięsień sercowy u chorych po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA) lub leczeniu przeciwpłytkowym. Badania hemodynamiczne z udziałem osób zdrowych i chorych ze stabilną i niestabilną niewydolnością serca wykazały zależne od dawki działanie lewozymendanu podawanego i.v. w dawce nasycającej (3–24 µg/kg mc.) w postaci wlewu ciągłego (0,05–0,2 µg/kg mc./min). Lek zwiększa: pojemność minutową serca i objętość wyrzutową, frakcję wyrzutową oraz częstość czynności serca, a także zmniejsza: skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, ciśnienie zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, ciśnienie w prawym przedsionku i obwodowy opór naczyniowy. Zwiększa przepływ wieńcowy krwi u chorych po operacji naczyń wieńcowych i poprawia perfuzję mięśnia sercowego u osób z niewydolnością serca. Nie powoduje znacznego zwiększenia zużycia tlenu przez serce. U osób z zastoinową niewydolnością serca powoduje znaczne zmniejszenie stężenia krążącej endoteliny-1. Stosowany we wlewie z zalecaną szybkością nie powoduje zwiększenia stężenia katecholamin w osoczu.

Farmakokinetyka
Lewozymendan osiąga stężenie terapeutyczne we krwi w ciągu ok. 1 h od rozpoczęcia wlewu i.v. Stan stacjonarny osiągany jest po 5 h podawania wlewu ciągłego. V_d wynosi ok. 0,3 l/kg mc. i zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem mc. Całkowite stężenia we krwi, erytrocytach i ślinie wynoszą odpowiednio 60%, 10% i 20% stężenia w osoczu. Lek w 97–98% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Czynne metabolity OR-1855 i OR-1896 wiążą się z białkami odpowiednio w 39% i 42%. U chorych z niewydolnością serca farmakokinetyka lewozymendanu jest liniowa w zakresie dawek 0,05–0,2 µg /kg mc./min. Lek jest całkowicie metabolizowany, pomijalne ilości są wydalane z moczem i kałem z postaci niezmienionej. Metabolizm polega głównie na sprzężeniu z nieaktywną cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny. Około 5% leku metabolizowane jest w jelicie na drodze redukcji do czynnych metabolitów, aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po ponownej absorpcji jest metabolizowany przez N-acetylotransferazę do OR-1896. Stopień acetylacji uwarunkowany jest genetycznie. U osób zdolnych do szybkiej acetylacji stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco wyższe, niż u osób acetylujących wolniej. Nie ma to wpływu na działanie hemodynamiczne leku w zalecanych dawkach. OR-1855 i OR-1896 są głównymi i jedynymi wykrywanymi we krwi metabolitami lewozymendanu i odpowiadają za wydłużone działanie hemodynamiczne (trwające do 7–9 dni po zakończeniu 24-h wlewu lewozymendanu). Badania w warunkach in vitro wykazały, że ani lewozymendan stosowany w dawkach zalecanych ani jego metabolity, nie hamują aktywności enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A. Ponadto lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1, natomiast OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C9. Badania interakcji przeprowadzone na ludziach, z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9 oraz że inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu. Klirens lewozymendanu wynosi ok. 3 ml/min/kg mc., a t_1/2 ok. 1 h. 54% dawki wydalane jest z moczem, a 44% z kałem w postaci nieaktywnych koniugatów. Ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tyg. Pomijalnie małe ilości lewozymendanu (<0,05% dawki) wydalane są w postaci niezmienionej z moczem. Czynne metabolity lewozymendanu: OR-1855 i OR-1896 osiągają c_max po ok. 2 dniach po zakończeniu wlewu. Ich t_1/2 wynosi ok. 75–80 h. OR-1855 i OR-1896 ulegają sprzężeniu lub filtracji w nerkach i wydalane są głównie z moczem. Farmakokinetyka lewozymendanu jest liniowa w zakresie dawek 0,05–0,2 µg /kg mc./min.

Wskazania do stosowania - Lewozymendan

Krótkotrwałe leczenie ostrych stanów niewyrównania ciężkiej przewlekłej niewydolności serca w przypadkach, gdy standardowa terapia nie jest wystarczająco skuteczna oraz gdy za odpowiednie uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim.

Przeciwwskazania stosowania - Lewozymendan

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie niedociśnienie tętnicze i tachykardia, znacząca niedrożność mechaniczna wpływająca na napełnianie i/lub opróżnianie komór serca, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), ciężka niewydolność wątroby, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes w wywiadzie.

