Karfilzomib

Działanie - Karfilzomib

Mechanizm działania
Karfilzomib jest inhibitorem proteasomów z grupy tetrapeptydów epoksyketonowych. Wybiórczo i nieodwracalnie wiąże się z resztą N treoniny na końcu łańcucha zawierającego aktywne miejsca proteasomu 20S, rdzeniowym kompleksem katalitycznym w obrębie proteasomu 26S, ale nie działa lub działa w niewielkim stopniu na proteazy należące do innych klas. W modelach nieklinicznych wykazywał właściwości antyproliferacyjne i proapoptotyczne w nowotworach układu krwiotwórczego. U zwierząt hamował aktywność proteasomów we krwi i w tkankach, a także szybkość wzrostu guza w modelach szpiczaka plazmocytowego (szpiczaka mnogiego). In vitro wykazano niewielki toksyczny wpływ na układ nerwowy oraz nieznaczną reakcję na proteazy inne niż proteasomalne.

Farmakokinetyka
Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 15 i 20 mg/m² pc. AUC i t_1/2 były podobne w 1. i 15. lub 16. dniu 1. cyklu, co wskazuje na to, że lek nie kumuluje się w organizmie. Podczas podawania dawek w zakresie 20–56 mg/m² pc. obserwowano zależne od dawki zwiększenie ekspozycji.
Po podaniu leku w 30-min wlewie uzyskano podobne wartości AUC i t_1/2, ale 2–3-krotnie mniejsze c_max w porównaniu z 2–10-min wlewem tej samej dawki. Po 30-min wlewie dawki 56 mg/m² pc. wartość AUC była ok. 2,5-krotnie większa od obserwowanej dla dawki 27 mg/m² pc., natomiast c_max mniejsza. In vitro lek wiąże się w ok. 97% z białkami osocza. Jest metabolizowany szybko i w znacznym stopniu. Głównymi metabolitami oznaczanymi w ludzkim osoczu i moczu, a w warunkach in vitro wytwarzanymi w ludzkich hepatocytach, były fragmenty peptydowe i diol karfilzomibu. Uważa się, że metabolizm polega przede wszystkim na reakcji rozszczepiania z udziałem peptydazy i hydrolizy z udziałem hydrolazy epoksydowej. Mechanizmy, w których pośredniczą enzymu cytochromu P-450 odgrywają niewielką rolę w ogólnym metabolizmie leku. Metabolity karfilzomibu nie wykazują aktywności biologicznej. Po podaniu i.v. dawek ≥15 mg/m² pc. lek był szybko usuwany z krążenia ogólnego, przy czym t_1/2 w 1. dniu 1. cyklu wyniósł ≤1 h. Uważa się, że jest w znacznym stopniu usuwany z organizmu w mechanizmie pozawątrobowym. W procesie eliminacji ulega głównie przemianom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane z moczem. Wyniki analiz farmakokinetycznych wskazują, że wiek, płeć i pochodzenie etniczne nie mają wpływu na farmakokinetykę leku.

Wskazania do stosowania - Karfilzomib

Szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi)
Leczenie skojarzone z darutumabem i deksametazonem lub z lenalidomidem i deksametazonem albo tylko z deksametazonem dorosłych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), u których wcześniej zastosowano przynajmniej jeden schemat leczenia.

Przeciwwskazania stosowania - Karfilzomib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, okres karmienia piersią.

Zaburzenia serca
Przed rozpoczęciem leczenia zalecana jest dokładna ocena czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
Wszystkich chorych należy obserwować w kierunku przeciążenia objętościowego serca, szczególnie w przypadku ryzyka rozwoju niewydolności serca. U chorych, u których w momencie rozpoczynania leczenia występuje niewydolność serca lub ryzyko jej rozwoju całkowitą objętość płynów można zmodyfikować odpowiednio do wskazań klinicznych.
W razie wystąpienia zdarzeń sercowych 3. lub 4. stopnia należy przerwać podawanie karfilzomibu do czasu ich ustąpienia, a następnie rozważyć wznowienie leczenia dawką zmniejszoną o 1 poziom na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ryzyko wystąpienia niewydolności serca jest większe u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz u osób pochodzenia azjatyckiego.
W badaniach klinicznych nie brali udziału pacjenci z niewydolnością serca stopnia III i IV wg NYHA, po niedawno przebytym zawale serca i z niekontrolowanymi farmakologicznie nieprawidłowymi zmianami przewodzenia impulsów w sercu, ponieważ ryzyko rozwoju powikłań kardiologicznych jest u nich zwiększone. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami niewydolności serca III i IV stopnia wg NYHA, po niedawno przebytym zawale serca (w ciągu ostatnich 4 mies.) i z niekontrolowaną dławicą piersiową lub zaburzeniami rytmu serca przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną. Zalecana jest szczególna ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.

