medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej ok. 68 kDa. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K, syntetyzowanym w wątrobie, uaktywnianym przez czynnik XIa w mechanizmie wewnątrzpochodnym krzepnięcia oraz przez czynnik VII/kompleks czynnika tkankowego w zewnątrzpochodnym mechanizmie krzepnięcia. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny do trombiny. Trombina natomiast powoduje przejście fibrynogenu w fibrynę i wytworzenie skrzepu. Hemofilia B jest chorobą dziedziczną sprzężoną z płcią, w której dochodzi do zaburzeń krzepnięcia krwi z powodu zmniejszonego stężenia czynnika IX krzepnięcia krwi, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni, organów wewnętrznych, zarówno samoistnych, jak i wywołanych urazem czy interwencją chirurgiczną. Zwiększenie stężenia czynnika IX w osoczu krwi osiągane jest poprzez zastosowanie terapii substytucyjnej, co umożliwia przynajmniej czasowe wyrównanie jego stężenia i zmniejszenie zagrożenia krwawieniami.
Egzogenny czynnik IX jest wytwarzany z osocza dawców lub za pomocą metod inżynierii genetycznej, za pomocą których otrzymywane są rekombinowane czynniki IX.
Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, jednak cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych.
Nonakog gamma jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA.
Eftrenonakog alfa jest długo działającym, całkowicie rekombinowanym białkiem fuzyjnym, zawierającym 867 aminokwasów, składającym się z ludzkiego czynnika krzepnięcia IX, kowalentnie związanego z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Jest wytwarzany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK). Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do wydłużenia ich t1/2 w osoczu.
Farmakokinetyka
U pacjentów wcześniej leczonych, w wieku ≥12 lat, t1/2 czynnika IX pochodzącego od dawców osocza wynosi ok. 17 h.
W badaniu klinicznym t1/2 nonakogu alfa, u wcześniej leczonych pacjentów w wieku ≥12 lat, wyniósł średnio 22,4 h na początku badania oraz 23,8 h w 6. mies. badania. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy t1/2 i mniejsze wartości odzysku niż młodzież lub dorośli.
W przypadku nonakogu gamma, t1/2 oznaczony najpierw w badaniu wstępnym w układzie naprzemiennym leku i komparatora, a następnie w badaniu powtórnym, był zbliżony do t1/2 nonakogu alfa i wynosił odpowiednio 26,7 h i 25,36 h.
W przypadku eftrenonakogu alfa wydłużenie t1/2 w fazie eliminacji (do 82 h) jest związane z obecnością regionu Fc w strukturze cząsteczki, który, wiąże się z receptorem Fc noworodka. W populacji dzieci i młodzieży końcowy t1/2 był krótszy; u dzieci w wieku <6 lat wynosił 66,49 h, u dzieci w wieku 6–<12 lat – 70,34 h, a w populacji młodzieży był zbliżony do t1/2 u dorosłych – wynosił 82,22 h.
Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX) u dzieci, młodzieży i dorosłych. Grupy wiekowe, dla których lek jest przeznaczony, mogą różnić się w zależności od konkretnego preparatu.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. W przypadku nonakogu alfa i nonakogu gamma – również rozpoznana reakcja alergiczna na białko chomika.
W przypadku czynnika IX pochodzącego od dawców osocza, przeciwwskazaniami są: nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu oraz uczulenie na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie, przy czym jeśli stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, lek powinien być podawany wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.
Nadwrażliwość
Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem egzogennego czynnika IX, zarówno pochodzącego od dawców osocza, jak i otrzymanego metodą rekombinacji genetycznej. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać podawanie leku i skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy wdrożyć leczenie przeciwwstrząsowe.
Inhibitory
Przy wielokrotnym podawaniu leków zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy obserwować pacjentów pod kątem przeciwciał neutralizujących (inhibitorów). Odnotowano przypadki wskazujące na związek między występowaniem tych inhibitorów i reakcjami alergicznymi, dlatego pacjentów, u których wystąpią takie reakcje, należy zbadać pod kątem obecności inhibitorów. U pacjentów z inhibitorami czynnika IX ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX może być zwiększone. Zaleca się, aby podawanie czynnika IX początkowo odbywało się pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie w razie wystąpienia reakcji alergicznych.
W przypadku braku oczekiwanej odpowiedzi klinicznej lub niemożności opanowania krwawienia, mimo odpowiednio dobranej dawki, należy wykonać badanie w kierunku obecności inhibitorów czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii.
Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe
Istnieje potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu preparatów zawierających egzogenny czynnik IX, przy czym jest ono większe w przypadku preparatów o małej czystości; stosowanie takich preparatów wiązało się z przypadkami zawału serca, zespołu DIC, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Stosowanie preparatów czynnika IX o dużej czystości rzadko wiązało się z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi.
