Lorlatynib (opis profesjonalny)

Działanie - Lorlatynib

Mechanizm działania
Lorlatynib jest selektywnym, kompetencyjnym względem ATP, inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK, oraz białka ROS1, receptora o aktywności kinazy tyrozynowej, będącego produktem ekspresji onkogenu c-ros 1. W testach nieklinicznych, z wykorzystaniem hodowli komórkowych i rekombinowanych enzymów, wykazano, że lorlatynib hamuje zarówno aktywność ALK będącej produktem ekspresji niezmienionego genu, jak i kinaz, które są produktem ekspresji genu ALK zmienionego molekularnie. Lorlatynib wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową u myszy po ksenogenicznych transformacjach guzów nowotworowych wykazujących ekspresję fuzji EML4 z ALK w wariancie 1 (v1), w tym mutacje ALK: L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Dwie z tych mutacji w genie ALK – G1202R i I1171T, powodują oporność na alektynib, brygatynib, cerytynib i kryzotynib. Lorlatynib wykazywał również aktywność u myszy z ortotopowymi wszczepami nowotworowymi w mózgu z EML4-ALK lub EML4-ALK L1196M.
Skuteczność kliniczną lorlatynibu w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc z obecnością rearanżacji genu ALK, po leczeniu min. 1 inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK II generacji, oceniono w wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu klinicznym I/II fazy. Do badania włączono również pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu. Badanym pacjentom podawano lorlatynib p.o. w zalecanej dawce 100 mg 1 ×/d, w sposób ciągły. W badaniu, niezależnie od tego czy podawany był jeden czy dwa i więcej wcześniejszych inhibitorów ALK, z wcześniejszą chemioterapią lub bez niej, wykazano istotny statystycznie odsetek odpowiedzi obiektywnych na leczenie (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych) oraz istotny statystycznie odsetek odpowiedzi obiektywnych w leczeniu zmian wewnątrzczaszkowych u pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu. Mediana czasu trwania obiektywnej odpowiedzi na leczenie oraz mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby były większe w przypadku pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa inhibitory ALK (odpowiednio 9,9 mies. i 6,9 mies.), w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jeden inhibitor ALK (5,6 mies. i 5,5 mies.).
Zbadano również wpływ loratynibu na elektrofizjologię serca. W przeprowadzonym badaniu, pacjentów otrzymujących lorlatynib w zalecanej dawce 100 mg 1 ×/d, spośród których wyłączono osoby z odstępem QTc>470 ms, poddawano badaniu EKG. W badanej populacji maks. średnia zmiana odstępu PR w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 16,4 ms. Wśród badanych pacjentów z wyjściowym odstępem PR<200 ms, u 14% stwierdzono wydłużenie odstępu PR ≥200 ms po rozpoczęciu leczenia lorlatynibem. Wydłużenie odstępu PR było zależne od stężenia leku. U 1% pacjentów wystąpił blok przedsionkowo-komorowy. Ponadto, badając wpływ pojedynczych dawek lorlatynibu (50 mg, 75 mg i 100 mg) p.o. w monoterapii oraz w skojarzeniu z itrakonazolem w dawce 200 mg 1 ×/d nie stwierdzono wzrostu średnich długości odstępu QTc przy średnich obserwowanych stężeniach lorlatynibu.

