Pretomanid

Działanie - Pretomanid

Lek przeciwprątkowy. Uważa się, że mechanizm działania pretomanidu obejmuje hamowanie syntezy lipidów w ścianie komórkowej w warunkach tlenowych i generowanie reaktywnych form tlenu w warunkach beztlenowych. Redukcyjna aktywacja pretomanidu przez nitroreduktazę prątkową zależną od deazaflawyny (F420) jest niezbędna do aktywności w warunkach tlenowych i beztlenowych.

Oporność
Aktywacja pretomanidu w komórce bakteryjnej zależy od enzymów, takich jak: nitroreduktaza zależna od kofaktora F420 (Ddn), dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa (Fgd1) oraz enzymy uczestniczące w biosyntezie F420 (FbiA, FbiB i FbiC). Mutacje w 5 genach kodujących te enzymy wiązały się z dużego stopnia opornością na pretomanid w warunkach in vitro. Nie wszystkie izolaty ze zwiększonym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) posiadają mutacje w tych genach, co wskazuje na co najmniej jeden, inny mechanizm oporności.
Pretomanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym innym, obecnie stosowanym lekiem przeciwgruźliczym, z wyjątkiem delamanidu, dla którego wykazano oporność krzyżową w warunkach in vitro, a którego aktywacja w komórce bakterii odbywa się za pośrednictwem tego samego szlaku, co w przypadku pretomanidu.

Farmakokinetyka
Nie określono względnej dostępności biologicznej pretomanidu; dostępne dane z dwóch badań wskazują, że jest ona większa od 53% i 64%. Po podaniu na czczo dostępność biologiczna zmniejszała się wraz ze zwiększaniem dawek (50–1500 mg/d); po podaniu na pełny żołądek nie obserwowano żadnych istotnych różnic w dostępności biologicznej w przedziale dawek 50–200 mg/d. Mediana wartości t_max wynosiła 4–5 h. Podanie 200 mg zbogatokalorycznym posiłkiem z dużą zawartością tłuszczu prowadziło do zwiększenia c_max średnio o 76% i zwiększenia AUC_0-inf średnio o 88% w porównaniu z podaniem na czczo. Pretomanid w 86,4% wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami. Profil metaboliczny pretomanidu nie jest jeszcze w pełni określony. Pretomanid jest w znacznym stopniu metabolizowany za pośrednictwem kilku szlaków metabolicznych. Zidentyfikowano ponad 19 metabolitów pretomanidu. W badaniu bilansu masy t_1/2 wynosił 16 h, a w badaniu radioaktywności całkowitej 18 dni, co wskazuje na obecność częściowo niezidentyfikowanych metabolitów o długim t_1/2. Pretomanid jest w umiarkowanym stopniu metabolizowany przez CYP3A4. Jedną z dróg metabolizmu pretomanidu jest ponadto redukcja grupy nitrowej w organizmach bakterii M. tuberculosis i potencjalnie również w organizmach mikroflory przewodu pokarmowego. Pretomanid nie jest substratem CYP2C9, 2C19 ani 2D6 w warunkach in vitro. Ok. 53–65% podanej dawki pretonamidu znakowanego ¹⁴C było wydalane z moczem, a 26–38% z kałem. Pretomanid, w klinicznie istotnych stężeniach, nie jest substratem ani inhibitorem transporterów pompy eksportowej soli żółciowej (BSEP), białka odpowiedzialnego za usuwanie wielu leków i toksyn MATE1, MATE2-K, transportera anionów organicznych OAT1, OAT1B1 i transportera kationów organicznych OCT1. Pretomanid nie jest substratem OAT3, białka oporności raka piersi (BCRP), glikoproteiny P (P-gp), OCT2 i polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3. Potencjał hamowania P-gp, OATP1B3, OCT2 i BCRP przez pretomanid nie był badany w klinicznie istotnych stężeniach. t_1/2 w fazie eliminacji wynosił 17 h.

Szczególne grupy chorych
Nie określono farmakokinetyki pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek oraz u dzieci i młodzieży, a dane na temat stosowania leku u osób ≥65 lat są ograniczone.

Wskazania do stosowania - Pretomanid

Leczenie, w skojarzeniu z bedakiliną, linezolidem i moksyfloksacyną, gruźlicy płuc wywołanej przez M. tuberculosis opornej na ryfampicynę, z opornością na izoniazyd lub bez niej. Leczenie, w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem, gruźlicy płuc wywołanej przez M. tuberculosis opornej na ryfampicynę i fluorochinolony, z opornością na izoniazyd lub bez niej.