Pacjentów w okresie pooperacyjnym, z chorobami wątroby, trombofilią, stanami nadkrzepliwości, dławicą piersiową, chorobą wieńcową, ostrym zawałem serca, ryzykiem stanów zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC), a także wcześniaki i noworodki, należy monitorować w trakcie leczenia pod kątem wczesnych objawów koagulopatii zakrzepowej i konsumpcyjnej, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych w wyniku stosowania egzogennego czynnika IX. W przypadku eftrenonakogu alfa należy również rozważyć korzyści wynikające z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia tych powikłań.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne preparatami zawierającymi czynnik IX może zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych.
Powikłania związane z cewnikiem żylnym
Jeśli jest wymagane urządzenie do centralnego dostępu żylnego (CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.
Ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych
Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym z zastosowaniem leków otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i skuteczną inaktywację lub usuwanie wirusów podczas produkcji. Środki te uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus HIV, wirus HBV i wirus HCV, a także bezotoczkowego wirusa HAV, mogą mieć także ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Pomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania leków otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza, dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. U pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie koncentraty ludzkiego czynnika krzepnięcia IX otrzymywane z osocza dawców należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko WZW typu A i B).
Zespół nerczycowy
Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX przy użyciu nonakogu alfa, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nonakogu alfa w celu indukcji tolerancji immunologicznej.
Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji lub strzykawkach
Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji lub strzykawkach, w których znajdował się preparat nonakogu alfa, jednak nie odnotowano żadnych działań niepożądanych z tym związanych. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wpływającej do zestawu do infuzji. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych należy usunąć zestaw do infuzji, strzykawkę i preparat nonakogu alfa, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.
Pacjenci wcześniej nieleczeni
Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących nonakog alfa.
Pacjenci w podeszłym wieku
Badania kliniczne nonakogu alfa nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat, a badania kliniczne nonakogu gamma nie objęły pacjentów w takim wieku, aby stwierdzić, czy reagują oni na te leki inaczej niż młodsi pacjenci.
Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania eftrenonakogu alfa u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone.
Wlew ciągły
Nie ma wystarczających danych na temat zastosowania infuzji ciągłej czynnika IX pochodzącego od dawców osocza, podczas zabiegów operacyjnych. Podawanie nonakogu alfa lub nonakogu gamma we wlewie ciągłym podczas zabiegów operacyjnych nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane. Po wprowadzeniu preparatu nonakogu alfa do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania preparatu nonakogu alfa we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej.
Nie zgłaszano interakcji preparatów zawierających egzogenny ludzki czynnik IX z innymi lekami.
U pacjentów z hemofilią B obserwowano wytworzenie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciwko czynnikowi IX. Jeśli takie inhibitory się pojawią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną.
Obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Niekiedy reakcje te przekształciły się w ciężkie reakcje anafilaktyczne i wystąpiły w bliskim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX.
Zgłaszano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX oraz reakcją alergiczną w wywiadzie.
Działania niepożądane egzogennego czynnika IX pochodzącego od dawców osocza
Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych może różnić się w zależności od konkretnego preparatu egzogennego czynnika IX.
Niezbyt często: podrażnienie gardła, ból gardła, suchy kaszel, wysypka, świąd, gorączka.
Z nieznaną częstością: inhibicja czynnika IX, DIC, reakcja alergiczna, reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, choroba posurowicza przy obecności inhibitorów czynnika IX, reakcje nadwrażliwości, ból głowy, niepokój, mrowienie, zawał serca, częstoskurcz, niedociśnienie, epizody zakrzepowo-zatorowe (np. zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy mózgu), zaczerwienienie twarzy, świszczący oddech, duszność, nudności, wymioty, zespół nerczycowy, dreszcze, pieczenie i kłucie w miejscu podania, senność, ucisk w klatce piersiowej.
Działania niepożądane rekombinowanych czynników IX
Ponieważ do badań klinicznych włączano jedynie uprzednio leczonych pacjentów, brak jest danych na temat pacjentów uprzednio nieleczonych. W związku z tym nie prowadzono badań immunogenności ani wytwarzania inhibitorów w tej populacji pacjentów podwyższonego ryzyka.
Bardzo rzadko, po podaniu nonakogu alfa lub nonakogu gamma obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości.
Podana częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych dotyczy preparatu nonakogu alfa i może różnić się w zależności od konkretnego rekombinowanego czynnika IX i od konkretnego preparatu egzogennego czynnika IX.
Bardzo często: ból głowy (w tym migren i zatokowy ból głowy), kaszel, gorączka.
Często: nadwrażliwość (w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtani), zawroty głowy, zaburzenia smaku, zapalenie żył, uderzenia gorąca, wymioty, nudności, wysypka (tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowa), pokrzywka, dyskomfort w klatce piersiowej, reakcje w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji.
Niezbyt często: zapalenie tkanki łącznej w miejscu podania infuzji przejściowe wystąpienie inhibitorów czynnika IX o niskim mianie, senność, drżenie, zaburzenie widzenia, tachykardia, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zawał nerki.
Z nieznaną częstością: reakcja anafilaktyczna, zespół żyły górnej, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył.
