medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje nieprawidłową (powstałą w wyniku mutacji), kinazę BCR-Abl. Enzym ten odpowiada za wzrost częstotliwości podziałów komórkowych i jest stale aktywny. Blokuje też naprawę DNA, co prowadzi do kumulacji mutacji w nowych pokoleniach komórek. Wzmożona produkcja białka BCR-Abl upośledza zdolność komórek do apoptozy i do adhezji do podścieliska prowadząc do wzrostu masy nowotworu. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, (w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck). Wykazuje minimalne działanie hamujące na receptor płytkopochodny czynnika wzrostu (PDGF) oraz c-Kit. W warunkach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML. Lek hamuje 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib, ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Powoduje zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamuje wzrost mysich guzów nowotworowych wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib w szpiku. Bosutynib hamuje również receptorowe kinazy tyrozynowe c-Fms, EphA i B, kinazy z rodziny Trk, kinazy z rodziny Axl, kinazy z rodziny Tec, niektóre kinazy należących do rodziny ErbB, niereceptorową kinazę tyrozynową Csk, kinazy serynowo-treoninowe z rodziny Ste20 oraz 2 kinazy białkowe zależne od kalmoduliny.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. zdrowym osobom pojedynczej dawki 500 mg bosutynibu podczas posiłku całkowita dostępność biologiczna wynosi 34%. Wchłanianie przebiega stosunkowo powoli, a tmax wynosi 6 h. AUC bosutynibu zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 200–600 mg. Pokarm powoduje zwiększenie cmax i AUC bosutynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie w stosunku do podania na czczo. Po podaniu bosutynibu w dawce 400 mg podczas posiłku 1 ×/d chorym z CML, wartość cmax w stanie stacjonarnym wynosi 145 (14) ng/ml, a wartość AUCss - 2700 (16) ng × h/ml. Po podaniu bosutynibu w dawce 500 mg 1 ×/d podczas posiłku wartość cmax wynosi 200 (6) ng/ml, zaś wartość AUCss - 3,640 (12) ng × h/ml. Rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku. Po podaniu i.v. pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, Vd wynosi 2,331 (32) l, co sugeruje, że lek ulega znacznej dystrybucji do tkanek. W warunkach in vitro bosutynib w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (94%), niezależnie od stężenia. Większość metabolizmu bosutynibu przebiega w wątrobie, głównymi metabolitami są pochodna oksydechlorowana (M2) i pochodna N-demetylowana (M5) oraz, w mniejszym stopniu, N-tlenek bosutynibu (M6). Ekspozycja ogólnoustrojowa na N-demetylowany metabolit wynosi 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym; ekspozycja na oksydechlorowany metabolit wynosi 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym. Aktywność wszystkich 3 metabolitów stanowi ≤ 5% aktywności bosutynibu. Bosutynib wydalany jest głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem w postaci niezmienionej i w postaci pochodnej N-demetylowanej. 94,6% całkowitej dawki zostaje wydalone w ciągu 9 dni. Eliminację 75% dawki stwierdzono w ciągu 96 h. Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu z moczem jest niewielkie i wynosi ok. 1% dawki, zarówno u zdrowych osób, jak i u chorych ze złośliwymi guzami litymi w stadium zaawansowanym. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4. Następujące izoenzymy nie biorą udziału w metabolizmie tego leku: CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A5. Po podaniu i.v. jednej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, średni t1/2 wynosi 35,5 (24) h, zaś średni klirens - 61,9 (26) l/h.
Leczenie białaczki szpikowej
Leczenie dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej.
Leczenie dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, fazie akceleracji i fazie przełomu blastycznego, którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej, i u których podawanie imatynibu, nilotynibu czy dazatynibu nie jest właściwym sposobem leczenia.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, niewydolność wątroby. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.
Zaburzenia czynności wątroby
Podczas leczenia może nastąpić zwiększenie aktywności ALT i AST w surowicy, zwykle w ciągu pierwszych 3 mies. stosowania leku. Należy wykonać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia, a następnie 1 ×/mies. przez pierwsze 3 mies. leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku zwiększenia stężenia aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i/lub zakończyć leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, szczególnie jeśli równocześnie zwiększa się stężenie bilirubiny, może być wczesnym objawem polekowego uszkodzenia wątroby, należy zastosować odpowiednie leczenie.
