Siponimod (opis profesjonalny)

Działanie - Siponimod

Mechanizm działania
Siponimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Siponimod wiąże się wybiórczo z 2 z 5 receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR) dla S1P, czyli S1P1 i S1P5. Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P1 na limfocytach, siponimod zapobiega wyjściu limfocytów z węzłów chłonnych. Takie działanie zmniejsza ponowne krążenie limfocytów T w OUN, aby ograniczyć tam stan zapalny. Poprzez odwracalne zatrzymanie limfocytów w tkankach limfatycznych, siponimod wywołuje zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej, w ciągu 6 h od podania 1. dawki. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas codziennego przyjmowania leku.
Wykazano, że u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, niebędących pochodzenia japońskiego i z genotypem CYP2C9*1*1 lub *1*2, liczba limfocytów stale zmniejsza się podczas nieprzerwanego codziennego stosowania siponimodu, osiągając najmniejszą wartość o medianie liczby limfocytów wynoszącej ok. 0,56 komórek/nl, co odpowiada 20–30% wartości wyjściowej. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Po zakończeniu leczenia siponimodem pozostałe (resztkowe) działanie, polegające na zmniejszeniu liczby limfocytów we krwi obwodowej, może utrzymywać się do 3–4 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.
Siponimod powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia, które jest związane z aktywacją dokomórkowych prostowniczych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (GIRK) poprzez stymulację receptora S1P1 prowadzącą do hiperpolaryzacji komórek i zmniejszonej pobudliwości. Ze względu na swój antagonizm czynnościowy w receptorach S1P1, początkowe stopniowe zwiększanie dawki siponimodu sukcesywnie zmniejsza czułość kanałów GIRK aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Po podaniu 1. dawki w schemacie jej stopniowego zwiększania akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu 1 h, a maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca następuje po ok. 3-4 h. Podczas dalszego zwiększania dawki spowolnienie akcji serca utrzymuje się w kolejnych dniach, przy czym maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca osiągane jest 5.–6. dnia leczenia. Podczas dalszego nieprzerwanego podawania leku częstość akcji serca zaczyna zwiększać się po dniu 6. i osiąga wartości takie same, jak w grupie otrzymującej placebo w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.
Wyniki badania klinicznego nie sugerowały działania arytmogennego, związanego z wydłużeniem odstępu QT, po zastosowaniu siponimodu zarówno w dawce terapeutycznej jak i ponadterapeutycznej. Leczenie siponimodem, w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych, podawanych przez 28 dni, nie jest związane z klinicznie istotnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych, mierzonym za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonego przepływu wydechowego podczas wydychania 25–75% natężonej pojemności życiowej (FEF25-75%). Obserwowano nieznaczną tendencję do zmniejszania się FEV1 po podaniu pojedynczych dawek spoza zakresu terapeutycznego (>10 mg). Podawanie wielokrotnych dawek siponimodu było związane z łagodnymi do umiarkowanych zmianami FEV1 i FEF25-75%, które były niezależne od dawki i pory dnia i nie były związane z występowaniem jakichkolwiek klinicznych objawów zwiększonego oporu dróg oddechowych.