Dzieci i młodzież
Przewiduje się, że częstość, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą takie same, jak u dorosłych. U dzieci reakcje alergiczne mogą jednak występować częściej niż u osób dorosłych.
Przedawkowanie
Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi.
Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik IX należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Nie wiadomo, czy czynnik IX lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego.
Leczenie należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii.
W czasie leczenia należy oznaczać aktywność czynnika IX w celu określenia dawki oraz częstości podawania. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana, z różnymi t1/2 i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę aktywności czynnika IX w osoczu.
Dawkowanie i czas trwania leczenia zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Objętość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej leku.
Jeśli w celu opanowania krwawienia wymagane jest powtórzenie dawki, należy wziąć pod uwagę wydłużony t1/2 eftrenonakogu alfa. Nie oczekuje się opóźnienia czasu do osiągnięcia aktywności szczytowej.
I.v. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta, w przypadku czynnika IX pochodzącego od dawców osocza powinna wynosić ≤2–3 ml/min, w przypadku nonakogu alfa – ≤4 ml/min, a w przypadku eftrenonakogu alfa i nonakogu gamma – ≤10 ml/min. Preparat eftrenonakogu alfa po odpowiednim przeszkoleniu może podawać opiekun pacjenta lub pacjent samodzielnie.
Leczenie doraźne
Dla preparatów czynnika IX pochodzącego od dawców osocza dawkę oblicza się wg wzoru: dawka (j.m.) = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika IX (% lub j.m./dl) × 0,9 lub 0,8 (w zależności od preparatu). Dla preparatów rekombinowanych czynników IX dawkę oblicza się wg wzoru: dawka (j.m.) = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika IX × odwrotność obserwowanej wartości odzysku.
We wczesnych wylewach do stawów i mięśni lub krwawieniach z jamy ustnej należy utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 20–40% normy, powtarzać co 24 h, przynajmniej 1 dzień, lub co 48 h w przypadku eftrenonakogu alfa, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
W nasilonych krwawieniach do stawów, mięśni lub w przypadku krwiaka utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30–60% normy, powtarzać wstrzyknięcie co 24 h przez ≥3–4 dni lub w przypadku eftrenonakogu alfa co 24–48 h, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji.
W ciężkich, zagrażających życiu krwawieniach utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 60–100% normy, podawać co 8–24 h do ustąpienia zagrożenia.
Drobne zabiegi chirurgiczne, w tym ekstrakcja zęba – utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30–60% normy, podawać co 24 h, przez ≥1 dobę lub w przypadku eftrenonakogu alfa powtórzyć wstrzyknięcie w razie potrzeby po 24 h albo co 48 h, aż do czasu zagojenia rany.
Duże zabiegi chirurgiczne – utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 80–100% normy (przed operacją i po niej), powtarzać podanie leku co 8–24 h, zgodnie z potrzebą, do odpowiedniego zagojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez ≥7 dni utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie 30–60%.
Profilaktyka
Czynnik IX pochodzący od dawców osocza. Dorośli. W długoterminowej profilaktyce krwawień w dawce 20–40 j.m./kg mc. co 3—4 dni. Dzieci i młodzież. W badaniu klinicznym u dzieci w wieku <6. roku życia, mediana dawki dobowej była podobna do tej stosowanej w profilaktyce i leczeniu krwawień, tj. 35–40 j.m./kg mc.
Nonakog alfa. Dorośli. W badaniu klinicznym, dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej, średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres 13–78 j.m./kg mc.), co 3–4 dni.
Dzieci i młodzież. Średnia dawka w profilaktyce wynosiła 63,7 j.m./kg mc. co 3-7 dni.
Nonakog gamma. Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat. Zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 40–60 j.m./kg mc. co 3–4 dni.
Dzieci w wieku <12 lat. Zalecany zakres dawek wynosi 40–80 j.m./kg mc. co 3–4 dni.
Eftrenonakog alfa. Dorośli i młodzież ≥12 lat. Zaleca się podawanie 50 j.m./kg mc. 1 ×/tydz., indywidualnie dostosowując dawkę, lub 100 j.m./kg mc. co 10 dni, indywidualnie dostosowując odstęp pomiędzy dawkami. Pacjentom, u których choroba jest dobrze opanowana na podstawie schematu dawkowania co 10 dni, można podawać lek w odstępach co ≥14 dni. Maks. zalecana dawka w profilaktyce wynosi 100 j.m./kg mc.
Dzieci. U dzieci w wieku <12 lat mogą być wymagane większe dawki lub częstsze podawanie, przy czym zalecana dawka początkowa wynosi 50-60 j.m./kg mc. co 7 dni. Maks. zalecana dawka w profilaktyce wynosi 100 j.m./kg mc.
W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów młodszych, niezbędne może być podawanie leku w krótszych odstępach czasu lub też w większych dawkach.
Preparaty egzogennego czynnika IX, zarówno pochodzącego od dawców jak i otrzymanego techniką rekombinacji genetycznej, nie mają wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
Psychiatra – czym się zajmuje, kiedy szukać pomocy