Biegunka, wymioty
Podczas leczenia mogą wystąpić biegunka i wymioty. U osób z utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami czynności żołądka i jelit oraz u osób, u których niedawno wystąpiły takie zaburzenia, należy zachować ostrożność i dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ osoby z tej grupy nie brały udziału w badaniach klinicznych. W przypadku wystąpienia biegunki i wymiotów należy zastosować standardowe leczenie (leki przeciwwymiotne i/lub przeciwbiegunkowe) oraz uzupełniać płyny. Dodatkowo można rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i/lub zakończenie leczenia. Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes. Należy unikać stosowania dromperidonu równolegle z bosutynibem i ograniczyć podawanie go do sytuacji, gdy inne leki są nieskuteczne, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Należy monitorować chorych pod kątem wydłużenia odstępu QT.
Mielosupresja
Podczas leczenia może wystąpić mielosupresja definiowana jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy wykonywać pełną morfologię krwi 1 ×/tydz. w 1. mies. leczenia, a następnie 1 ×/mies. lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania bosutynibu, zmniejszenie jego dawki lub zakończenie leczenia.
Zatrzymanie płynów
Podczas leczenia może nastąpić zatrzymanie płynów w organizmie (w tym wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i/lub obrzęki obwodowe). Należy monitorować chorych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo, w przypadku zatrzymania płynów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i/lub przerwać leczenie.
Aktywność lipazy w surowicy
Podczas leczenia zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U osób po zapaleniu trzustki w przeszłości należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli dodatkowo wystąpią objawy ze strony brzucha, należy przerwać podawanie leku i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki.
Zakażenia
Podczas leczenia zwiększa się podatność chorych na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe.
Działanie proarytmiczne
Podczas leczenia może nastąpić wydłużenie odstępu QTc w EKG bez towarzyszących zaburzeń rytmu serca. U osób, u których występowało wydłużenie odstępu QTc lub chorych, którzy są podatni na takie zmiany, osób z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (w tym niedawno przebytym zawałem serca), zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub istotną klinicznie bradykardią oraz osób przyjmujących leki mogące wydłużać odstęp QTc (np. leki przeciwarytmiczne) należy zachować ostrożność. Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Należy wykonać EKG przed rozpoczęciem leczenia, a także w trakcie jego trwania w przypadku potrzeby klinicznej. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe, a w trakcie jego trwania kontrolować stężenie potasu i magnezu we krwi.
Zaburzenia czynności nerek
W trakcie leczenia może wystąpić istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u chorych z CML. W badaniach klinicznych z udziałem chorych leczonych bosutynibem obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości współczynnika szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR). U chorych z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości początkowej wyniosła 4,9 ml/min/1,73 m2 w 3. mies., 9,2 ml/min/1,73 m2 w 6. mies. i 11,1 ml/min/1,73 m2 w 12. mies. U chorych z nieleczoną wcześniej CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła odpowiednio 5,1 ml/min/1,73 m2 w 3. mies., 9,2 ml/min/1,73 m2 w 12. mies. i do 16,3 ml/min/1,73 m2 w 5-letnim okresie obserwacji. U chorych z leczoną wcześniej i zaawansowaną postacią CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 5,3 ml/min/1,73 m2 w 3. mies., 7,6 ml/min/1,73 m2 w 12. mies. i do 10,9 ml/min/1,73 m2 w 4. roku leczenia. Należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania, szczególnie u osób z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub zagrożonych zaburzeniami czynności nerek (równolegle przyjmujących potencjalnie nefrotoksyczne leki, takie jak: diuretyki, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny i NLPZ).
U osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na bosutynib zwiększa się; zaleca się zmniejszenie dawki leku. Chorzy z CML i ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 -krotnie przekraczającym górną granicę normy zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z CML i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu.
Ciężkie reakcje skórne
Podczas leczenia mogą wystąpić ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa i Johnsona i martwica toksyczna rozpływna naskórka. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych należy zakończyć leczenie.
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia i zmniejszenie zwiększonego stężenia kwasu moczowego.
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
U nosicieli WZW typu B po podaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL może dochodzić do reaktywacji zapalenia wątroby, ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do zgonu lub konieczności przeszczepienia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV. U osób z dodatnim wynikiem badania serologicznego (w tym u chorych z aktywną chorobą) oraz w przypadku osób z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV należy zachować szczególną ostrożność i ściśle obserwować ich pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV podczas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.
Inhibitory izoenzymu CYP3A cytochromu P450
Należy unikać równoległego stosowania bosutynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ może dochodzić do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. Jeśli to możliwe, należy stosować leki o minimalnym potencjale hamującym ten izoenzym lub takie, które nie mają na niego wpływu. Jeśli podczas leczenia bosutynibem konieczne jest podanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.
Induktory izoenzymu CYP3A cytochromu P450
Należy unikać równoległego stosowania bosutynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ może dochodzić do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu.
Pokarm
Podczas leczenia należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego, a także innych pokarmów zawierających substancje hamujące CYP3A.
