Cenobamat (opis profesjonalny)

Działanie - Cenobamat

Mechanizm działania
Cenobamat jest pozytywnym modulatorem allosterycznym podtypów receptora jonotropowego kwasu γ-aminomasłowego (GABA_A), który nie wiąże się do miejsca wiązania pochodnych benzodiazepiny. Cenobamat powoduje również zahamowanie powtarzalnych wyładowań neuronów poprzez nasilenie inaktywacji kanałów sodowych i hamowanie składowej stałej prądu kationów sodowych. Dokładny mechanizm działania, dzięki któremu cenobamat wywiera efekt terapeutyczny u pacjentów z ogniskowymi napadami padaczki, jest nieznany.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. cenobamat w co najmniej 88% wchłania się z przewodu pokarmowego. Mediana t_max po podaniu na czczo pojedynczej dawki albo dawek wielokrotnych w zakresie 10–400 mg wynosi 1–4 h. Posiłek bogatotłuszczowy (800–1000 kcal o zawartości 50% tłuszczu) nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania cenobamatu. Lek wiąże się z białkami osocza w 60%, niezależnie od stężenia, głównie z albuminami. Ulega metabolizmowi w znacznym stopniu. Główny szlak metaboliczny stanowi glukuronidacja z udziałem UGT2B7 i, w mniejszym stopniu, UGT2B4. Do mniej istotnych należą: utlenianie z udziałem CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2C19 i CYP3A4/5. Cenobamat i jego metabolity są usuwane głównie z moczem, jedynie ok. 5,2% dawki ulega wydaleniu z kałem. Ponad 50% dawki jest wydalane w ciągu 72 h. Pozorny t_1/2 cenobamatu w osoczu w końcowej fazie eliminacji w zakresie dawek 100–400 mg/d wynosi 50–60 h. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 14 dni. Farmakokinetyka w zakresie dawek terapeutycznych jest liniowa, choć eliminacja dawek <100 mg/d może zachodzić szybciej.

Wskazania do stosowania - Cenobamat

Leczenie wspomagające napadów ogniskowych ulegających albo nieulegających wtórnemu uogólnieniu u pacjentów dorosłych z padaczką, u których nie osiągnięto dostatecznej kontroli choroby pomimo zastosowania co najmniej dwóch leków przeciwpadaczkowych w przeszłości.

Przeciwwskazania stosowania - Cenobamat

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, rodzinny zespół krótkiego QT.

Myśli samobójcze
U pacjentów stosujących leki przeciwdrgawkowe zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Nieznacznie zwiększone ryzyko występowania myśli i zachowań samobójczych wykazano również w metaanalizie randomizowanych badań dotyczących leków przeciwdrgawkowych z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Mechanizm odpowiedzialny za to ryzyko jest nieznany. Ponieważ nie można wykluczyć podobnego ryzyka w przypadku stosowania cenobamatu, pacjentów należy obserwować pod kątem myśli i zachowań samobójczych, a w razie konieczności wdrożyć odpowiednie postępowanie. Pacjentom i/lub ich opiekunom należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów myśli albo zachowań samobójczych zwrócili się po pomoc lekarską.

Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS)
W przypadku rozpoczynania leczenia cenobamatem od większych dawek i szybkiego dostosowywania dawki (co tydzień lub częściej) zgłaszano występowanie potencjalnie zagrażającej życiu osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). W trakcie badania oceniającego bezpieczeństwo, prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem 1340 pacjentów z padaczką, w trakcie którego rozpoczynano stosowanie cenobamatu od dawki 12,5 mg/d i dostosowywano dawkę co 2 tygodnie, nie zgłoszono żadnego przypadku zespołu DRESS. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych zespołu DRESS (np.: gorączka, wysypka z towarzyszącym zajęciem innych narządów, powiększenie węzłów chłonnych, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, eozynofilia) oraz uważnie monitorować ich pod kątem reakcji skórnych. Należy wziąć pod uwagę, że nawet przy braku widocznej wysypki mogą występować wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka albo powiększenie węzłów chłonnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na te reakcje należy natychmiast przerwać podawanie cenobamatu i rozważyć inną metodę leczenia.

Skrócenie odstępu QT
Podczas stosowania cenobamatu obserwowano zależne od dawki skrócenie skorygowanego odstępu QT wg metody Fridericia (QTcF); nie stwierdzono przypadków skrócenia odstępu QTcF poniżej 340 ms. Badania kliniczne nie wykazały, że skojarzone stosowanie cenobamatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi powoduje dodatkowe skrócenie odstępu QT. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania cenobamatu z innymi lekami, mogącymi skracać odstęp QT.
Rodzinny zespół krótkiego QT to rzadki zespół warunkowany genetycznie, związany ze zwiększonym ryzykiem nagłego zgonu i wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w szczególności migotania komór; stosowanie cenobamatu w tej populacji chorych jest przeciwwskazane.