Zmiany w zapisie EKG
Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT. U chorych otrzymujących karfilzomib odnotowano przypadki częstoskurczu komorowego.

Toksyczny wpływ na układ oddechowy
U pacjentów otrzymujących karfilzomib występowały przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej, ostrej niewydolności oddechowej i ostrego rozlanego naciekowego zapalenia płuc (zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc), niektóre zakończone zgonem. Należy przeprowadzić ocenę i przerwać podawanie leku do czasu ustąpienia objawów, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Nadciśnienie płucne
W przypadku stwierdzenia nadciśnienia płucnego należy przerwać podawanie leku do czasu jego ustąpienia lub powrotu do stanu na początku leczenia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Duszność
W przypadku stwierdzenia duszności 3. lub 4. stopnia należy przerwać podawanie karfilzomibu do czasu jej ustąpienia lub powrotu do stanu początkowego, a następnie rozważyć wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Nadciśnienie tętnicze
W badaniach klinicznych nadciśnienie tętnicze częściej zgłaszano u pacjentów otrzymujących karfilzomib w skojarzeniu z darutumumabem. Zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania; w razie odnotowania nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli nadciśnienia nie można kontrolować farmakologicznie, należy zmniejszyć dawkę karfilzomibu, a w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego przerwać jego stosowanie do czasu ustąpienia objawów lub powrotu do stanu na początku leczenia, a następnie rozważyć ewentualne wznowienie leczenia na podstawie oceny stosunku korzyści.

Ostra niewydolność nerek
Przypadki ostrej niewydolności nerek częściej zgłaszano u chorych z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim) w zaawansowanym stadium, stosujących karfilzomib w monoterapii. W badaniach klinicznych 3. fazy częstość występowania ostrej niewydolności nerek była większa u osób z mniejszym klirensem kreatyniny na początku leczenia. Przynajmniej 1 ×/mies. lub zgodnie z zaleceniami klinicznymi należy kontrolować czynność nerek, szczególnie u pacjentów z małym klirensem kreatyniny na początku leczenia. W zależności od stanu klinicznego w razie potrzeby można zmniejszyć dawkę leku lub przerwać jego podawanie.

Zespół rozpadu guza
U pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza jest zwiększone. Przed podaniem leku w 1. cyklu, a w razie potrzeby również w kolejnych cyklach, należy się upewnić, że pacjent jest dobrze nawodniony. U chorych z dużym ryzykiem zespołu rozpadu guza rozważyć podanie leków zmniejszającyh stężenie kwasu moczowego. W trakcie leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zespołu rozpadu guza i w razie ich wystąpienia natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie. Podawanie leku należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.

Reakcje na wlew
Reakcje na wlew mogą wystąpić bezpośrednio po podaniu leku lub w ciągu 24 h po jego podaniu. Do objawów można zaliczyć: gorączkę, dreszcze, bóle stawów i mięśni, zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, wymioty, osłabienie, duszność, niedociśnienie, omdlenie, bradykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej lub dławicę piersiową. Przed podaniem karfilzomibu należy zastosować deksametazon w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew.

Krwotok i małopłytkowość
Podczas leczenia zgłaszano przypadki krwotoków, które często były powiązane z małopłytkowością. Karfilzomib powoduje małopłytkowość, przy czym liczba płytek krwi jest najmniejsza w 8. lub 15. dniu każdego cyklu, a przed rozpoczęciem kolejnego cyklu zwiększa się ponownie do wartości na początku leczenia. W trakcie leczenia należy często kontrolować liczbę płytek krwi, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie leku.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Należy ściśle monitorować pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym chorych z zakrzepicą w wywiadzie. Należy podjąć próbę ograniczenia wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). Zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków mogących zwiększać ryzyko zakrzepicy (np. HTZ). Należy zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłaszania takich objawów jak: zadyszka, ból w klatce piersiowej, krwioplucie, obrzęk lub ból kończyn górnych lub dolnych. W zależności od indywidualnej oceny korzyści i ryzyka należy rozważyć stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Hepatotoksyczność
Aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować 1 ×/mies., niezależnie od wartości na początku leczenia. W razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku lub przerwać jego stosowanie.