Niedociśnienie
Na początku leczenia może wystąpić spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. U osób z niskim początkowym skurczowym lub rozkurczowym ciśnieniem tętniczym oraz u osób z ryzykiem wystąpienia epizodu niedociśnienia należy zachować ostrożność i rozważyć modyfikację dawkowania. Dawkę oraz czas trwania leczenia należy dostosować indywidualnie do stanu chorego i jego odpowiedzi na leczenie.

Hipowolemia
Przed podaniem wlewu lewozymendanu należy wyrównać ciężką hipowolemię.

Nadmierne zmiany ciśnienia tętniczego i/lub częstości akcji serca
W przypadku wystąpienia nadmiernych zmian ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać jego podawanie.

Czas działania leku
Nie określono dokładnego czasu trwania wszystkich efektów hemodynamicznych, zazwyczaj wynosi on 7–10 dni. Jest to związane m.in. z obecnością czynnych metabolitów, które osiągają c_max w osoczu ok. 48 h od zakończenia podawania wlewu. Należy obserwować chorych przez 4–5 dni po zakończeniu podawania lewozymendanu, kiedy po osiągnięciu maksymalnego spadku ciśnienia tętniczego zaczyna ono wzrastać. Czas trwania obserwacji należy dostosować indywidualnie w zależności od stanu klinicznego chorego. U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może być konieczne jego wydłużenie.

Zaburzenia czynności nerek
Dostępne są nieliczne dane dotyczące eliminacji czynnych metabolitów lewozymendanu u osób z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do zwiększenia stężenia czynnych metabolitów we krwi oraz nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego leku. Należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności wątroby
U osób z zaburzeniami czynności wątroby może dochodzić do wydłużonej ekspozycji na czynne metabolity lewozymendanu oraz nasilenia i wydłużenia działania ich hemodynamicznego. Należy zachować ostrożność.

Hipokaliemia
Podczas podawania leku może nastąpić zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi. Należy wyrównać stężenie potasu przed rozpoczęciem podawania leku oraz kontrolować je podczas leczenia.

Zaburzenia morfologii krwi
Podczas leczenia może wystąpić zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku osób z chorobą niedokrwienną serca i współistniejącą niedokrwistością.

Stany wymagające zachowania ostrożności
Należy zachować ostrożność u osób z tachykardią, migotaniem przedsionków z szybką czynnością komór lub zaburzeniami rytmu serca potencjalnie zagrażającymi życiu.

Wielokrotne dawki leku
Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest niewielkie.

Leki działające na naczynia krwionośne
Doświadczenie w równoległym stosowaniu leków działających na naczynia krwionośne, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest niewielkie. Stosunek korzyści z leczenia do ryzyka z nim związanego należy oceniać dla każdego pacjenta indywidualnie.

Wydłużenie odstępu QT
U osób z chorobą niedokrwienną serca, długim odstępem QTc, niezależnie od etiologii, lub gdy równolegle stosowane są leki wydłużające odstęp QTc, należy zachować ostrożność.

Wstrząs kardiogenny
Nie badano stosowania lewozymendanu u osób we wstrząsie kardiogennym.

Inne choroby układu sercowo-naczyniowego
Brak danych dotyczących stosowania lewozymendanu w leczeniu: kardiomiopatii restrykcyjnej, kardiomiopatii przerostowej, ciężkiej niedomykalności zastawki mitralnej, pęknięcia mięśnia sercowego, tamponady mięśnia sercowego oraz zawału prawej komory serca.
Doświadczenie w stosowaniu leku u osób z pooperacyjną niewydolnością serca i u chorych z ciężką niewydolnością serca, oczekujących na przeszczep serca, jest niewielkie.

Dzieci i młodzież
Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci i młodzieży do ukończenia 18. rż. jest niewielkie, nie należy stosować leku w tej grupie chorych.

Zawartość alkoholu
Lek zawiera 98% obj. etanolu (do 3,925 g/5 ml) w fiolce. Należy wziąć to pod uwagę u osób z chorobą alkoholową, kobiet w ciąży i w czasie karmienia piersią, osób z chorobą wątroby i padaczką. Alkohol zawarty w preparacie może wpływać na działanie innych leków.