Farmakokinetyka
Siponimod wchłania się z przewodu pokarmowego w dużym stopniu (≥70%). t_max po wielokrotnym podaniu p.o. wynosi ok. 4 h. Bezwzględna dostępność biologiczna siponimodu po podaniu p.o. wynosi ok. 84%. Stan stacjonarny jest osiągany po ok. 6 dniach podawania 1 ×/d. Stężenie siponimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawek w zakresie 0,3–20 mg 1 ×/d. Spożycie pokarmu nie ma wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję (c_max i AUC) na siponimod. Dostępność biologiczna siponimodu po podaniu p.o. wynosi 68%. Stopień wiązania z białkami u osób zdrowych oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek wynosi >99,9%. Siponimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochrom CYP2C9 (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4 (18,5%). CYP2C9 jest enzymem polimorficznym, jego genotyp wpływa na procentowy udział dwóch metabolicznych szlaków utleniania w całkowitej eliminacji leku. Przy zmniejszonej aktywności metabolicznej CYP2C9 w odpowiednich genotypach, przewiduje się, że enzymy wpływające na aktywność CYP3A4 będą miały większy wpływ na ekspozycję na siponimod. U pacjentów z genotypem CYP2C9*1*1 oraz *1*2 siponimod podlega intensywnemu metabolizmowi, u pacjentów z genotypem *2*2 oraz *1*3 podlega umiarkowanemu metabolizmowi, a u pacjentów z genotypem *2*3 oraz *3*3 podlega słabemu metabolizmowi. Ekspozycja na siponimod jest o ok. 25%, 61%, 91% i 284% większa u pacjentów z genotypem odpowiednio CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3, w porównaniu z osobami z genotypem *1*1. Nie oceniano farmakokinetyki siponimodu w przypadku innych, rzadziej występujących, polimorfizmów CYP2C9. Niektóre polimorfizmy CYP2C9, takie jak *5, *6, *8 i *11, są związane ze zmniejszeniem lub utratą funkcji enzymów. Nie przewiduje się, aby aktywność farmakologiczna głównych metabolitów siponimodu, M3 i M17, wpływała na jego działanie kliniczne oraz bezpieczeństwo stosowania. Siponimod jest wydalany z krążenia układowego głównie w wyniku przemian metabolicznych i następującego po nich wydalania z żółcią/kałem. Siponimod w postaci niezmienionej nie był wykrywany w moczu.
Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku >61 lat. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej sugerują jednak, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Na podstawie zmian parametrów farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki, stwierdzono także brak wpływu pochodzenia etnicznego pacjenta na farmakokinetykę siponimodu. Średni t_1/2 i c_max siponimodu (stężenie całkowite i stężenie substancji niezwiązanej) były porównywalne u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u osób zdrowych, AUC całkowite i AUC substancji niezwiązanej były tylko nieznacznie zwiększone (o 23–33%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek lub hemodializy na farmakokinetykę siponimodu, ale ze względu na duży stopień jego wiązania z białkami osocza przewiduje się, że hemodializa nie zmieni jego stężenia całkowitego i stężenia leku niezwiązanego i w związku z tym, nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki 0,25 mg wykazano, że u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC niezwiązanego siponimodu jest większe o odpowiednio 15% i 50% w porównaniu z osobami zdrowymi. U osób z zaburzeniami czynności wątroby średni t_1/2 siponimodu pozostał niezmieniony.

Wskazania do stosowania - Siponimod

Leczenie dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (SPMS) z aktywnością choroby potwierdzoną występowaniem nawrotów lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych.

Przeciwwskazania stosowania - Siponimod

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, orzeszki ziemne lub soję, zespół niedoboru odporności, postępująca wieloogniskowa encefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie, czynne nowotwory złośliwe, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha), ciąża, okres karmienia piersią. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Nie należy stosować leku u pacjentów z homozygotycznym genotypem CYP2C9*3*3 (słabo metabolizujący z udziałem CYP2C9). Nie stosować u osób, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpił zawał serca, niestabilna dławica piersiowa, udar lub przemijający napad niedokrwienny, zaostrzenie niewydolności serca (wymagające hospitalizacji) lub niewydolność serca klasy III/IV wg NYHA. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym II stopnia typu Mobitz II, blokiem przedsionkowo-komorowym III stopnia, blokiem zatokowo-przedsionkowym lub zespołem chorego węzła zatokowego w wywiadzie, jeśli nie mają wszczepionego stymulatora serca.

