medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1κ, które łączy się z białkiem CD38 występującym w dużej ilości na powierzchni komórek nowotworowych szpiczaka plazmocytowego (szpiczaka mnogiego), a także na innych rodzajach komórek i tkanek. Białko CD38 jest receptorem pośredniczącym w adhezji komórek, uczestniczy w przekazywaniu sygnałów, wykazuje aktywność enzymatyczną. W warunkach in vivo daratumumab silnie hamuje wzrost komórek nowotworowych z ekspresją CD38, prowadząc do ich śmierci immunologicznej. W badaniach w warunkach in vitro wykazano, że lek może indukować lizę komórek nowotworowych z ekspresją CD38 na drodze cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza, cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i fagocytozy komórek zależnej od przeciwciał. Prowadzi to do zmniejszenia liczby komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (CD38+MDSCs), regulatorowych komórek T (CD38+Tregs) i komórek B (CD38+Bregs). Komórki T (CD3+, CD4+ i CD8+) mają ekspresję CD38 zależną od etapu rozwoju i poziomu aktywacji. Podczas leczenia stwierdzono istotne zwiększenie bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym, a także zwiększenie klonalności komórek T, co wskazuje na właściwości immunomodulacyjne leku, które mogą wpływać na odpowiedź kliniczną. W warunkach in vitro daratumumab indukuje apoptozę, wiążąc się krzyżowo z udziałem receptora Fc. Ponadto moduluje aktywność enzymatyczną CD38, hamując aktywność cyklazy i stymulując aktywność hydrolazy. Znaczenie tych procesów nie zostało do końca poznane. Komórki NK mają wysoką ekspresję CD38 i są wrażliwe na lizę wywoływaną przez daratumumab. Podczas leczenia daratumumabem stwierdzano zmniejszenie całkowitej liczby i odsetka komórek NK (CD16+CD56+) i aktywowanych komórek NK (CD16+CD56dim) w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Jednakże, wyjściowa liczba komórek NK nie korelowała z odpowiedzią kliniczną.
Preparat w postacie roztworu do wstrzykiwań s.c. zawiera dodatkowo rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), która działa lokalnie i przejściowo, rozkładając hialuronian w macierzy zewnątrzkomórkowej przestrzeni podskórnej, poprzez zerwanie wiązania między N-acetyloglukozaminą i kwasem glukuronowym. t1/2 rHuPH20 w skórze wynosi mniej niż 30 min. W wyniku szybkiej biosyntezy stężenie hialuronianu w tkance podskórnej wraca do normy w ciągu 24–48 h.
Farmakokinetyka
Właściwości farmakokinetyczne daratumumabu w monoterapii po podaniu i.v. oceniano u osób z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim) w dawkach 0,1–24 mg/kg mc. cmax po podaniu 1. dawki (zwiększające się proporcjonalnie do dawki i Vd), było zbieżne ze wstępną dystrybucją do kompartmentu osoczowego. Po podaniu ostatniej dawki z podawanych co tydzień, cmax zwiększało się szybciej niż proporcjonalnie do dawki, zbieżnie z docelową dystrybucją dawki. Wzrosty AUC były większe niż proporcjonalne do dawki, a klirens zmniejszał się wraz ze zwiększaniem dawki. Wskazuje to, że CD38 może ulegać wysyceniu po podaniu dużych dawek leku, kiedy docelowy klirens wiązania zmniejsza się, a klirens daratumumabu zbliża się do liniowego klirensu endogennej IgG1. Klirens zmniejszał się także po podaniu dawek wielokrotnych, co może wynikać z obciążenia chorobą nowotworową. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki średni t1/2 wynosił ok. 18 dni; stanowi on końcowy t1/2, po całkowitym wysyceniu docelowego klirensu wiązania i powtarzalnych dawkach daratumumabu. Pod koniec fazy zalecanego w monoterapii schematu 16 mg/kg mc. 1 ×/tyg., średnie cmax wynosiło 915 µg/ml i było ok. 2,9-krotnie większe niż po pierwszym podaniu leku. Średnie cmin w surowicy pod koniec fazy dawkowania 1 ×/tyg. wynosiło 573 µg /ml. Stan stacjonarny daratumumabu był osiągany po ok. 5 mies. w fazie podawania co 4 tyg. (od 21. wlewu), a średnia proporcja pomiędzy cmax w stanie stacjonarnym, a cmax po 1. dawce wynosiła 1,6. Średnia Vd dla kompartmentu centralnego wynosiła 56,98 ml/kg. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), otrzymujących daratumumab w leczeniu skojarzonym. Profile stężenie-czas dla daratumumabu w obu przypadkach były podobne. Średni szacowany końcowy t1/2, związany z liniowym klirensem w leczeniu skojarzonym wynosił około 15–23 dni. Na podstawie farmakokinetycznych analiz populacyjnych stwierdzono, że klirens leku w dużym stopniu zależy od masy ciała. Przeprowadzono symulacje właściwości farmakokinetycznych daratumumabu dla wszystkich zalecanych schematów dawkowania u 1309 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim). Ich wyniki potwierdziły, że farmakokinetyka leku jest podobna po podaniu pierwszej dawki w całości jak i po jej rozdzieleniu.
Szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi)
Leczenie skojarzone z lenalidomidem i deksametazonem lub bortezomibem, melfalanem i prednizonem dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
Leczenie skojarzone z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
Leczenie skojarzone z lenalidomidem i deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem dorosłych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedno leczenie.
Leczenie skojarzone z pomalidomidem i deksametazonem dorosłych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy otrzymali wcześniej jedno leczenie obejmujące inhibitor proteasomów i lenalidomid i wykazali oporność na leczenie lenalidomidem, lub którzy otrzymali wcześniej co najmniej 2 leczenia zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomów i wykazali progresję choroby w trakcie ostatniego leczenia lub po jego zakończeniu.
Monoterapia dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), u których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomów i lek immunomodulujący, i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia.
Amyloidoza łańcuchów lekkich
Leczenie skojarzone z cyklofosfamidem, bortezomibem i deksametazonem dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną układową amyloidozą łańcuchów lekkich.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Reakcje związane z wlewem
Lek może powodować ciężkie reakcje związane z wlewem, w tym reakcje anafilaktyczne. Należy przerwać podawanie leku w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem o jakimkolwiek nasileniu i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. W przypadku reakcji 1., 2. lub 3. stopnia, po wznowieniu podawania leku, należy zmniejszyć szybkość wlewu. Jeżeli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub zagrażająca życiu reakcja związana z wlewem, należy natychmiast zakończyć podawanie leku i rozpocząć resuscytację. Podczas podawania leku należy obserwować chorych. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem jakiegokolwiek stopnia, należy kontynuować obserwację, aż do ustąpienia objawów. W badaniach klinicznych reakcje związane z wlewem wystąpiły u ok. 50% chorych, większość podczas 1. podania i o nasileniu 1. lub 2. stopnia. U 4% osób reakcje związane z wlewem miały miejsce podczas więcej niż 1 podania. Występowały: skurcz oskrzeli, niedotlenienie, duszność, nadciśnienie tętnicze, obrzęk krtani i płuc. Najczęstszymi objawami były: zatkanie nosa, kaszel, podrażnienie gardła, dreszcze, wymioty i nudności. Rzadziej występowały: świszczący oddech, alergiczny nieżyt nosa, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, świąd i niedociśnienie tętnicze. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z wlewem należy przed rozpoczęciem leczenia zastosować premedykację lekami przeciwhistaminowymi, przeciwgorączkowymi i kortykosteroidami. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji późnych należy po zakończeniu wlewu podawać kortykosteroidy p.o. Ponadto, u osób z POChP w wywiadzie, aby zapobiec ewentualnym powikłaniom oddechowym, należy rozważyć zastosowanie wziewnych kortykosteroidów oraz krótko i długo działających leków rozszerzających oskrzela po zakończeniu wlewu.
Neutropenia, małopłytkowość
Daratumumab może nasilać neutropenię i małopłytkowość wywołaną podstawowym schematem leczenia. U pacjentów z mniejszą masą ciała otrzymujących lek w postaci wstrzyknięć s.c. obserwowano większy odsetek występowania neutropenii, nie wiązało się to jednak w większym odsetkiem zakażeń. Należy okresowo badać całkowitą liczbę krwinek, zgodnie z zaleceniami producentów leków stosowanych w schemacie podstawowym. Należy obserwować chorych z neutropenią pod kątem występowania objawów zakażeń. Aby umożliwić powrót liczby krwinek do normy, może być konieczne opóźnienie podania kolejnej dawki leku; nie zaleca się zmniejszania dawki. Można rozważyć leczenie wspomagające z zastosowaniem przetoczeń krwi lub podawaniem czynników wzrostu.
