Lorlatynib

Działanie - Lorlatynib

Mechanizm działania
Lorlatynib jest wybiórczym, kompetencyjnym względem ATP, inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK, oraz białka ROS1, receptora o aktywności kinazy tyrozynowej, będącego produktem ekspresji onkogenu c-ros 1. W testach nieklinicznych, z wykorzystaniem hodowli komórkowych i rekombinowanych enzymów, wykazano, że lorlatynib hamuje zarówno aktywność ALK będącej produktem ekspresji niezmienionego genu, jak i kinaz, które są produktem ekspresji genu ALK zmienionego molekularnie. Lorlatynib wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową u myszy po ksenogenicznych transformacjach guzów nowotworowych wykazujących ekspresję fuzji EML4 z ALK w wariancie 1 (v1), w tym mutacje ALK: L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Dwie z tych mutacji w genie ALK – G1202R i I1171T, powodują oporność na alektynib, brygatynib, cerytynib i kryzotynib. Lorlatynib wykazywał również aktywność u myszy z ortotopowymi wszczepami nowotworowymi w mózgu z EML4-ALK lub EML4-ALK L1196M.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. maks. stężenia w osoczu są szybko osiągane; mediana t_max wynosiła 1,2 h po podaniu pojedynczej dawki 100 mg i 2 h po podawaniu dawek wielokrotnych 100 mg 1 ×/d. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi 80,8% w porównaniu z podaniem i.v. Po podaniu pojedynczej dawki ogólnoustrojowa ekspozycja na lorlatynib (AUC i c_max) zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 10–200 mg; po podaniu dawek wielokrotnych c_max zwiększa się proporcjonalnie do dawki, natomiast AUC nieznacznie mniej niż proporcjonalnie. Ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym była mniejsza niż oczekiwana na podstawie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na zależną od czasu autoindukcję. Bogatotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek powoduje zwiększenie ekspozycji na lek o 5% w porównaniu do podania na czczo; lorlatynib można stosować niezależnie od posiłków. W warunkach in vitro wiązanie z białkami osocza wynosi 66%; lek w umiarkowanym stopniu wiąże się z albuminą lub α1-kwaśną glikoproteiną. Lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UGT1A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Głównymi drogami jego metabolizmu są utlenianie i glukuronidacja. Metabolit lorlatynibu będący pochodną kwasu benzoesowego, powstający w wyniku oksydacyjnego rozpadu wiązań amidowych i aromatycznych wiązań eterowych, jest głównym metabolitem w osoczu, stanowiąc 21% całkowitej radioaktywności we krwi. Metabolit powstały w reakcji oksydacyjnego rozszczepienia jest farmakologicznie nieaktywny. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg p.o. t_1/2 wynosi 23,6 h. Po podaniu p.o. dawki 100 mg znakowanej izotopowo średnio 47,7% radioaktywności było wykrywane w moczu, a 40,9% w kale. Lorlatynib w postaci niezmienionej był głównym składnikiem ludzkiego osocza i kału, stanowiąc odpowiednio 44% i 9,1% całkowitej radioaktywności. Z moczem w postaci niezmienionej wydalane było <1%. Ponadto lorlatynib jest induktorem poprzez ludzki receptor pregnanu X (PXR) i ludzki konstytutywny receptor androstanu (CAR).

Zaburzenia czynności wątroby
Ponieważ lorlatynib jest metabolizowany w wątrobie, jego stężenie w osoczu może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na lorlatynib u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ulega istotnej klinicznie zmianie, dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie chorych. Brak badań dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek
Ekspozycja na lorlatynib u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie ulega istotnej klinicznie zmianie. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) AUC lorlatynibu było o 41% większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min), dlatego w takim przypadku zaleca się zmniejszenie dawki leku, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg 1 ×/d. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów poddawanych dializie.

Wiek, płeć, pochodzenie etniczne, masa ciała i fenotypy
Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że zarówno u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc jak i u zdrowych ochotników, w przypadku enzymów CYP3A5 i CYP2C19 wiek, płeć, pochodzenie etniczne, masa ciała i fenotypy nie mają wpływu istotnego klinicznie.

Wskazania do stosowania - Lorlatynib

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP)
Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), nieleczonych wcześniej inhibitorem ALK.
Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, u których doszło do progresji choroby po leczeniu alektynibem lub cerytynibem jako pierwszej terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK lub po leczeniu kryzotynibem oraz przynajmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK.

Przeciwwskazania stosowania - Lorlatynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, równoległe stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5.