Farmakokinetyka
W zakresie dawek 10–200 mg/d, po podaniu dawki pojedynczej, AUC_inf i c_max lorlatynibu zwiększały się w sposób zależny od dawki, po podaniu wielokrotnym pojedynczej dawki dobowej c_max zwiększało się proporcjonalnie do dawki, a AUC_tau nieznacznie mniej niż proporcjonalnie. Po podaniu p.o. lorlatynib szybko osiąga c_max – mediana t_max, po podaniu dawki 100 mg jednorazowo, wynosiła 1,2 h, a po podaniu wielokrotnym (1 ×/d) wynosiła 2 h. Po podaniu p.o. średnia bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 80,8% w porównaniu z podaniem i.v. Z kolei podawanie lorlatynibu z bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem powodowało zwiększenie ekspozycji o 5% w porównaniu z ekspozycją po podaniu na czczo. W warunkach in vitro lorlatynib wiąże się z białkami osocza w 66%; w umiarkowanym stopniu wiąże się z albuminą lub α1-kwaśną glikoproteiną. Wykazuje również zdolność przenikania przez barierę krew–mózg, natomiast nie jest wiadomo, czy lorlatynib i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Dane z badań in vitro wskazują, że lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UGT1A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Głównymi drogami jego metabolizmu są utlenianie i glukuronidacja. Metabolit lorlatynibu będący pochodną kwasu benzoesowego, powstający w wyniku oksydacyjnego rozpadu wiązań amidowych i aromatycznych wiązań eterowych, jest głównym metabolitem w osoczu, stanowiąc 21% całkowitej radioaktywności we krwi. Metabolit powstały w reakcji oksydacyjnego rozszczepienia jest farmakologicznie nieaktywny. Ponadto lorlatynib jest induktorem poprzez ludzki receptor pregnanu X (PXR) i ludzki konstytutywny receptor androstanu (CAR). t_1/2 lorlatynibu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg wynosił 23,6 h. Po podaniu p.o. dawki 100 mg znakowanej izotopowo średnio 47,7% radioaktywności było wykrywane w moczu, a 40,9% w kale. Lorlatynib w postaci niezmienionej był głównym składnikiem ludzkiego osocza i kału, stanowiąc odpowiednio 44% i 9,1% całkowitej radioaktywności. Z moczem w postaci niezmienionej wydalane było <1%.
Ponieważ lorlatynib jest metabolizowany w wątrobie, jego stężenie w osoczu może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Analizy farmakokinetyczne populacji badanej wykazały, że ekspozycja na lorlatynib u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie uległa istotnej klinicznie zmianie. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na lorlatynib u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie uległa istotnej klinicznie zmianie. Na podstawie wyników badania dotyczącego zaburzeń czynności nerek stwierdzono, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) AUC_inf lorlatynibu było o 41% większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min). U tych pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg 1 ×/d. Brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u pacjentów poddawanych dializie nerek. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały również, że zarówno u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc jak i u zdrowych ochotników, w przypadku enzymów CYP3A5 i CYP2C19 wiek, płeć, rasa, masa ciała i fenotypy nie mają wpływu istotnego klinicznie.

Wskazania do stosowania - Lorlatynib

Monoterapia zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc z obecnością rearanżacji genu ALK, u dorosłych pacjentów, u których doszło do progresji choroby po leczeniu alektynibem lub cerytynibem jako 1. terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK lub po leczeniu skojarzonym kryzotynibem wraz z przynajmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK.

Przeciwwskazania stosowania - Lorlatynib

Nadwrażliwość na lorlatynib, lub którykolwiek składnik jego preparatu. Przeciwwskazane jest równoległe stosowanie lorlatynibu i silnych induktorów CYP3A4/5.

Hiperlipidemia
Stosowanie lorlatynibu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w osoczu. Stężenie cholesterolu i triglicerydów w osoczu należy monitorować przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu, następnie 2, 4 i 8 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Jeśli będzie to wskazane, należy rozpocząć podawanie leków hipolipemizujących lub zwiększyć ich dawki, jeśli są już stosowane.

Zaburzenia czynności OUN
U pacjentów leczonych lorlatynibem obserwowano wpływ tego leku na funkcjonowanie OUN, objawiający się zaburzeniami psychotycznymi oraz zaburzeniami funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane ze strony OUN, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawkowania lub zakończenia leczenia.

Zaburzenia czynności serca
U pacjentów leczonych lorlatynibem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu PR oraz bloku przedsionkowo-komorowego. Przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu należy przeprowadzić badanie EKG, szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami predysponującymi do wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, a następnie w trakcie prowadzonego leczenia, wykonywać je 1 ×/mies. U pacjentów, u których wystąpi blok przedsionkowo-komorowy, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawkowania.
U pacjentów leczonych lorlatynibem obserwowano zmniejszenie wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych nie jest możliwe ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem lorlatynibu a zmianami kurczliwości mięśnia sercowego, jednak u osób z czynnikami ryzyka chorób serca i z chorobami mogącymi wpływać na LVEF należy rozważyć monitorowanie czynności serca, w tym ocenę LVEF na początku i w trakcie leczenia lorlatynibem. U pacjentów, u których w czasie leczenia pojawią się istotne objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe ze strony serca, należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF.