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Daratumumab wiąże się z CD38, występującym w małych ilościach na erytrocytach, co może skutkować dodatnim wynikiem pośredniego testu Coombs’a, nawet przez 6 mies. po zakończeniu leczenia. Wiązanie leku z erytrocytami, może utrudniać wykrywanie przeciwciał w surowicy, nie wpływa natomiast na oznaczanie grupy krwi (AB0 i Rh). Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić typowanie i skrining pacjentów. Można rozważyć badanie fenotypu. Daratumumab nie wpływa na wyniki badań genotypu erytrocytów. W przypadku konieczności przetoczenia krwi, należy poinformować ośrodek krwiodawstwa o możliwych zaburzeniach wyników testów antyglobulinowych. W przypadku konieczności natychmiastowego przetoczenia krwi można bez próby krzyżowej podać erytrocyty AB0/RhD- zgodnie z lokalną praktyką.
Wpływ na ocenę całkowitej odpowiedzi
Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgGκ, wykrywalnym za pomocą elektroforezy białek surowicy oraz immunofiksacji, stosowanych w monitorowaniu klinicznym białka M. Ta interakcja może wpływać na ocenę odpowiedzi całkowitej i progresji choroby u niektórych chorych z białkiem szpiczakowym IgGκ.
Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)
Podczas leczenia może nastąpić reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach zakończona zgonem; należy wykonać badanie przesiewowe na obecność HBV przed rozpoczęciem podawania leku. U osób z pozytywnym wynikiem badań serologicznych na obecność HBV należy monitorować objawy reaktywacji tego wirusa podczas leczenia i co najmniej przez 6 mies. po jego zakończeniu. U chorych, u których wystąpi reaktywacja HBV należy wstrzymać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Decyzję o wznowieniu leczenia daratumumabem u chorych, u których reaktywacja HBV jest odpowiednio kontrolowana, należy podjąć po konsultacji z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu WZW typu B.
Immunogenność
U chorych ze szpiczakiem palzmocytowym (szpiczakiem mnogim) i amyloidozą leczonych daratumumabem w postaci i.v. lub s.c. w monoterapii albo leczeniu skojarzonym w badaniach klinicznych <1% pacjentów wytworzyło w trakcie leczenia przeciwciała przeciwko lekowi. Częstość pojawiania się w trakcie leczenia przeciwciał przeciwko rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie (rHuPH20) wynosiła 7,3% u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim) lub amyloidozą, otrzymujących roztwór do wstrzykiwań s.c. w monoterapii lub leczeniu skojarzonym. Przeciwciała przeciwko rHuPH20 nie miały wpływu na ekspozycję na daratumumab.
Masa ciała
Istnieje możliwość zmniejszenia skuteczności leku w postaci roztworu do wstrzykiwań s.c. u pacjentów o mc. >120 kg.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji daratumumabu z innymi lekami.
Na podstawie struktury leku można wnioskować, że wydalanie nerkowe i metabolizm przy udziale enzymów wątrobowych nie stanowią jego głównych dróg eliminacji. Nie oczekuje się, by zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki mogły wpływać na eliminację daratumumabu. Ponieważ lek ma duże powinowactwo do unikatowego epitopu na CD38, nie należy spodziewać się, by wpływał on na aktywność enzymów metabolizujących inne leki. Badania farmakokinetyki daratumumabu w skojarzeniu z lenalidomidem, pomalidomidem, talidomidem, bortezomibem i deksametazonem nie wykazały istotnych klinicznie interakcji.
Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredni test Coombs’a)
Daratumumab wiąże się z CD38 na erytrocytach i wpływa na wyniki testów zgodności, w tym testów przesiewowych i krzyżowych przeciwciał. Aby zmniejszyć wpływ leku na wynik badania do próbki można dodać ditiotreitol (DTT), celem rozbicia wiązania daratumumabu lub zastosować inne lokalnie używane metody. Ponieważ układ grupowy Kell jest także wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne można przetaczać tylko po wykluczeniu lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem erytrocytów poddanych działaniu DTT. Alternatywnie można także rozważyć badanie fenotypu lub genotypu.