Hiperlipidemia
Stężenie cholesterolu i triglicerydów w osoczu należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, następnie po 2, 4 i 8 tyg., a następnie w regularnych odstępach czasu. Jeśli będzie to wskazane, należy rozpocząć podawanie leków hipolipemizujących lub zwiększyć ich dawki, jeśli są już stosowane.

Zaburzenia OUN
Obserwowano wpływ lorlatynibu na OUN, objawiający się zaburzeniami psychotycznymi oraz zaburzeniami funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane ze strony OUN, może zaistnieć konieczność modyfikacji dawkowania lub zakończenia leczenia.

Blok przedsionkowo-komorowy
Badanie EKG (szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami predysponującymi do wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych) należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania lorlatynibu, a następnie 1 ×/mies. W przypadku wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego może zaistnieć konieczność modyfikacji dawkowania.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
Podczas leczenia obserwowano zmniejszenie LVEF. Na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych nie jest możliwe ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem lorlatynibu a zmianami kurczliwości mięśnia sercowego, jednak u osób z czynnikami ryzyka chorób serca i z chorobami mogącymi wpływać na LVEF należy rozważyć monitorowanie czynności serca, w tym ocenę LVEF na początku leczenia i w trakcie jego trwania. W przypadku pojawienia się istotnych objawów przedmiotowych i/lub podmiotowych ze strony serca, należy rozważyć monitorowanie pracy serca, w tym ocenę LVEF.

Zwiększenie aktywności lipazy i amylazy
Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zwiększonej aktywności lipazy i amylazy w osoczu wynosiła odpowiednio 169 dni i 158 dni. U pacjentów otrzymujących lorlatynib należy liczyć się z ryzykiem zapalenia trzustki z powodu współwystępującej hipertriglicerydemii i/lub możliwości wywoływania tego zaburzenia przez potencjalny mechanizm wewnętrzny. Pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększenia aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem, a następnie regularnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zaburzenia czynności płuc
Pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony układu oddechowego, sugerujących wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc i/lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc (np. z dusznością, kaszlem, gorączką), należy niezwłocznie poddać diagnostyce pod kątem tych chorób. W zależności od nasilenia objawów leczenie lorlatynibem należy wstrzymać i/lub zakończyć.

Nadciśnienie tętnicze
Ciśnienie tętnicze krwi należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, następnie po 2 tyg., a następnie 1 ×/mies. W przypadku zwiększenia ciśnienia tętniczego leczenie lorlatynibem należy wstrzymać, po czym wznowić w zmniejszonej dawce albo zakończyć, w zależności od nasilenia objawów.

Hiperglikemia
Stężenie glukozy w surowicy na czczo należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo, zgodnie z wytycznymi. W przypadku wystąpienia hiperglikemii leczenie należy wstrzymać, po czym wznowić w zmniejszonej dawce albo zakończyć, w zależności od nasilenia objawów.

Konieczność stosowania skutecznej metody antykoncepcji
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji (lub, jeśli stosowanie metod hormonalnych jest konieczne, stosowanie dodatkowo prezerwatywy) podczas leczenia lorlatynibem oraz co najmniej przez 35 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyźni, poddawani leczeniu lorlatynibem, mający partnerki zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywy, a mający partnerki w ciąży muszą stosować prezerwatywy, podczas leczenia co najmniej przez 14 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Wpływ na płodność
W trakcie leczenia lorlatynibem płodność mężczyzn może być zmniejszona. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych sposobów zachowania płodności.

Substancje dodatkowe
Preparatów zawierających laktozę nie stosować u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Lorlatynib

In vitro lorlatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i UDP-glukuronozylotransferazę UGT1A4 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

Induktory CYP3A4/5
Lorlatynib jest substratem CYP3A4/5; równoległe stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 (np. ryfampicyna, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, preparaty ziela dziurawca) może powodować zmniejszenie jego stężenia w osoczu i jest przeciwwskazane. Równoległe stosowanie lorlatynibu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4/5) u zdrowych osób, wiązało się ze zwiększeniem aktywności ALT i AST, bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej i aktywności ALP. Podanie zdrowym ochotnikom ryfampicyny w dawce 600 mg 1 ×/d przez 12 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu powodowało zmniejszenie AUC_inf lorlatynibu o 85% i jego c_max o 76%.
Podawanie zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu oraz modafinilu (umiarkowany induktor CYP3A4/5) w dawce 400 mg 1 ×/d przez 19 dni, nie powodowało klinicznie istotnych zmian w wynikach badań czynności wątroby. Równoległe stosowanie modafinilu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lorlatynibu.