Inhibitory CYP3A
Podczas badania z udziałem 24 zdrowych osób, którym równocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) i 1 dawkę 100 mg bosutynibu, wykazano, że ketokonazol powoduje zwiększenie wartości cmax i AUC bosutynibu odpowiednio 5,2-krotnie i 8,6-krotnie w porównaniu z podaniem samego bosutynibu.
Podczas badania z udziałem 20 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu, wykazano, że aprepitant powoduje zwiększenie wartości cmax i AUC bosutynibu odpowiednio 1,5-krotnie i 2-krotnie w porównaniu z podaniem samego bosutynibu.
Należy unikać równoległego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ może dochodzić do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu.
W przypadku równoległego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować ostrożność.
Jeśli jest to możliwe, do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie leku bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.
Induktory CYP3A
Po równoczesnym podaniu 1 dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu samego bosutynibu w dawce 500 mg.
W związku ze znacznym zmniejszeniem ekspozycji na bosutynib podczas równoległego podawania ryfampicyny (a także innych silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A), zwiększenie dawki bosutynibu może być niewystarczające do zapewnienia jego działania terapeutycznego. Należy unikać równoległego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ może to prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu.
W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.
Inhibitory pompy protonowej (IPP)
W warunkach in vitro rozpuszczalność w wodzie bosutynibu maleje wraz ze wzrostem pH. Po jednoczesnym podaniu p.o. na czczo 1 dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobom, wartości cmax i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu samego bosutynibu (400 mg). W przypadku równoległego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających leków zobojętniających zamiast IPP, a także rozdzielenie w czasie podania tych leków (np. bosutynib rano, a środki zobojętniające - wieczorem).
Substraty glikoproteiny P (P-gp)
Po jednoczesnym podaniu po posiłku 27 zdrowym osobom 1 dawki 500 mg bosutynibu z 1 dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu (substrat glikoproteiny P), zwiększenie wartości cmax i AUC dabigatranu nie było istotne klinicznie; bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp.
Substraty izoenzymów cytochromu P-450
Badania in vitro nie wykazały występowania interakcji wynikających z indukowania przez bosutynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 podawanych w dawkach terapeutycznych.
Badania in vitro nie wykazały występowania interakcji w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 podawanych w dawkach terapeutycznych.
BRCP i inne białka transportowe
W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych OCT2, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1.
Leki, które mogą wydłużać odstęp QT
U osób, u których występuje lub występowało w przeszłości wydłużenie odstępu QT, w tym u chorych stosujących leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna, sotalol) lub inne leki mogące wydłużyć odstęp QT, (np. chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna) należy zachować ostrożność.
Bardzo często: zakażenie dróg oddechowych (w tym zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenie nosogardzieli, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość (w tym zmniejszenie stężenia hemoglobiny), zwiększenie łaknienia, ból głowy, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha (w tym uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, bolesność uciskowa brzucha, ból żołądka i jelit), zwiększona aktywność ALT i/lub AST, wysypka (w tym wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem), bóle stawów, bóle pleców, gorączka, astenia, obrzęk (w tym obrzęk twarzy, obrzęk miejscowy, obrzęki obwodowe), zmęczenie (w tym złe samopoczucie), zwiększona aktywność lipazy (w tym hiperlipazemia).
Często: zapalenie płuc (w tym atypowe zapalenie płuc), grypa, zapalenie oskrzeli, leukopenia, odwodnienie, hiperkaliemia, hipofosfatemia, zawroty głowy, zaburzenia smaku, szumy uszne, płyn w jamie osierdzia, wydłużenie odstępu QTc w EKG (w tym zespół wydłużonego QTc), nadciśnienie tętnicze (w tym podwyższone ciśnienie tętnicze, zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego, nadciśnienie samoistne, przełom nadciśnieniowy), płyn w jamie opłucnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytu, krwawienie z żołądka, krwawienie z jelit, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytnicy), hepatotoksyczność (w tym zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby), nieprawidłowa czynność wątroby (w tym nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, podwyższone wartości parametrów czynnościowych wątroby, zwiększona aktywność aminotransferaz), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia), zwiększona aktywność GGTP, pokrzywka, obrzęk, świąd, bóle mięśni, ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, ból w klatce piersiowej (w tym dyskomfort w klatce piersiowej), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi.
Niezbyt często: zespół rozpadu guza, gorączka neutropeniczna, granulocytopenia, wstrząs anafilaktyczny, nadwrażliwość, zapalenie osierdzia, nadciśnienie płucne, niewydolność oddechowa, ostry obrzęk płuc, zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), uszkodzenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby), złuszczająca się wysypka, osutki polekowe.