Przeciwwskazania stosowania - Pretomanid

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub inne leki z grupy nitroimidazoli.

Leczenie skojarzone
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu w skojarzeniu z lekami innymi niż bedakilina i linezolid w ramach zalecanego schematu dawkowania; pretomanidu nie należy stosować w ramach żadnego innego schematu leczenia.

Hepatotoksyczność
Podczas stosowania schematu leczenia składającego się z pretomanidu, bedakiliny i linezolidu może wystąpić hepatotoksyczność. Należy monitorować wyniki laboratoryjnych badań czynności wątroby. Podczas leczenia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy unikać spożywania alkoholu i preparatów mogących działać hepatotoksycznie. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, tkliwość wątroby i powiększenie wątroby, należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy monitorować parametry czynności wątroby (AST, ALT, fosfataza zasadowa i stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia oraz co najmniej 1 ×/tydz. w 1. tyg. leczenia, co 2 tyg. w 2. mies. leczenia, a następnie 1 ×/mies. oraz w razie potrzeby klinicznej. W razie wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie zaburzeń czynności wątroby lub ich pogłębienie, należy przeprowadzić badanie w kierunku WZW i przerwać stosowanie innych leków o toksycznym działaniu na wątrobę. Leczenie całym schematem należy przerwać w następujących przypadkach: zwiększenie aktywności aminotransferazy ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotności razy górnej granicy normy; zwiększenie aktywności aminotransferazy >8-krotności górnej granicy normy; zwiększenie aktywności aminotransferazy >5-krotności górnej granicy normy utrzymujący się dłużej niż 2 tyg. Po unormowaniu aktywności enzymów wątrobowych i objawów klinicznych leczenie można ponownie rozpocząć, prowadząc ścisłe monitorowanie.

Linezolid
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności, spowodowanej linezolidem, konieczna może być modyfikacja dawkowania lub przerwanie stosowania linezolidu.
U pacjentów otrzymujących linezolid w ramach skojarzonego schematu leczenia należy monitorować morfologię co najmniej na początku leczenia, po 2 tyg., a następnie co miesiąc. Wartości parametrów hematologicznych są zmienne podczas każdego oznaczania, a zmniejszone wartości należy oceniać w kontekście ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Jeśli uzna się, że zmiany morfologii są spowodowane przez linezolid, w następujących przypadkach można rozważyć przerwanie stosowania linezolidu lub zmniejszenie jego dawki do 300 mg: zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <80 g/l lub o >25% w stosunku do wartości na początku leczenia; zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) do wartości <0,75 × 10⁹/l lub istotnie poniżej wartości na początku leczenia (przed podjęciem dalszych decyzji należy potwierdzić wynik ponownie oznaczając liczbę ANC, ponieważ bezwzględna liczba neutrofili może wykazywać wahania dobowe i inne); zmniejszenie liczby płytek krwi <50 × 10⁹/l lub istotnie poniżej wartości na początku leczenia(zaleca się powtórzenie badania przed podjęciem dalszych decyzji). Po zaobserwowaniu poprawy należy rozważyć ponowne włączenie linezolidu stosując dawkę początkową lub połowę dawki początkowej.
Neuropatia obwodowa związana ze stosowaniem linezolidu jest zwykle odwracalna lub ustępuje po przerwaniu stosowania linezolidu (czasowym lub trwałym) lub po zmniejszeniu dawki. Po zaobserwowaniu poprawy neuropatii obwodowej można rozważyć ponowne włączenie linezolidu, stosując połowę dawki początkowej. Wszystkich pacjentów otrzymujących skojarzony schemat leczenia (pretomanid, bedakilina i linezolid) należy monitorować pod kątem objawów dotyczących wzroku. W przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia należy przerwać stosowanie linezolidu i niezwłocznie przeprowadzić badanie okulistyczne pod kątem objawów neuropatii nerwu wzrokowego.
Kwasica mleczanowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. U pacjentów, u których występują nawracające nudności lub wymioty należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę medyczną, w tym ocenę stężenia jonów wodorowęglanowych i kwasu mlekowego, oraz rozważyć przerwanie stosowania linezolidu. Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych kwasicy mleczanowej można ponownie rozpocząć leczenie linezolidem stosując mniejszą dawkę i prowadząc ścisłe monitorowanie.