Inhibitory CYP3A4/5
Silne inhibitory CYP3A4/5 (np. boceprewir, kobicystat, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, troleandomycyna, worykonazol, rytonawir, parytaprewir w skojarzeniu z rytonawirem i ombitaswirem i/lub dazabuwirem oraz rytonawir w skojarzeniu z elwitegrawirem, indynawirem, lopinawirem albo typranawirem) mogą zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu. Podanie zdrowym ochotnikom itrakonazolu (silny inhibitor CYP3A4/5), p.o. w dawce 200 mg 1 ×/d przez 5 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg lorlatynibu zwiększało AUC_inf lorlatynibu o 42% i jego c_max o 24%. Należy rozważyć równoległe stosowanie leków o słabszym hamowaniu aktywności CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu. Należy również unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty lub ich sok, ponieważ mogą zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu.

Substraty CYP3A4/5
Należy unikać stosowania lorlatynibu z substratami CYP3A4/5 o małym indeksie terapeutycznym, takich jak alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, hormonalne środki antykoncepcyjne, pimozyd, chinidyna, sirolimus i takrolimus, ponieważ lorlatynib może zmniejszać ich stężenie. Podanie midazolamu (wrażliwy substrat CYP3A) p.o. w pojedynczej dawce 2 mg oraz lorlatynibu w dawce 150 mg 1 ×/d przez 15 dni zmniejszało AUC_inf i c_max midazolamu o odpowiednio 61% i 50%.

Substraty CYP2B6
Lorlatynib jest słabym induktorem CYP2B6 i nie ma konieczności dostosowywania dawki podczas jego stosowania w skojarzeniu z lekami, które są metabolizowane głównie przez ten izoenzym. Po podaniu lorlatynibu w dawce 100 mg 1 ×/d przez 15 dni oraz bupropionu (substratu CYP2B6 i CYP3A4) w pojedynczej dawce 100 mg, AUC_inf i c_max bupropionu zmniejszały się o odpowiednio 49,5% i 53%.

Substraty CYP2C9
Lorlatynib jest słabym induktorem CYP2C9 i nie ma konieczności dostosowywania dawki równolegle stosowanych leków, które są metabolizowane głównie przez ten izoenzym. Należy jednak monitorować pacjentów stosujących równolegle leki metabolizowane przez CYP2C9 o małym indeksie terapeutycznym, np. leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny. Podawanie lorlatynibu w dawce 100 mg 1 ×/d przez 15 dni oraz tolbutamidu (wrażliwy substrat CYP2C9) w pojedynczej dawce 500 mg p.o., zmniejszało AUC_inf i c_max tolbutamidu odpowiednio o 43% i 15%.

Wpływ na inne izoenzymy cytochromu P-450
W badaniach in vitro lorlatynib wykazywał słabą zdolność wchodzenia w interakcje z innymi lekami przez indukcję CYP1A2.

Substraty UGT
Lorlatynib jest słabym induktorem enzymów UGT i nie ma konieczności dostosowywania dawki równolegle stosowanych leków, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Należy jednak monitorować pacjentów stosujących leki metabolizowane przez enzymy UGT o małym indeksie terapeutycznym. Podawanie lorlatynibu w dawce 100 mg 1 ×/d przez 15 dni oraz paracetamolu (substrat UGT, SULT, CYP1A2, CYP 2A6, CYP 2D6 i CYP 3A4) w pojedynczej dawce 500 mg p.o., zmniejszało AUC_inf i c_max paracetamolu o odpowiednio 45% i 28%.

Substraty glikoproteiny P
Lorlatynib jest umiarkowanym induktorem glikoproteiny P. Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania leków będących substratami glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu), z powodu możliwego zmniejszenia ich stężenia w osoczu. Podawanie lorlatynibu w dawce 100 mg 1 ×/d przez 15 dni oraz feksofenadyny (wrażliwy substrata glikoproteiny P) w pojedynczej dawce 60 mg, powodowało zmniejszenie AUC_inf i c_max feksofenadyny odpowiednio o 67% i 63%.

Substraty innych transporterów białkowych
In vitro lorlatynib może hamować BCRP (w przewodzie pokarmowym), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3, w klinicznie istotnych stężeniach. Należy zachować ostrożność, stosując lorlatynib w skojarzeniu z lekami będącymi substratami tych białek transportujących, ponieważ nie można wykluczyć klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na nie.