Mikroangiopatia zakrzepowa
Podczas leczenia pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. W razie ich podejrzenia należy przerwać podawania karfilzomibu i przeprowadzić dokładną ocenę. W przypadku wykluczenia można wznowić leczenie. Nie wiadomo, czy wznowienie leczenia jest bezpieczne u chorych, u których wcześniej rozpoznano zakrzepową plamicę małopłytkową lub zespół hemolityczno-mocznicowy.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)
W razie podejrzenia PRES należy przerwać podawanie karfilzomibu. Rozpoznanie zespołu potwierdza się na podstawie wyników obrazowych badań neuroradiologicznych. Nie wiadomo czy wznowienie leczenia jest bezpieczne u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano PRES.

Reaktywacja zakażenia WZW typu B
Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy pacjenci powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku zakażenia WZW typu B. U osób z dodatnim wynikiem badania serologicznego rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych. Pacjentów należy monitorować w kierunku klinicznych i laboratoryjnych objawów reaktywacji zakażenia podczas leczenia i po jego zakończeniu. Bezpieczeństwo stosowania po wznowieniu leczenia karfilzomibem po uzyskaniu wystarczającej kontroli reaktywacji zakażenia WZW typu B nie jest znane.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U chorych otrzymujących karfilzomib, poddanych równocześnie lub wcześniej leczeniu immunosupresyjnemu zgłaszano przypadki PML. Podczas leczenia pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nowych lub nasilających się neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych objawów przedmiotowych i podmiotowych mogących sugerować PML w ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń OUN. W razie podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie leku, a w przypadku potwierdzenia PML trwale go odstawić.

Doustne środki antykoncepcyjne
Karfilzomib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Interakcje - Karfilzomib

Cytochrom P-450
Karfilzomib jest metabolizowany głównie przez peptydazę i hydrolazę epoksydową, dlatego jest mało prawdopodobne, by równocześnie stosowane inhibitory lub induktory cytochromu P-450 wpływały na jego farmakokinetykę.
In vitro karfilzomib nie indukuje aktywności ludzkich enzymów systemu CYP3A4 w hodowli ludzkich hepatocytów. W badaniu klinicznym przeprowadzonym z karfilzomibem w dawce 27 mg/m² pc. (we wlewie trwającym 2–10 min) i midazolamem podanym p.o. w celu określenia interakcji związanych z CYP3A, wykazano, że jednocześnie podawany karfilzomib nie wpływa na farmakokinetykę midazolamu. W związku z tym uważa się, że karfilzomib nie będzie hamował metabolizmu substratów CYP3A4/5 i nie jest induktorem CYP3A4 u ludzi. Nie przeprowadzono badania z dawką 56 mg/m² pc. Nie wiadomo, czy karfilzomib w stężeniach terapeutycznych jest induktorem aktywności CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2B6, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania w skojarzeniu lekami będącymi substratami tych enzymów (np. doustne środki antykoncepcyjne). Karfilzomib nie hamuje aktywności CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 w warunkach in vitro i dlatego nie podejrzewa się, że wpłynie na ekspozycję leków będących substratami tych enzymów.

Glikoproteina P, BCRP
Karfilzomib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie BCRP, jednak ze względu na to, że jest podawany i.v. i jest w znacznym stopniu metabolizowany, wpływ inhibitorów lub induktorów P-gp albo BCRP na jego farmakokinetykę jest mało prawdopodobny. In vitro w stężeniach mniejszych niż przewidywane w przypadku podawania dawek terapeutycznych hamuje o 25% transport digoksyny (substrat P-gp) poza komórkę. Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania substratów P-gp (np. digoksyny, kolchicyny).