Rzadko: rumień wielopostaciowy.
Z nieznaną częstością: zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka.
Przedawkowanie
W badaniach klinicznych przypadki przedawkowania były bardzo rzadkie; jeśli nastąpi przedawkowanie bosutynibu należy zastosować leczenie objawowe.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej 1 mies. po jego zakończeniu. Wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie ich całkowitego wchłaniania; należy zachować ostrożność.
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania bosytynibu u kobiet w ciąży.
Nie wiadomo czy bosutynib i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że lek przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią.
Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi. Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku stosowania bosutynibu.
Lek należy podawać p.o., 1 ×/d, podczas posiłku.
Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie przewlekłej.
Początkowo 400 mg/d. Dawkę można zwiększać stopniowo o 100 mg do 600 mg/d u pacjentów, u których w 3. mies. leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl w ilości ≤10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się co najmniej do 1. stopnia.
Zaburzenia czynności nerek
U chorych z zaburzeniem czynności nerek dawkowanie zależy od klirensu kreatyniny: 30–50 ml/min – 300 mg/d, <30 ml/min – 200 mg/d. Można rozważać zwiększenie dawki do 400 mg/d w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek i do 300 mg/d w zaburzeniach o ciężkim nasileniu, jeśli nie występują ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.
CML Ph+ w fazie przewlekłej, fazie akceleracji i fazie przełomu blastycznego z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją.
Początkowo 500 mg 1 ×/d. W przypadku nieosiągnięcia całkowitej odpowiedzi hematologicznej do 8. tyg. leczenia lub nieosiągnięcia całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej do 12. tyg. leczenia, pod warunkiem niewystępowania u chorego działań niepożądanych ≥3. stopnia, dawkę można zwiększyć do 600 mg 1 ×/d.
Zaburzenia czynności nerek
U chorych z zaburzeniami czynności nerek dawkowanie zależy od klirensu kreatyniny: 30–50 ml/min – 400 mg/d, <30 ml/min – 300 mg/d. Zwiększenie dawki do 500 mg/d u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i do 400 mg/d u osób z zaburzeniami o ciężkim nasileniu można rozważać pod warunkiem niewystępowania u chorego ciężkich działań niepożądanych lub długotrwałych działań niepożądanych o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.
Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych
Niehematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności podawanie leku można wznowić od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej 1 ×/d. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej 1 ×/d przed zmniejszeniem. U chorych stosowano dawki <300 mg/d, nie określono jednak skuteczności takiego leczenia.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych
W przypadku zwiększenia aktywności ALT i/lub AST >5-krotnie powyżej górnej granicy normy należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu ich aktywności do wartości ≤2,5-krotnie powyżej górnej granicy normy. Następnie należy wznowić stosowanie bosutynibu w dawce 400 mg 1 ×/d. Jeśli zmniejszanie aktywności ALT i/lub AST do założonej wartości trwa >4 tyg., należy rozważyć przerwanie leczenia.
Jeżeli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3-krotnie powyżej górnej granicy normy współistnieje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny >2-krotnie powyżej górnej granicy normy i ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej <2-krotnie powyżej górnej granicy normy należy przerwać leczenie.
Biegunka
W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane, należy przerwać podawanie leku. Po przywróceniu stopnia ≤1. można wznowić jego stosowanie od dawki 400 mg 1 ×/d.
Hematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości (bezwzględna liczba neutrofili <1,0 × 109/l i/lub liczba płytek krwi <50 × 109/l) należy wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu powrotu bezwzględnej liczby neutrofili do wartości ≥1,0 × 109/l i płytek krwi ≥50 × 109/l. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tyg., należy wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce, a jeżeli powrót do wymaganych wartości trwa dłużej niż 2 tyg., leczenie należy wznowić od dawki zmniejszonej o 100 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości należy wznowić leczenie od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg. Dawki <300 mg /d były stosowane, jednak ich skuteczność nie została określona.
Osoby po 65. rż.
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób po 65. rż. Ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania bosutynibu u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność.
Zaburzenia czynności serca
Osoby z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem serca, zastoinową niewydolnością serca lub niestabilną dławicą piersiową) zostały wykluczone z badań klinicznych, należy zachować ostrożność stosując lek w tej grupie chorych.
Zaburzenia czynności żołądka i jelit
Osoby z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami czynności żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i/lub biegunką) zostały wykluczone z badań klinicznych, należy zachować ostrożność stosując lek w tej grupie chorych.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bosutynibu u osób do 18. rż.
Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane w postaci zawrotów głowy, zmęczenia i zaburzeń widzenia. Należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