Interakcje - Cenobamat

Cenobamat jest metabolizowany w znacznym stopniu, głównie na drodze glukuronidacji, a w mniejszym stopniu także utleniania.
Cenobamat może powodować zmniejszenie ekspozycji na leki metabolizowane głównie z udziałem izoenzymów CYP3A4 i 2B6 oraz zwiększenie ekspozycji na leki metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Po rozpoczęciu lub zakończeniu podawania cenobamatu albo po zmianie jego dawki osiągnięcie nowego poziomu aktywności enzymów może trwać 2 tygodnie.

Leki o działaniu depresyjnym na OUN, alkohol
Jednoczesne stosowanie cenobamatu z lekami o działaniu depresyjnym na OUN (np. barbiturany, pochodne benzodiazepiny) lub alkoholem może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze neurologicznym. W przypadku jednoczesnego stosowania z cenobamatem, może być konieczne zmniejszenie dawek barbituranów i pochodnych benzodiazepiny, w zależności od indywidualnej odpowiedzi.

Fenytoina
W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu (200 mg/d) i fenytoiny (300 mg/d) powodowało niewielkie zmniejszenie ekspozycji na cenobamat (zmniejszenie c_max o 27%, AUC o 28%) i zwiększenie ekspozycji na fenytoinę (zwiększenie c_max o 67%, AUC o 84%). Nie ma konieczności modyfikowania dawki cenobamatu. Podczas dostosowywania dawki cenobamatu należy monitorować stężenia fenytoiny, i w razie konieczności, w zależności od indywidualnej odpowiedzi, zmniejszyć jej dawkę.

Fenobarbital
W badaniu z udziałem zdrowych uczestników, jednoczesne podawanie cenobamatu (200 mg/d) i fenobarbitalu (90 mg/d) nie powodowało klinicznie znaczących zmian ekspozycji na cenobamat, ale powodowało zwiększenie ekspozycji na fenobarbital (zwiększenie c_max o 34%, AUC o 37%). Nie jest konieczna korekta dawki cenobamatu. Nie ma konieczności modyfikowania jego dawki. Podczas dostosowywania dawki cenobamatu należy monitorować stężenia fenobarbitalu, i w razie konieczności, w zależności od indywidualnej odpowiedzi, zmniejszyć jego dawkę.

Klobazam
Na podstawie analiz farmakometrycznych danych pochodzących od uczestników zdrowych i chorych przewiduje się, że klobazam może nieznaczne zwiększać ekspozycję na cenobamat (o 24%). Nie ma konieczności modyfikowania dawki cenobamatu. Cenobamat może zwiększać ekspozycję na aktywny metabolit klobazamu (N-demetyloklobazam) na skutek indukcji cytochromu CYP3A4 (wytwarzanie metabolitu) i hamowania cytochromu CYP2C19 (eliminacja); może być konieczne zmniejszenie dawki klobazamu.

Lamotrygina
Analizy farmakometryczne danych pochodzących od uczestników zdrowych i chorych wykazały, że jednoczesne podawanie cenobamatu z lamotryginą nie miało wpływu na ekspozycję na cenobamat, ale powodowało zależne od dawki zmniejszenie stężenia lamotryginy o 21%, 35% i 52% w przypadku dawek cenobamatu wynoszących odpowiednio 100, 200 i 400 mg/d. Z analiz w subpopulacjach pacjentów przyjmujących jednocześnie lamotryginę wynika, że w celu osiągniecia skuteczności leczenia konieczne może być zastosowanie większych dawek cenobamatu (200–400 mg/d), w zależności od indywidualnej odpowiedzi.

Karbamazepina
W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu (200 mg 1 ×/d) i karbamazepiny (200 mg 2 ×/d) nie zmieniało istotnie ekspozycji na cenobamat, natomiast ekspozycja na karbamazepinę ulegała nieznacznemu zmniejszeniu (zmniejszenie c_max o 23%, AUC o 24%). W analizach w subpopulacjach pacjentów przyjmujących jednocześnie karbamazepinę nie zaobserwowano klinicznie znaczącego zmniejszenia skuteczności; nie ma konieczności dostosowania dawkowania.

Kwas walproinowy
W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu (150 mg 1 ×/d) i kwasu walproinowego (1000 mg 1 ×/d) nie zmieniało istotnie ekspozycji na żaden z tych leków. Analizy farmakometryczne danych pochodzących od uczestników zdrowych i chorych wskazywały, że jednoczesne podawanie cenobamatu z kwasem walproinowym nie wpływało na ekspozycję na cenobamat ani nie powodowało klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania.

Lakozamid, lewetyracetam i okskarbazepina
Analizy farmakometryczne danych pochodzących od uczestników zdrowych i chorych wskazują, że jednoczesne podawanie z lakozamidem, lewetyracetamem albo okskarbazepiną nie ma wpływu na ekspozycję na cenobamat, a cenobamat nie wpływa w sposób klinicznie istotny na ekspozycję na lakozamid, lewetyracetam lub okskarbazepinę. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania żadnego z leków.

Doustne środki antykoncepcyjne
Cenobamat indukuje w stopniu zależnym od dawki izoenzym CYP3A4. Podawanie cenobamatu (200 mg/d) zdrowym uczestnikom powodowało zmniejszenie o 72% ekspozycji (AUC) na midazolam – substrat CYP3A4 (2 mg). Ponieważ hormonalne środki antykoncepcyjne mogą również być metabolizowane przez cytochrom CYP3A4, w przypadku jednoczesnego stosowania z cenobamatem ich skuteczność może być zmniejszona. W związku z tym kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące jednocześnie doustne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkowe albo inne, niehormonalne metody antykoncepcji.