Betakilina
Wydłużenie odstępu QT jest znanym działaniem niepożądanym bedakiliny, prawdopodobnie nasilanym przez równolegle stosowany pretomanid. Podczas stosowania skojarzonego schematu leczenia (pretomanid, bedakilina i linezolid) zgłaszano występowanie wydłużenia odstępu QT. Należy przeprowadzić badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej 1 ×/mies. w jego trakcie. Należy oznaczyć stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy na początku leczenia, a w razie potrzeby wyrównać ich stężenia. W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QT należy monitorować stężenia elektrolitów. Ryzyko wydłużenia odstępu QT jest większe w poniższych przypadkach: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes w wywiadzie, wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, niedoczynność tarczycy obecnie lub w wywiadzie, bradyarytmia, niewydolność serca lub znana strukturalna choroba serca, odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) >450 ms (potwierdzony powtórnym badaniem EKG) lub stężenie wapnia, magnezu lub potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy. W razie wystąpienia u pacjenta klinicznie istotnych, komorowych zaburzeń rytmu serca lub odstępu QTcF >500 ms (potwierdzonego powtórnym badaniem EKG) należy zaprzestać stosowania całego schematu pretomanidu, bedakiliny i linezolidu. W razie wystąpienia omdlenia należy przeprowadzić badanie EKG w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT. Nie określono ryzyka wydłużenia odstępu QT związanego ze skojarzonym schematem w dawkach większych niż terapeutyczne. Ryzyko może być większe w razie zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na pretomanid.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatu zawierającego laktozę nie należy stosować u osób z rzadko występującą nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Pretomanid

Induktory CYP3A4
Pretomanid jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. Induktory tego izoenzymu mogą zmniejszać ekspozycję na lek. W badaniach interakcji ryfampicyna i efawirenz (podawane w dawkach wielokrotnych) zmniejszały AUC_0-24h jednocześnie stosowanego pretomanidu (podawanego w dawkach wielokrotnych) o odpowiednio 66% i 35%. W badaniu interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi lopinawiru z rytonawirem, AUC_0-24h pretomanidu zmniejszyło się o 17%. Należy unikać jednoczesnego, regularnego stosowania pretomanidu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenz, etrawiryna, pochodne ryfamycyny, w tym ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) ze względu na możliwość zmniejszenia ekspozycji i osłabienia działania leczniczego pretomanidu.

Substraty CYP2C8, 2C9 i 2C19
Pretomanid jest induktorem CYP2C8 w warunkach in vitro. Nie wykazano jednoznacznie in vitro indukowania przez pretomanid izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19, nie można jednak wykluczyć indukcji w warunkach in vivo; brak jest odpowiednich badań klinicznych. W przypadku jednoczesnego podawania pretomanidu z substratami CYP2C8, 2C9 i 2C19 (np. paklitaksel, warfaryna, mefenytoina) należy zwrócić uwagę na możliwe zmniejszenie skuteczności tych leków.

Substraty OAT3, OATP1B3, P-gp i BCRP
Pretomanid jest inhibitorem transportera OAT3 w warunkach in vitro. Równoległe stosowanie z substratami OAT3 może zwiększać ryzyko zwiększenia ich stężenia i wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku jednoczesnego stosowania pretomanidu z substratami OAT3 (np. metotreksat, benzylopenicylina, indometacyna, cyprofloksacyna) należy obserwować chorego pod kątem działań niepożądanych substratów OAT3 oraz w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki tych leków.
Pretomanid jest inhibitorem BCRP, OATP1B3 i P-gp w warunkach in vitro. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania tych interakcji, ale nie można wykluczyć, że pretomanid może zwiększać ekspozycję na substraty tych transporterów. W przypadku równoległego stosowania pretomanidu z substratami OATP1B3 (np. walsartan, statyny), substratami BCRP (np. rozuwastatyna, prazosyna, gliburyd, sulfasalazyna) i substratami P-gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, werapamil) należy obserwować chorych pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Działania niepożądane - Pretomanid

Działania niepożądane, które najczęściej występowały podczas leczenia pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem, to nudności, wymioty i zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów wystąpiły też neuropatia obwodowa i niedokrwistość, które są znanymi działaniami niepożądanymi linezolidu. Nudności, wymioty i zwiększenie aktywności aminotransferaz są możliwymi działaniami niepożądanymi wszystkich trzech leków wchodzących w skład schematu leczenia. Należy zapoznać się z działaniami niepożądanymi pozostałych leków stosowanych w leczeniu skojarzonym z pretomanidem.

Bardzo często: zmniejszony apetyt, nudności, wymioty, niestrawność, zwiększenie aktywności aminotransferaz (w tym: zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie wartości wyników czynności wątroby), trądzik (w tym trądzikopodobne zapalenie skóry) oraz przypisywane linezolidowi niedokrwistość (w tym zmniejszenie stężenia hemoglobiny) i neuropatia obwodowa (w tym uczucie pieczenia, niedoczulica, hiporefleksja, neuropatia obwodowa, parastezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia).