Białka transportowe
In vitro karfilzomib hamuje wychwyt wątrobowych białek transportowych OATP1B1 o 50%, natomiast nie wiadomo czy może hamować wychwyt innych białek transportowych OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 i BSEP na poziomie ogólnoustrojowym. Nie hamuje ludzkiego UGT2B7, ale hamuje ludzki UGT1A1. Biorąc pod uwagę szybką eliminację karfilzomibu, a zwłaszcza gwałtowne zmniejszenie stężenia ogólnoustrojowego 5 min po zakończeniu wlewu, ryzyko występowania klinicznie istotnych interakcji z substratami OATP1B1 i UGT1A1 jest prawdopodobnie niewielkie.

Niezgodności farmaceutyczne
Karfilzomibu nie należy mieszać ani podawać we wlewie i.v. z innymi lekami.

Działania niepożądane - Karfilzomib

Do ciężkich działań niepożądanych mogących wystąpić podczas leczenia karfilzomibem zalicza się: niewydolność serca, zawał serca, zatrzymanie krążenia, niedokrwienie mięśnia sercowego, chorobę śródmiąższową płuc, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostrą niewydolność oddechową, nadciśnienie płucne, duszność, nadciśnienie tętnicze (w tym przełom nadciśnieniowy), ostre uszkodzenie nerek, zespół rozpadu guza, reakcję na wlew, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok płucny, małopłytkowość, niewydolność wątroby, reaktywację zakażenia WZW typu B, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, mikroangiopatię zakrzepową, zespół hemolityczno-mocznicowy i zakrzepową plamicę małopłytkową.
W badaniach klinicznych działania kardiotoksyczne i duszność występowały zazwyczaj we wczesnej fazie leczenia.
Najczęściej występujące działania niepożądane odnotowane u >20% osób to: niedokrwistość, zmęczenie, małopłytkowość, nudności, biegunka, gorączka, duszność, zakażenie dróg oddechowych, kaszel i neutropenia.

Bardzo często: zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, limfopenia, leukopenia, hipokaliemia, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, bóle głowy, nadciśnienie, duszność, kaszel, wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, nudności, ból pleców, bóle stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, gorączka, obrzęk obwodowy, osłabienie, zmęczenie, dreszcze.

Często: posocznica, zakażenie płuc, grypa, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusowe, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, gorączka neutropeniczna, odwodnienie, hiperkaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperkalcemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipoalbuminemia, hiperglikemia, zaburzenia lękowe, splątanie, parestezje, niedoczulica, zaćma, niewyraźne widzenie, szumy uszne, niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków, tachykardia, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, kołatanie serca, zakrzepica żył głębokich, niedociśnienie, zaczerwienienie twarzy, zatorowość płucna, obrzęk płuc, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła, dysfonia, świszczący oddech, nadciśnienie płucne, krwotok z przewodu pokarmowego, niestrawność, ból zęba, zwiększenie aktywności AST, ALT i GGT, hiperbilirubinemia, wysypka, świąd, rumień, nadmierna potliwość, ból kostno-mięśniowy, ból kostno-mięśniowy w obrębie klatki piersiowej, ból kości, ból mięśni, osłabienie siły mięśni, ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zmniejszenie klirensu kreatyniny, ból w klatce piersiowej, ból, odczyny w miejscu podania, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, zwiększenie stężenia CRP, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, reakcja na wlew.

Niezbyt często: zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie CMV, reaktywacja zakażenia WZW typu B, nadwrażliwość na lek, zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół rozpadu guza, krwotok wewnątrzczaszkowy, zdarzenia naczyniowo-mózgowe, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zatrzymanie krążenia, kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, częstoskurcz komorowy, przełom nadciśnieniowy, krwotok, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostra niewydolność oddechowa, krwotok płucny, choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc, perforacja przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, cholestaza, zespół dysfunkcji wielonarządowej.

Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa, stan zagrożenia w przebiegu nadciśnienia, obrzęk naczynioruchowy.

Przedawkowanie
Po omyłkowym podaniu karfilzomibu w dawce 200 mg wystąpiły silne dreszcze, niedociśnienie, niewydolność nerek, małopłytkowość i limfopenia. Brak swoistego antidotum; w przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Ciąża i laktacja - Karfilzomib

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn
Kobiety w wieku rozrodczym i/lub ich partnerzy muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 1 mies. po jego zakończeniu. Nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia karfilzomibem. Kobiety powinny unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia karfilzomibem ze względu na zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Jeśli pacjentka stosuje doustne środki antykoncepcyjne lub antykoncepcję hormonalną, które są związane z ryzykiem zakrzepicy, należy jej zalecić zmianę na alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcji.
Mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 mies. po jego zakończeniu, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje antykoncepcji.