Zwiększenie aktywności enzymów trawiennych, zaburzenia czynności trzustki
U pacjentów leczonych lorlatynibem odnotowano przypadki zwiększenia aktywności lipazy i/lub amylazy. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zwiększonej aktywności lipazy i amylazy w osoczu wynosiła odpowiednio 70 dni i 41 dni. U pacjentów otrzymujących lorlatynib należy liczyć się z ryzykiem zapalenia trzustki z powodu współwystępującej hipertriglicerydemii i/lub możliwości wywoływania tego zaburzenia przez potencjalny mechanizm wewnętrzny. Pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększenia aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie regularnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zaburzenia czynności płuc
U pacjentów leczonych lorlatynibem odnotowano ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące płuc, w tym przebiegające z objawami typowymi dla śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc. Pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony układu oddechowego, sugerujących wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc (np. dusznością, kaszlem, gorączką), należy niezwłocznie poddać diagnostyce pod kątem tych chorób. W zależności od nasilenia objawów leczenie lorlatynibem należy wstrzymać i/lub zakończyć.

Konieczność stosowania skutecznej metody antykoncepcji
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji (lub, jeśli stosowanie metod hormonalnych jest konieczne, stosowanie dodatkowo prezerwatywy) podczas leczenia lorlatynibem oraz przez min. 7 tyg. po zakończeniu leczenia. Mężczyźni, poddawani leczeniu lorlatynibem, mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a mający partnerki w ciąży muszą stosować prezerwatywy, podczas leczenia i min. 14 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Wpływ na płodność
W trakcie leczenia lorlatynibem płodność mężczyzn może być zmniejszona. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych sposobów zachowania płodności.

Stosowanie równolegle z substratami CYP3A4/5
Należy unikać równoległego stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o małym indeksie terapeutycznym (takimi jak alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, hormonalne środki antykoncepcyjne, pimozyd, chinidyna, sirolimus, takrolimus), ponieważ lorlatynib może zmniejszać ich stężenie.

Substancje dodatkowe
Preparaty lorlatynibu mogą zawierać laktozę. Takie preparaty nie powinny być stosowane u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Lorlatynib

Induktory CYP3A4/5
Lorlatynib jest substratem CYP3A4/5; równoległe podawanie lorlatynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i preparatami ziela dziurawca) może zmniejszać jego stężenie w osoczu i jest przeciwwskazane. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników równoległe stosowanie lorlatynibu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4/5, wiązało się ze zwiększeniem aktywności ALT i AST, bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej i aktywności ALP. W przeprowadzonym badaniu, podanie zdrowym ochotnikom ryfampicyny w dawce 600 mg 1 ×/d przez 12 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu zmniejszało AUC_inf lorlatynibu o 85% i jego c_max o 76%.
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu oraz modafinilu, umiarkowanego induktora CYP3A4/5 w dawce 400 mg 1 ×/d przez 19 dni, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby. Równoległe stosowanie modafinilu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lorlatynibu.

Inhibitory CYP3A4/5
Stosowanie lorlatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. boceprewirem, kobicystatem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, parytaprewirem w skojarzeniu z rytonawirem i ombitaswirem i/lub dazabuwirem oraz rytonawirem w skojarzeniu z elwitegrawirem, indynawirem, lopinawirem albo typranawirem) może zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu. W przeprowadzonym badaniu, podanie zdrowym ochotnikom itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4/5, p.o. w dawce 200 mg 1 ×/d przez 5 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu zwiększało AUC_inf lorlatynibu o 42% i jego c_max o 24%. Należy rozważyć równoległe stosowanie leków o słabszym hamowaniu aktywności CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu. Należy również unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty lub ich sok, ponieważ mogą zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu.

Substraty CYP3A4/5
Lorlatynib jest zarówno zależnym od czasu inhibitorem, jak i induktorem enzymu CYP3A4/5. Należy unikać stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o małym indeksie terapeutycznym (takich jak alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, hormonalne środki antykoncepcyjne, pimozyd, chinidyna, sirolimus i takrolimus), ponieważ lorlatynib może zmniejszać ich stężenie. W przeprowadzonym badaniu, podanie midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, podanego p.o. w pojedynczej dawce 2 mg oraz lorlatynibu w dawce 150 mg 1 ×/d przez 15 dni zmniejszało AUC_inf i c_max midazolamu o odpowiednio 61% i 50%.

Substraty CYP2B6
Lorlatynib jest słabym induktorem CYP2B6 i nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas jego stosowania w skojarzeniu z lekami, które są metabolizowane głównie przez ten izoenzym. W przeprowadzonym badaniu, po podaniu lorlatynibu w dawce 100 mg 1 ×/d przez 15 dni oraz bupropionu, substratu zarówno CYP2B6, jak i CYP3A4, w pojedynczej dawce 100 mg, AUC_inf i c_max bupropionu zmniejszały się o odpowiednio 49,5% i 53%.