Interakcje - Lewozymendan

Inne leki działające na naczynia krwionośne
Lewozymendan należy stosować z zachowaniem ostrożności, jeśli jest podawany równolegle z innymi lekami działającymi na naczynia krwionośne podawanymi i.v., ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko niedociśnienia.

Monoazotan izosorbidu
Podczas równoległego stosowania monoazotanu izosorbidu i lewozymendanu u zdrowych osób występowało znaczne nasilenie hipotonii ortostatycznej.

Digoksyna
Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych u osób otrzymujących wlew digoksyny i lewozymendanu.

Leki beta-adrenolityczne
Lewozymendan można podawać osobom przyjmującym leki beta-adrenolityczne bez utraty skuteczności.

Działania niepożądane - Lewozymendan

Bardzo często: ból głowy, tachykardia komorowa, niedociśnienie.
Często: hipokaliemia, bezsenność, zawroty głowy, migotanie przedsionków, tachykardia, dodatkowe skurcze komorowe, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dodatkowe skurcze serca, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, zmniejszenie stężenia hemoglobiny.
Z nieznaną częstością: migotanie komór.

Przedawkowanie
Przedawkowanie lewozymendanu może powodować niedociśnienie i tachykardię. W badaniach klinicznych niedociśnienie było skutecznie leczone lekami wazopresyjnymi (np. dopaminą u chorych z zastoinową niewydolnością serca i epinefryną[JR1] u osób po operacji serca). Nadmierne obniżenie ciśnień napełniania serca może osłabić odpowiedź na lewozymendan; aby temu zapobiec należy podawać płyny pozajelitowo. Stosowanie dużych dawek (≥0,4 µg/kg mc./min) oraz wlewów i.v. trwających przez 24 h, może prowadzić do zwiększenia częstości akcji serca i wydłużenia odstępu QTc. W przypadku przedawkowania lewozymendanu należy rozpocząć ciągłe monitorowanie EKG, inwazyjne monitorowanie hemodynamiczne oraz powtarzać oznaczenia stężeń elektrolitów w surowicy. Przedawkowanie prowadzi do zwiększenia stężenia czynnych metabolitów w osoczu, co może skutkować do nasilonym i długotrwałym wpływem na częstość akcji serca, wymagającym odpowiedniego wydłużenia okresu obserwacji.

Ciąża i laktacja - Lewozymendan

Brak danych dotyczących stosowania lewozymendanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Lek można stosować w ciąży tylko w przypadku, gdy oczekiwane korzyści dla matki przeważają potencjalne ryzyko dla płodu.

Badania wykazały, że lewozymendan przenika do mleka zwierząt. Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Lewozymendan

Dorośli. Dawkowanie indywidualne. I.v. we wlewie. Początkowo dawka nasycająca 6–12 µg/kg mc. przez 10 min, następnie 0,1 µg/kg mc./min we wlewie ciągłym przez 24 h.

U chorych, którym jednocześnie podano i.v. leki rozszerzające naczynia krwionośne i/lub leki o działaniu inotropowym na początku wlewu, należy zastosować mniejszą dawkę nasycającą (6 µg/kg mc.). Odpowiedź chorego należy ocenić, stosując dawkę nasycającą lub w ciągu 30–60 min[JR1] dostosowywania dawki oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego lub tachykardii, szybkość wlewu można zmniejszyć do 0,05 µg/kg mc./min. lub przerwać podawanie leku. Jeśli dawka początkowa jest tolerowana i jest to wskazane klinicznie, można zwiększyć szybkość wlewu do 0,2 µg/kg mc./min.

Podczas leczenia oraz przynajmniej przez 3 dni po jego zakończeniu lub do momentu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta należy monitorować EKG, ciśnienie tętnicze, tętno oraz ilość wydalanego moczu. Nie zaobserwowano występowania tolerancji ani nasilania się objawów po zaprzestaniu leczenia po przerwaniu wlewu lewozymendanu. Działanie hemodynamiczne występuje przynajmniej przez 24 h i może się utrzymywać do 9 dni po zakończeniu wlewu.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
U chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zaleca się kontrolę EKG, ciśnienia tętniczego, tętna oraz ilości wydalanego moczu przez co najmniej 5 dni lub do momentu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta i zachowanie ostrożności. Leku nie należy stosować u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub wątroby.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.

Preparaty na rynku polskim zawierające lewozymendan