Wpływ na wyniki elektroforezy białek surowicy oraz immunofiksacji
Metodami wykrywania darutumumabu mogą być: elektroforeza białek surowicy oraz immunofiksacja, stosowane w monitorowaniu chorobowych immunoglobulin monoklonalnych (białka M). Może to skutkować fałszywie dodatnimi wynikami tych badań u chorych z białkiem szpiczakowym IgGκ, wpływającym na wstępną ocenę całkowitej odpowiedzi. Jeśli podejrzewa się zakłócający wpływ daratumumabu, u osób z utrzymującą się bardzo dobrą częściową odpowiedzią, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanej, swoistej dla daratumumabu metody oznaczania IFE, w celu odróżnienia daratumumabu od pozostałych endogennych białek M w surowicy chorego.
Chorzy ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim) leczeni preparatem w postaci i.v.
Bardzo często: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, limfopenia, leukopenia, zmniejszony apetyt, obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, duszność, biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, ból pleców, skurcze mięśni, zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka, astenia, reakcje związane z wlewem.
Często: zakażenie dróg moczowych, grypa, posocznica, zakażenie CMV, hipogammaglobuminemia, hiperglikemia, hipokalcemia, odwodnienie, omdlenie, migotanie przedsionków, obrzęk płuc, zapalenie trzustki, dreszcze.
Niezbyt często: reaktywacja wirusa WZW typu B.
Rzadko: reakcja anafilaktyczna.
Chorzy ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim) lub amyloidozą leczenie preparatem i.v. lub s.c.
Bardzo często: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, limfopenia, leukopenia, zmniejszony apetyt, bezsenność, obwodowa neuropatia czuciowa, ból głowy, kaszel, duszność, biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, wysypka, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka, astenia, reakcje związane z wlewem (po podaniu i.v.).
Często: zakażenie dróg moczowych, grypa, posocznica, hipogammaglobulinemia, hiperglikemia, hipokalcemia, odwodnienie, zawroty głowy, parestezje, omdlenie, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, obrzęk płuc, zapalenie trzustki, świąd, mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej, dreszcze, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, reakcje związane z wlewem (po podaniu s.c.).
Niezbyt często: zakażenie CMV, reaktywacja wirusa WZW typu B.
Rzadko: reakcja anafilaktyczna.
Przedawkowanie
W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadku przedawkowania daratumumabu. Brak specyficznej odtrutki. W przypadku przedawkowania należy obserwować chorego pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
Brak danych lub dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet ciąży. Badania na zwierzętach nie są wystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania leku u kobiet w ciąży.Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 mies. po jego zakończeniu.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 mies. po jego zakończeniu.
Nie wiadomo, czy daratumumab przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy stosowanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Sposób podawania
Koncentrat do sporz. roztworu do infuzji podawać i.v. we wlewie, po rozcieńczeniu 0,9% roztw. NaCl z szybkością wstępną (w 1. godzinie podawania) 50 ml/h w 1. i 2.tyg. i 100 ml/h od 3. tyg. Szybkość można zwiększać w kolejnych godzinach o 50 ml/h co 1 h aż do osiągnięcia szybkości maks. 200 ml/h, jeśli nie występują reakcje niepożądane związane z wlewem. Rozcieńczenie dawki w 1. tyg. powinno wynosić 1000 ml (aby ułatwić podanie można rozważyć jej rozdzielenie na 2 kolejne dni: 8 mg/kg mc., odpowiednio w 1. i 2. dniu 1. tyg.). Jeśli po podaniu leku w 1. tyg. nie wystąpią poważne reakcje związane z wlewem, można zastosować rozcieńczenie w 500 ml dla dawki 16 mg/kg mc. W przeciwnym wypadku należy nadal stosować rozcieńczenie w 1000 ml.
Roztwór do wstrzykiwań podawać s.c. w okolice brzucha (w odległości ok. 7,5 cm na prawo/lewo od pępka) w ciągu ok. 3–5 min. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać. Nie podawać leku w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniona, wrażliwa, stwardniała lub w miejsca, gdzie występują blizny. Należy wstrzymać lub spowolnić podawanie, jeśli pacjent odczuwa ból. W przypadku, gdy ból nie zmniejsza się po spowolnieniu podawania, można wybrać drugie miejsce wstrzyknięcia, po przeciwnej stronie brzucha, aby podać resztę dawki. U pacjentów przyjmujących darutumumab w postaci i.v. roztwór do wstrzykiwań s.c. może być stosowany jako alternatywa dożylnej postaci leku począwszy od następnej zaplanowanej dawki.
Szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi)
Monoterapia i leczenie skojarzone z lenalidomidem i deksametazonem (cykle 4-tygodniowe)
16 mg/kg mc. i.v. lub 1800 mg s.c. 1 ×/tydz. w 1.–8. tyg., następnie co 2 tyg. w 9.–24. tyg. (1. dawkę podaje się w 9. tyg.), a następnie co 4 tyg. od 25. tyg. do progresji choroby (1. dawkę podaje się w 25. tyg.). Deksametazon podaje się w dawce 40 mg/tydz. (20 mg/tydz. u osób w wieku >75 lat).
Leczenie skojarzone z pomalidomidem i deksametazonem (cykle 4-tygodniowe)
1800 mg s.c. 1 ×/tydz. w 1.–8. tyg., następnie co 2 tyg. w 9.–24. tyg. (1. dawkę podaje się w 9. tyg.), a następnie co 4 tyg. od 25. tyg. do progresji choroby (1. dawkę podaje się w 25. tyg.). Deksametazon podaje się w dawce 40 mg/tydz. (20 mg/tydz. u osób w wieku >75 lat).
Leczenie skojarzone z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (cykle 6-tygodniowe)
16 mg/kg mc. i.v. lub 1800 mg s.c. 1 ×/tydz. w 1.–6. tyg., następnie co 3 tyg. w 7.–54. tyg. (1. dawkę podaje się w 7. tyg.), a następnie co 4 tyg. od 55. tyg. do progresji choroby (1. dawkę podaje się w 55. tyg.). Bortezomib podaje się 2 ×/tydz. w 1., 2., 4. i 5. tyg. w 1. cyklu, następnie 1 ×/tydz. w 1., 2., 4. i 5. tyg. przez 8 kolejnych cykli.1 ×/tydz. w 1.–6. tyg., następnie co 3 tyg. w 7.–54. tyg. (1. dawkę podaje się w 7. tyg.), a następnie co 4 tyg. od 55. tyg. do progresji choroby (1. dawkę podaje się w 55. tyg.). Bortezomib podaje się 2 ×/tydz. w tyg: 1., 2., 4. i 5. w 1. cyklu 6-tygodniowym, następnie 1 ×/tydz. w tyg.: 1., 2., 4. i 5. przez 8 kolejnych cykli 6-tygodniowych.
Leczenie skojarzone z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (cykle 4-tygodniowe)
Faza indukcji: 16 mg/kg mc. i.v. lub 1800 mg s.c. 1 ×/tydz. w 1.–8. tyg., następnie co 2 tyg. w 9.–16. tyg. (1. dawkę podaje się w 9. tyg.). Następnie należy przerwać stosowanie leku na czas podawania chemiotrapii wysokodawkowej i autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
Faza konsolidacji: 16 mg/kg mc. i.v. lub 1800 mg s.c. co 2 tyg. w 1.–8. tyg. (1. dawkę podaje się w 1. tyg. po wznowieniu leczenia po przeszczepieniu). Deksametazon podaje się w dawce 40 mg w dniach 1.,2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. w cyklach 1.–2., w cyklach 3.–4. – 40 mg w w 1. i 2. dniu oraz 20 mg w dniach 8., 9., 15., 16., a w 5. i 6. cyklu 20 mg w dniach 1., 2., 8., 9., 15. i 16.
Leczenie skojarzone z bortezomibem i deksametazonem (cykle 3-tygodniowe)
16 mg/kg mc. i.v. lub 1800 mg s.c. 1 ×/tydz. w 1.–9. tyg., następnie co 3 tyg. w 10.–24. tyg. (1. dawkę podaje się w 10. tyg.), a następnie co 4 tyg. od 25. tyg. do progresji choroby (1. dawkę podaje się w 25. tyg.). Deksametazon w dawce 20 mg należy podać w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. pierwszych 8 cykli leczenia bortezomibem lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydz. u osób w wieku >75 lat, z niedowagą (BMI <18,5), źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją leczenia kortykosteroidami.
Amyloidoza łańcuchów lekkich
Leczenie skojarzone z cyklofosfamidem, bortezomibem i deksametazonem (cykle 4-tygodniowe)
S.c. 1800 mg 1 ×/tydz. w 1.–8. tyg., następnie co 2 tyg. w 9.–24. tyg. (1. dawkę podaje się w 9. tyg.), a następnie co 4 tyg. od 25. tyg. do progresji choroby (1. dawkę podaje się w 25. tyg.).