Działania niepożądane - Lorlatynib

Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 9,1% pacjentów; najczęściej były to zaburzenia funkcji poznawczych i nieinfekcyjne zapalenie płuc. Konieczność zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 20,1% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi zmniejszenia dawki były obrzęki, zaburzenia funkcji poznawczych i neuropatia obwodowa. Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych obserwowano u 4% pacjentów; najczęściej było spowodowane przez objawy zaburzenia funkcji poznawczych, neuropatię obwodową, nieinfekcyjne zapalenie płuc i zaburzenia psychotyczne.

Bardzo często: niedokrwistość, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperglikemia, zaburzenia nastroju, zaburzenia funkcji poznawczych, neuropatia obwodowa, ból głowy, zaburzenia widzenia, nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, zaparcia, wysypka, ból stawów, ból mięśni, obrzęki, zmęczenie, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności lipazy i/lub amylazy.

Często: zaburzenia psychotyczne, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia mowy, nieinfekcyjne zapalenie płuc, białkomocz.

Niezbyt często: wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG.

Przedawkowanie
Brak swoistej odtrutki. W przypadku przedawkowania leczenie podtrzymujące podstawowe czynności życiowe oraz monitorowanie pracy serca za pomocą EKG.

Ciąża i laktacja - Lorlatynib

Ciąża
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód. Lorlatynib może powodować uszkodzenia płodu w przypadku stosowania u kobiet w ciąży. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (metody niehormonalnej lub, jeśli stosowanie metod hormonalnych jest konieczne, dodatkowo prezerwatywy).

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy lorlatynib i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego, dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Nie należy stosować leku w okresie karmienia piersią; należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lorlatynibem i nie wznawiać przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Lorlatynib

P.o., niezależnie od posiłków, o stałej porze; tabletki połykać w całości.
W czasie stosowania leku należy unikać spożywania soku grejpfrutowego lub grejpfrutów.

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontynuowane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi.

Dorośli
Dawka zalecana 100 mg 1 ×/d.

Czas trwania leczenia
Leczenie kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki, dawkę pominiętą należy przyjąć jak najszybciej, jednak nie później niż 4 h przed zaplanowanym czasem podania dawki kolejnej.

Modyfikacje dawki
W przypadku konieczności zmniejszenia dawki ze względów bezpieczeństwa leczenia lub z powodu objawów nietolerancji, należy dokonywać tego stopniowo: początkowo zmniejszyć dawkę do 75 mg 1 ×/d, następnie, w razie konieczności, do 50 mg 1 ×/d. Jeśli dawka 50 mg 1 ×/d nie jest tolerowana, leczenie lorlatynibem należy zakończyć.

Dostosowanie dawkowania z powodu działań niepożądanych
W przypadku konieczności dostosowania dawkowania ze względu na wystąpienie takich działań niepożądanych jak: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zaburzenia czynności OUN lub funkcji poznawczych, zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG lub wystąpienie bloku przedsionkowego (zarówno bezobjawowego, objawowego, jak i całkowitego) należy postępować według szczegółowych wytycznych zawartych w materiałach producenta preparatu lorlatynibu. W przypadku innych działań niepożądanych o 1. lub 2. stopniu nasilenia (odpowiednio – łagodnych lub umiarkowanych) należy rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom lub nie zmieniać dawkowania, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a w przypadku działań niepożądanych ≥3. stopnia (ciężkich) – wstrzymać leczenie lorlatynibem, aż objawy wrócą do nasilenia ≤2. stopnia lub wyjściowego, a następnie wznowić leczenie lorlatynibem w dawce zmniejszonej o 1 poziom.

Inhibitory CYP3A4/5
Jeśli konieczne jest równoległe stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5 (i nie ma możliwości stosowania innych leków o mniejszym potencjale inhibicji tego izoenzymu), dawkę początkową lorlatynibu (100 mg 1 ×/d) należy zmniejszyć do 75 mg 1 ×/d. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP3A4/5 oraz po okresie wypłukiwania go z organizmu (3–5 jego t_1/2), należy wznowić stosowanie lorlatynibu w dawce sprzed rozpoczęcia podawania silnego inhibitora CYP3A4/5.

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania a także możliwego schematu dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Osoby w podeszłym wieku
Ze względu na ograniczone dane dotyczące tej populacji, brak zaleceń dotyczących dawkowania u osób w wieku ≥65 lat.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR >30 ml/min). W przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (eGFR <30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu, np. zastosowanie dawki początkowej 75 mg 1 ×/d. Brak danych dotyczących stosowania u osób poddawanych dializie nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Uwagi dla Lorlatynib

Lorlatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość działań niepożądanych ze strony OUN, należy zachować ostrożność podczas wykonywania tych czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające lorlatynib