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania karfilzomibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość. Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań na zwierzętach ustalono, że lek może mieć szkodliwy wpływ na płód. Karfilzomib nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba oczekiwane korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży lub kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.
Lenalidomid jest strukturalnie zbliżony do talidomidu, który ma znane działanie teratogenne i powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady rozwojowe u płodu. Wszystkie pacjentki stosujące karfilzomib w skojarzeniu z lenalidomidem muszą spełniać warunki „Programu zapobiegania ciąży” określone dla lenalidomidu, chyba że w sposób wiarygodny można udowodnić, że kobieta jest niezdolna do urodzenia dzieci.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy karfilzomib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W oparciu o dane farmakokinetyczne ryzyko dla dziecka karmionego piersią nie może zostać wykluczone. Z tego względu karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia i co najmniej przez 2 dni po jego zakończeniu.

Dawkowanie - Karfilzomib

Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkę oblicza się w oparciu o powierzchnię ciała. Pacjenci, których p.c. wynosi >2,2 m² powinni otrzymywać dawkę ustaloną dla pc. równej 2,2 m². Zmiany masy ciała ≤20% nie wymagają modyfikacji dawki.

Leczenie skojarzone z lenalidomidem i deksametazonem
I.v., we wlewie trwającym 10 min. Cykl leczenia trwa 28 dni. Początkowo 20 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu cyklu (maks. 44 mg), następnie, jeśli dawka była dobrze tolerowana, 27 mg/m² pc. (maks. 60 mg) w 8., 9., 15. i 16. dniu 1. cyklu oraz w 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dniu cykli 2.–12.; począwszy od 13. cyklu dawki przewidziane w 8. i 9. dniu należy pomijać. Lenalidomid w dawce 25 mg p.o. podaje się w 1.–21. dniu cyklu a deksametazon w dawce 40 mg p.o. lub i.v. w 1., 8., 15. i 22. dniu cyklu. Deksametazon należy podać 0,5–4 h przed podaniem karfilzomibu. Leczenie można kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych objawów toksyczności. Decyzję o prowadzeniu leczenia w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem dłużej niż przez 18 cykli należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Leczenie skojarzone z deksametazonem
I.v., we wlewie trwającym 30 min. Cykl leczenia trwa 28 dni. Początkowo 20 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu cyklu (maks. 44 mg), następnie, jeśli dawka była dobrze tolerowana, 56 mg/m² pc. (maks. 123 mg) w 8., 9., 15., 16. dniu 1. cyklu leczenia oraz w 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dniu kolejnych cykli. Deksametazon w dawce 20 mg p.o. lub i.v. podaje się w 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dniu cyklu. Deksametazon należy podać 0,5–4 h przed podaniem karfilzomibu. Leczenie można kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych objawów toksyczności.

Leczenie skojarzone z daratumumabem i deksametazonem
I.v., we wlewie trwającym 30 min. Cykl leczenia trwa 28 dni. Początkowo 20 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu cyklu (maks. 44 mg), następnie, jeśli dawka była dobrze tolerowana 56 mg/m² pc. (maks. 123 mg) w 8., 9., 15., 16. dniu 1. cyklu leczenia oraz w 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dniu kolejnych cykli. Deksametazon podaje się p.o. lub i.v. w dawce 20 mg w 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dniu cyklu oraz w dawce 40 mg w 22. dniu cyklu. Daratumumab podaje się i.v. w dawce 8 mg/kg mc. w 1. i 2. dniu 1. cyklu leczenia, a następnie w dawce 16 mg/kg mc. w 8., 15. i 22. dniu 1. cyklu, w 1., 8., 15. i 22. dniu 2. cyklu, w 1. i 15. dniu w cyklach 3.–6. oraz w 1. dniu kolejnych cykli albo s.c. w dawce 1800 mg w 1., 8., 15. i 22. dniu 1. i 2. cyklu, w 1. i 15. dniu w cyklach 3.–6. oraz w 1. dniu kolejnych cykli. Leczenie można kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych objawów toksyczności.

Profilaktyka przeciwwirusowa
Podczas leczenia należy rozważyć stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji wirusa półpaśca.