Substraty CYP2C9
Lorlatynib jest słabym induktorem CYP2C9 i nie ma konieczności dostosowywania dawki leków, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9, podczas ich równoległego podawania z lorlatynibem. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu lorlatynibem równolegle z lekami o małych indeksach terapeutycznych metabolizowanymi przez ten izoenzym (np. lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn). W przeprowadzonym badaniu, podawanie lorlatynibu w dawce 100 mg 1 ×/d przez 15 dni oraz tolbutamidu, wrażliwego substratu CYP2C9, w pojedynczej dawce 500 mg p.o., zmniejszało AUC_inf i c_max tolbutamidu odpowiednio o 43% i 15%.

Wpływ na inne izoenzymy cytochromu P-450
W badaniach in vitro lorlatynib wykazywał słabą zdolność wchodzenia w interakcje z innymi lekami przez indukcję CYP1A2.

Substraty UGT
Lorlatynib jest słabym induktorem enzymów UGT i nie ma konieczności dostosowywania dawki leków, które są metabolizowane głównie przez te enzymy, podczas ich równoległego podawania z lorlatynibem. Należy jednak monitorować pacjentów poddawanych leczeniu lorlatynibem równolegle z lekami o małych indeksach terapeutycznych metabolizowanych przez enzymy UGT. W przeprowadzonym badaniu, podawanie lorlatynibu w dawce 100 mg 1 ×/d przez 15 dni oraz paracetamolu, substratu UGT, SULT, CYP1A2, CYP 2A6, CYP 2D6 i CYP 3A4, w pojedynczej dawce 500 mg p.o., zmniejszało AUC_inf i c_max paracetamolu o odpowiednio 45% i 28%.

Substraty glikoproteiny P
Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem glikoproteiny P. Należy zachować ostrożność stosując lorlatynib równolegle z lekami o małych indeksach terapeutycznych, które są substratami tego białka (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu), z powodu możliwego zmniejszenia ich stężenia w osoczu. W przeprowadzonym badaniu, podawanie lorlatynibu w dawce 100 mg 1 ×/d przez 15 dni oraz feksofenadyny, wrażliwego substratu glikoproteiny P, w pojedynczej dawce 60 mg, powodowało zmniejszenie AUC_inf i c_max feksofenadyny odpowiednio o 67% i 63%.

Substraty innych transporterów białkowych
W badaniach in vitro wykazano, że lorlatynib może hamować, w klinicznie istotnych stężeniach, BCRP w przewodzie pokarmowym, a także OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3. Należy zachować ostrożność, stosując lorlatynib w skojarzeniu z lekami będącymi substratami tych białek transportujących, ponieważ nie można wykluczyć klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na nie.

Działania niepożądane - Lorlatynib

W przeprowadzonych badaniach nad bezpieczeństwem leczenia lorlatynibu konieczność zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 23,4% pacjentów otrzymujących lorlatynib. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do takiej konieczności były obrzęki i neuropatia obwodowa. Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 3,1% badanych pacjentów przyjmujących lorlatynib. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były objawy zaburzeń funkcji poznawczych i zaburzeń psychotycznych.

Bardzo często: niedokrwistość, hipercholesterolemia (w tym zwiększone stężenie cholesterolu we krwi), hipertriglicerydemia (w tym zwiększone stężenie triglicerydów we krwi), zaburzenia nastroju (w tym zaburzenia afektywne, nietrzymanie afektu, agresja, pobudzenie psychoruchowe, lęk, obniżony nastrój, depresja, nastrój euforyczny, drażliwość, mania, zmieniony nastrój, wahania nastroju, zmiany osobowości, stres), zaburzenia funkcji poznawczych (w tym niepamięć, otępienie, zaburzenia koncentracji uwagi, zaburzenia pamięci, upośledzenie umysłowe, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, stan splątania, delirium, dezorientacja, zaburzenia umiejętności czytania), neuropatia obwodowa (w tym uczucie pieczenia, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia czucia dotyku, mrowienie, zaburzenia chodu, niedoczulica, zmniejszenie siły mięśniowej, neuralgia, neurotoksyczność, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, porażenie nerwu strzałkowego, zaburzenia czucia), ból głowy, zaburzenia widzenia (w tym widzenie zdwojone, światłowstręt, fotopsja, niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrość wzroku, męty ciała szklistego), biegunka, nudności, zaparcia, wysypka (w tym trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamista, wysypka ze świądem), ból stawów, ból mięśni (w tym ból mięśniowo-kostny), obrzęki (w tym obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa, opuchlizna), zmęczenie (w tym astenia), zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności lipazy i/lub amylazy.