Substraty CYP3A4
W badaniu z udziałem zdrowych uczestników, jednoczesne podawanie cenobamatu w dawkach 100 mg i 200 mg 1 ×/d powodowało zmniejszenie ekspozycji (AUC) na substrat CYP3A4 – midazolam, podawany w dawce 2 mg, odpowiednio o 27% i 72%. W przypadku stosowania leków metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 jednocześnie z cenobamatem może być konieczne zwiększenie dawek tych leków.

Substraty CYP2B6
W badaniu z udziałem zdrowych uczestników, jednoczesne podawanie cenobamatu (200 mg 1 ×/d) powodowało zmniejszenie ekspozycji na substrat CYP2B6 bupropion (150 mg) - zmniejszenie c_max o 23%, AUC o 39%. W przypadku stosowania leków metabolizowanych przez cytochrom CYP2B6 jednocześnie z cenobamatem może być konieczne zwiększenie dawek tych leków.

Substraty CYP2C19
W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie cenobamatu (200 mg 1 ×/d) powodowało zwiększenie ekspozycji na substrat CYP2C19 omeprazol (20 mg) - zwiększenie c_max o 83%, AUC o 107%. W przypadku stosowania leków metabolizowanych przez cytochrom CYP2C19 jednocześnie z cenobamatem może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków.

Substraty OAT3
W badaniach in vitro wykazano, że cenobamat hamuje działanie transportera OAT3, biorącego udział w eliminacji niektórych leków (np. baricytynibu, cefakloru, empagliflozyny, penicyliny G, ritobegronu i sitagliptyny). Jednoczesne podawanie cenobamatu i leków transportowanych przez OAT3 może powodować większą ekspozycję na te leki.

Działania niepożądane - Cenobamat

Bardzo często: senność, zaburzenia koordynacji i chodu, ból głowy.

Często: stan splątania, drażliwość, dyzartria, oczopląs, afazja, zaburzenia pamięci, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej, wysypka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Niezbyt często: nadwrażliwość.

Rzadko: osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Przedawkowanie
Przewiduje się, że objawy przedawkowania będą zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi leku (senność, zmęczenie, nieukładowe zawroty głowy). Brak swoistego antidotum. Leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwacja stanu klinicznego.

Ciąża i laktacja - Cenobamat

Nie zaleca się stosowania cenobamatu u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W trakcie leczenia cenobamatem oraz przez 4 tygodnie po jego zakończeniu kobiety w wieku rozrodczym, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, kobiety powinny stosować dodatkowe albo inne niehormonalne metody zapobiegania ciąży.

Ciąża
Wykazano, że częstość występowania wad rozwojowych u potomstwa kobiet z padaczką poddawanych leczeniu jest 2–3-krotnie większa niż częstość ich występowania w populacji ogólnej. Ryzyko to zwiększa się dodatkowo w przypadku leczenia skojarzonego, nie określono jednak, w jakim stopniu odpowiada za nie leczenie albo choroba podstawowa. Przerwanie przyjmowania leków przeciwpadaczkowych może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu.
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania cenobamatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że u szczurów cenobamat przenika przez barierę łożyska. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję leku w stężeniach mniejszych niż ekspozycja w warunkach klinicznych. Cenobamatu nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że wymaga tego stan kliniczny kobiety.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy cenobamat lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że cenobamat przenika do mleka samic szczurów. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, podczas leczenia cenobamatem nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Cenobamat

P.o., 1 ×/d, o tej samej porze, niezależnie od posiłku. Początkowo 12,5 mg/d przez 2 tyg., następnie dawkę zwiększać co 2 tyg. Kolejno do 25 mg/d, 50 mg/d, 100 mg/d, 150 mg/d, aż do dawki docelowej 200 mg/d. U niektórych chorych korzystne może być dalsze zwiększanie dawki o 50 mg co 2 tyg. Do dawki maks. 400 mg/d.
Lek należy odstawiać stopniowo.

Osoby w podeszłym wieku, niewydolność nerek lub wątroby
U osób w podeszłym wieku zachować ostrożność.
U osób z zaburzeniami czynności nerek zachować ostrożność, dawka maks. 300 mg/d; nie stosować w przypadku schyłkowej niewydolności nerek oraz u osób poddawanych hemodializom.
U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, może być jednak konieczne rozważenie zmniejszenia dawek docelowych o maks. 50%; dawka maks. 200 mg/d; nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Cenobamat

Cenobamat wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek może powodować senność, nieukładowe zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia i inne objawy ze strony OUN, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Zaleca się, aby pacjenci nie prowadzili pojazdów, nie obsługiwali złożonych maszyn ani nie podejmowali żadnych innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, dopóki nie będzie wiadomo, czy cenobamat ma wpływ na ich zdolność wykonywania tych zadań.

Preparaty na rynku polskim zawierające cenobamat