Często: kandydoza jamy ustnej (w tym zakażenie grzybicze jamy ustnej, zapalenie kątów warg), hipoglikemia, hipomagnezemia, bezsenność, zaburzenia smaku, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia wzroku (w tym niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrości widzenia), podrażnienie oka, ból oka, zespół suchego oka, zapalenie błony śluzowej żołądka (w tym biegunka, zaparcie, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki (w tym krwotoczne zapalenie trzustki), ból brzucha (w tym ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, tkliwość brzucha), hiperbilirubinemia, suchość skóry, łysienie, świąd (w tym uogólniony świąd, wysypka świądowa), wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka guzkowata), ból mięśniowo-szkieletowy (w tym artralgia, ból pleców, zapalenie chrząstek żebrowych, mialgia, ból kończyny), skurcze mięśni (w tym sztywność mięśniowo-szkieletowa), zmęczenie (w tym astenia), zwiększenie aktywności GGTP, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia lipazy, zwiększenie stężenia amylazy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi oraz przypisywane linezolidowi: leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, kwasica mleczanowa, neuropatia nerwu wzrokowego (w tym zapalenie nerwu wzrokowego).

Niezbyt często: odwodnienie, hipokalcemia, hipowolemia, lęk, depresja, zaburzenia soczewki oka, świąd oka, obrzęk oka, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, starczowzroczność, głuchota, kołatanie serca, tachykardia zatokowa, niedociśnienie tętnicze, kaszel, krwawienie z nosa, wzdęcie brzucha, zespół pieczenia jamy ustnej, wymioty krwawe, powiększenie wątroby, żółtaczka, alergiczne zapalenie skóry, hiperpigmentacja skóry, zaburzenia erekcji, metrorrhagia, złe samopoczucie ogólne, obecność albuminy w moczu, zwiększenie stężenia izoenzymu MB kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny oraz przypisywane linezolidowi limfopenia, pancytopenia.

Przedawkowanie
Nie ma żadnego doświadczenia dotyczącego ostrego przedawkowania pretomanidu. W razie celowego lub przypadkowego przedawkowania należy podjąć ogólne środki mające na celu podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych, w tym monitorowanie parametrów życiowych i EKG.

Ciąża i laktacja - Pretomanid

Ciąża
Dane dotyczące stosowania pretomanidu u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Lek można stosować w ciąży wyłącznie po uznaniu, że korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy pretomanid lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie pretomanidu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pretomanidu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Pretomanid

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków antybakteryjnych.

P.o., z posiłkiem; jeśli pacjent ma trudności z połknięciem całej tabletki, można ją rozkruszyć, zmieszać z wodą i natychmiast przyjąć.

Dorośli.
200 mg 1 ×/d przez 26 tyg., w skojarzeniu z bedakiliną p.o. w dawce 400 mg 1 ×/d przez 2 tyg., następnie 200 mg 3 ×/tydz. (odstęp między dawkami co najmniej 48 h) – łącznie 26 tyg., linezolidem p.o. w dawce 0,6 g/d przez maks. 26 tyg. i moksyfloksacyną 400 mg 1 ×/d przez 26 tyg. lub bez niej. Łączny czas trwania leczenia pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną, linezolidem i z moksyfloksacyną lub bez niej wynosi 26 tyg., niekiedy leczenie pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem można przedłużyć do łącznie 39 tyg., w przypadkach braku zmiany wyników posiewu między 4. a 6. mies. leczenia.

W razie przerwania stosowania bedakiliny lub pretomanidu z jakiegokolwiek powodu, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia. W razie zaprzestania stosowania linezolidu podczas pierwszych 4 kolejnych tyg. leczenia, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia, a w przypadku przerwania stosowania linezolidu po upływie pierwszych 4 kolejnych tyg. leczenia, można kontynuować schemat leczenia stosując tylko bedakilinę i pretomanid z moksyfloksacyną lub bez niej. Wszystkie pominięte dawki pretomanidu, bedakiliny i moksyfloksacyny należy przyjąć na koniec leczenia, nie należy przyjmować na koniec leczenia dawek linezolidu pominiętych z powodu działań niepożądanych.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u osób w podeszłym wieku, dzieci i młodzieży oraz u chorych z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Uwagi dla Pretomanid

Pretomanid może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących pretomanid zgłaszano zawroty głowy oraz przypadki zaburzeń wzroku. Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające pretomanid