Często: zaburzenia psychotyczne (w tym omamy słuchowe, omamy wzrokowe, omamy innego rodzaju), zmiany stanu psychicznego, zaburzenia mowy (dyzartria, spowolnienie mowy), choroby płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc).

Niezbyt często: wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG.

Przedawkowanie
Brak swoistej odtrutki. W przypadku przedawkowania zaleca się odpowiednie leczenie podtrzymujące podstawowe czynności życiowe oraz monitorowanie pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Ze względu na zależny od dawki wpływ lorlatynibu na odstęp PR, zaleca się monitorowanie pracy serca za pomocą EKG.

Ciąża i laktacja - Lorlatynib

Brak danych dotyczących stosowania lorlatynibu u kobiet w ciąży. Lorlatynib może wywierać toksyczne działanie na płód. Nie jest zalecane stosowanie lorlatynibu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (metody niehormonalnej lub, jeśli stosowanie metod hormonalnych jest konieczne, dodatkowo prezerwatywy). Mężczyźni, poddawani leczeniu lorlatynibem, mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę, muszą również stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a mający partnerki w ciąży muszą stosować prezerwatywy, podczas leczenia i min. 14 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Nie jest wiadome, czy lorlatynib i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego, dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące ten lek. Nie należy stosować lorlatynibu w okresie karmienia piersią; należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lorlatynibem i nie wznawiać przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Lorlatynib

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontynuowane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi.

P.o., niezależnie od posiłków, o stałej porze, należy unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego lub grejpfrutów w czasie podawania leku. Tabletki połykać w całości. Dawka zalecana 100 mg 1 ×/d. Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta stwierdza się korzyści kliniczne bez objawów nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, dawkę pominiętą należy przyjąć jak najszybciej, jednak nie później niż 4 h przed zaplanowanym czasem podania dawki kolejnej. W przypadku konieczności zmniejszenia dawki ze względów bezpieczeństwa leczenia lub z powodu objawów nietolerancji, należy dokonywać tego stopniowo: początkowo zmniejszyć dawkę do 75 mg 1 ×/d, następnie, w razie konieczności, do 50 mg 1 ×/d. Jeśli dawka 50 mg 1 ×/d nie jest tolerowana, leczenie lorlatynibem należy zakończyć. Jeśli konieczne jest równoległe stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5 (i nie ma możliwości stosowania innych leków o mniejszym potencjale inhibicji tego izoenzymu), dawkę początkową 100 mg 1 ×/d lorlatynibu należy zmniejszyć do 75 mg 1 ×/d. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP3A4/5 oraz po okresie wypłukiwania go z organizmu (3–5 jego t_1/2), należy wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce sprzed rozpoczęcia podawania silnego inhibitora CYP3A4/5.
W przypadku konieczności dostosowania dawkowania ze względu na wystąpienie takich działań niepożądanych jak: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zaburzenia czynności OUN lub funkcji poznawczych, zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG lub wystąpienie bloku przedsionkowego (zarówno bezobjawowego, objawowego, jak i całkowitego) należy postępować według szczegółowych wytycznych zawartych w materiałach producenta preparatu lorlatynibu. W przypadku innych działań niepożądanych o 1. lub 2. stopniu nasilenia (odpowiednio – łagodnych lub umiarkowanych) należy rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom lub nie zmieniać dawkowania, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a w przypadku działań niepożądanych ≥3. stopnia (ciężkich) – wstrzymać leczenie lorlatynibem, aż objawy wrócą do nasilenia ≤2. stopnia lub wyjściowego, a następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania a także możliwego schematu dawkowania u dzieci i młodzieży <18 lat. Ze względu na ograniczone dane dotyczące tej populacji, brak zaleceń dotyczących dawkowania u osób ≥65 lat. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności tych narządów (eGFR ≥30 ml/min). U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg 1 ×/d. Brak danych dotyczących stosowania i dawkowania u osób poddawanych dializie nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania i dawkowania lorlatynibu u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania lorlatynibu w tej populacji.

Uwagi dla Lorlatynib

Lorlatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość działań niepożądanych ze strony OUN, należy zachować ostrożność podczas wykonywania tych czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające lorlatynib