Reakcje związane z wlewem
Przed podaniem wlewu należy zastosować leki zmniejszające ryzyko wystąpienia reakcji związanych z wlewem (IRR). W przypadku wystąpienia IRR o jakimkolwiek stopniu nasilenia, należy natychmiast przerwać podawanie daratumumabu i zastosować leczenie objawowe. Postępowanie po ustąpieniu objawów zależy od stopnia nasilenia działań niepożądanych. Stopień 1.–2. (łagodny do umiarkowanego): można wznowić podawanie wlewu z szybkością nie większą niż 1/2 szybkości podawania, przy której wystąpiła IRR. Jeśli u chorego nie wystąpią objawy IRR można stopniowo zwiększać szybkość podawania wlewu do maks. szybkości 200 ml/h. Stopień 3. (ciężki): gdy objawy ustąpią, można rozważyć wznowienie podawania wlewu z szybkością nie większą niż 1/2 szybkości podawania, przy której wystąpiła IRR. Jeśli u chorego nie wystąpią dalsze objawy, można stopniowo zwiększać szybkość wlewu. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku powrotu objawów stopnia 3. Jeśli objawy IRR w stopniu 3. wystąpią po raz 3., należy zakończyć leczenie. Stopień 4. (zagrażający życiu): należy zakończyć leczenie. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Modyfikacja dawkowania
Nie zaleca się zmniejszania dawki daratumumabu. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej może być konieczne opóźnienie podania dawki, aby umożliwić powrót liczby krwinek do normy.
Premedykacja
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia IRR należy 1–3 h przed każdym wlewem podać kortykosteroid (średnio- lub długodziałający). Monoterapia: 100 mg metyloprednizolonu i.v. lub równoważna dawka innego kortykosteriodu; po 2. wlewie można zmniejszyć dawkę kortykosteroidu (60 mg metyloprednizolonu p.o. lub i.v.). Leczenie skojarzone: deksametazon 20 mg (lub odpowiednik), podawany przed każdym wlewem daratumumabu, leki przeciwgorączkowe (paracetamol p.o. 650–1000 mg), leki przeciwhistaminowe (p.o. lub i.v. difenhydramina 25–50 mg lub lek równoważny). Jeśli w schemacie podstawowym znajduje się deksametazon, jego dawka terapeutyczna zastępuje premedykację w dniach podawania wlewu daratumumabu. Deksametazon podaje się i.v. przed pierwszym wlewem daratumumabu, a przed kolejnymi można rozważyć podanie p.o. Nie należy podawać dodatkowych kortykosteroidów wchodzących w skład schematu podstawowego (np. prednizon) w dniach podania daratumumabu, jeśli chory otrzymał deksametazon w premedykacji.
Zmniejszenie ryzyka późnych, ciężkich reakcji związanych z wlewem
Monoterapia: przez 2 dni, po każdym wstrzyknięciu lub po zakończeniu każdego wlewu (zaczynając od kolejnego dnia po podaniu daratumumabu) należy podać kortykosteroid p.o. (20 mg metyloprednizolonu lub równoważną dawkę kortykosteroidu o średnim czasie działania lub długodziałającego, zgodnie z lokalnymi standardami).
Leczenie skojarzone: mała dawka metyloprednizolonu p.o. (≤20 mg) lub jego odpowiednika dzień po podaniu daratumumabu, chyba, że podawany jest kortykosteroid wchodzący w skład schematu podstawowego (np. deksametazon, prednizon). Wtedy podawanie dodatkowych leków może nie być konieczne. Jeśli po pierwszych 3 wstrzyknięciach nie wystąpiły istotne IRR, można przerwać stosowanie kortykosteroidów podawanych po wstrzyknięciu (z wyłączeniem kortykosteroidów ze schematu podstawowego). Ponadto, u osób z POChP w wywiadzie należy rozważyć zastosowanie krótko- i długodziałających leków rozszerzających oskrzela oraz wziewnych kortykosteroidów po zakończeniu podawania daratumumabu. Jeśli po pierwszych 4 wlewach lub wstrzyknięciach nie wystąpiły poważne reakcje związane z wlewem, można rozważyć odstawienie leków wziewnych.
Zapobieganie reaktywacji wirusa półpaśca
Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową w celu zapobiegania reaktywacji wirusa półpaśca.
Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania daratumumabu u chorych z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby. Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetyki wskazują, że nie jest wymagane dostosowanie dawki w tych grupach osób.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.
Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.
Daratumumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Podczas leczenia może wystąpić uczucie zmęczenia, należy wówczas zachować ostrożność.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