Profilaktyka przeciwzakrzepowa
Podczas leczenia zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej, w zależności od czynników ryzyka i stanu klinicznego chorego.

Premedykacja
W przypadku leczenia skojarzonego z darutumumabem i deksametazonem przed podaniem wlewu należy zastosować premedykację w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z wlewem darutumumabu.

Kontrola równowagi wodno-elektrolitowej
Przed podaniem 1. cyklu konieczne jest odpowiednie nawodnienie, w szczególności osób z dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza lub nefrotoksyczności. Wszystkich pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przeciążenia objętościowego, a podaż płynów dostosować indywidualnie do zapotrzebowania chorego. U pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia występuje niewydolność serca lub istnieje ryzyko jej rozwoju, całkowitą objętość płynów można zmodyfikować odpowiednio do wskazań klinicznych.
Zaleca się nawadnianie pacjenta zarówno płynami podawanymi p.o. (30 ml/kg mc./d przez 48 h przed 1. dniem 1. cyklu) jak i i.v. (250–500 ml przed podaniem każdej dawki w 1. cyklu). W razie potrzeby po podaniu karfilzomibu w 1. cyklu leczenia należy dodatkowo podać 250–500 ml płynu i.v. W kolejnych cyklach należy kontynuować nawadnianie pacjenta płynami podawanymi p.o. i/lub i.v., stosownie do potrzeb. Nawadnianie chorego nie jest wymagane w dniach podawania darutumumabu i.v.
Podczas leczenia stężenie potasu w surowicy należy oznaczać 1 ×/mies. lub częściej, w zależności od wskazań klinicznych, stężenia potasu przed rozpoczęciem leczenia, od stosowanego leczenia skojarzonego (np. z lekami mogącymi zwiększać ryzyko hipokaliemii) i chorób towarzyszących.

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów toksyczności
W przypadku wystąpienia hematologicznych lub niehematologicznych objawów toksyczności należy przerwać stosowanie leku, a po uzyskaniu poprawy wznowić leczenie tą samą dawką lub zmniejszoną o 1 poziom. W leczeniu skojarzonym z lenalidomidem i deksametazonem 1. zmniejszenie dawki 20 mg/m² pc., 2. zmniejszenie dawki 15 mg/m² pc. W przypadku leczenia skojarzonego z deksametazonem lub darutumumabem i deksametazonem 1. zmniejszenie dawki 45 mg/m² pc., 2. zmniejszenie dawki 36 mg/m² pc., 3. zmniejszenie dawki 27 mg/m² pc. Jeśli po ostatnim zmniejszeniu dawki objawy nie ustąpią należy zakończyć leczenie karfilzomibem. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zaburzenia czynności nerek
Czynność nerek należy ocenić na początku leczenia a następnie przynajmniej 1 ×/mies. lub w zależności od wskazań klinicznych, szczególnie u chorych z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Odpowiednie modyfikacje dawki należy wdrożyć w zależności od występującej toksyczności. W oparciu o dane farmakokinetyczne modyfikacja dawki początkowej nie jest zalecana u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdzonymi przed rozpoczęciem leczenia ani u chorych przewlekle dializowanych. Jednak w badaniach klinicznych 3. fazy częstość występowania działań niepożądanych z powodu ostrej niewydolności nerek była większa u osób z mniejszą wartością klirensu kreatyniny na początku leczenia niż u pozostałych osób. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min na początku leczenia są ograniczone. Lek należy podawać po zakończeniu dializy.

Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie danych farmakokinetycznych modyfikacja dawki początkowej nie jest zalecana u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, działań niepożądanych ≥3. stopnia oraz ciężkich działań niepożądanych odnotowano u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby na początku leczenia w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny należy oznaczyć na początku leczenia a następnie 1 ×/mies. W zależności od występującej toksyczności należy wdrożyć odpowiednie modyfikacje dawki.

Osoby w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych niektóre działania niepożądane (w tym niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, duszność, leukopenia, małopłytkowość) występowały z większą częstością u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u młodszych osób.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży.

Uwagi dla Karfilzomib

Karfilzomib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia takich objawów jak: zmęczenie, zawroty głowy, omdlenia, niewyraźne widzenie, senność i/lub zmniejszenie ciśnienia tętniczego, należy się powstrzymać od wykonywania tych czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające karfilzomib