Zakażenia
Wpływ działania siponimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne są aktualne (wykonane w ciągu ostatnich 6 mies. lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również po 3–4 mies. od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej 1 ×/rok i każdorazowo w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. W przypadku potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 x 10⁹/l należy zmniejszyć dawkę do 1 mg/d, zgodnie ze schematem zastosowanym w badaniach klinicznych. Jeśli potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10⁹/l wystąpi u pacjenta już stosującego siponimod w dawce 1 mg, należy wstrzymać leczenie siponimodem do czasu osiągnięcia wartości 0,6 x 10⁹/l, wówczas można rozważyć wznowienie leczenia.
U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem należy odroczyć rozpoczęcie leczenia siponimodem, aż do jego ustąpienia. U pacjentów z objawami zakażenia, które pojawiły się w trakcie terapii, należy podjąć skuteczną diagnostykę i leczenie, a także rozważyć wstrzymanie leczenia siponimodem w przypadku ciężkiego zakażenia. Ponieważ resztkowe działanie farmakologiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, może utrzymywać się do 3–4 tyg. po zakończeniu leczenia, w tym czasie należy nadal prowadzić ścisłą obserwację pacjenta pod kątem zakażeń.
Po zastosowaniu siponimodu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi tej chorobie należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. Leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. W przypadku zdiagnozowania kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) po zastosowaniu modulatorów receptora S1P, w tym siponimodu i innych terapii stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego. W przypadku podejrzenia PML leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. Jeśli potwierdzono PML, leczenie siponimodem należy przerwać.
Odnotowano zakażenia wirusem opryszczki podczas leczenia siponimodem, w tym przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca. W przypadku opryszczkowego zapalenia opon mózgowych lub opon mózgowych i mózgu, należy przerwać stosowanie siponimodu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci, którzy nie przebyli ospy wietrznej potwierdzonej przez lekarza lub bez udokumentowanego pełnego schematu szczepienia przeciwko wirusowi VZV, powinni zostać poddani badaniu na obecność przeciwciał przeciwko VZV przed rozpoczęciem leczenia siponimodem.

Szczepienia
Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek podczas przyjmowania siponimodu i przez 4 tyg. po zakończeniu leczenia.
Inne rodzaje szczepionek mogą być mniej skuteczne, jeśli zostaną podane podczas leczenia siponimodem. Zaleca się przerwanie leczenia siponimodem od 1 tyg. przed planowanym szczepieniem do 4 tyg. po szczepieniu i w takim przypadku należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby.
U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko VZV, zaleca się wykonanie pełnego cykl szczepień przeciwko ospie, a następnie odczekanie 1 mies. przed rozpoczęciem leczenia siponimodem.

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne
Należy zachować ostrożność podając równolegle z siponimodem leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy) ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny podczas takiej terapii.
Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na siponimod, należy uwzględnić jego t_1/2 i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny i zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie działania dotychczas stosowanych leków na układ immunologiczny pacjenta. Ze względu na charakterystykę i czas trwania działania immunosupresyjnego alemtuzumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem. Z kolei leczenie siponimodem można na ogół rozpocząć bezpośrednio po zakończeniu leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru.

Obrzęk plamki żółtej
W badaniu klinicznym odnotowano przypadki obrzęku plamki żółtej w połączeniu z objawami ocznymi lub bez takich objawów, częściej zgłaszane po zastosowaniu siponimodu niż placebo. Większość tych przypadków występowała w ciągu pierwszych 3–4 mies. leczenia. Z tego względu, zaleca się wykonanie badania okulistycznego po 3–4 mies. od rozpoczęcia leczenia. Ponieważ przypadki obrzęku plamki żółtej w badaniach klinicznych występowały również podczas długotrwałego leczenia, należy obserwować pacjenta pod kątem zaburzeń wzroku przez cały czas leczenia siponimodem, zaleca się również ocenę dna oka obejmującą badanie plamki żółtej. Nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej aż do jego ustąpienia. W razie wystąpienia obrzęku plamki żółtej zaleca się przerwanie leczenia siponimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej.
Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie lub występującą wcześniej/współwystępującą chorobą siatkówki, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka obrzęku plamki żółtej. U tych pacjentów zaleca się badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie podczas stosowania siponimodu, aby wykryć obrzęk plamki żółtej.

Zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego
Osoby z bradykardią zatokową (częstość akcji serca <55 uderzeń/min), blokiem przedsionkowo-komorowym I lub II stopnia (typu Mobitz I) w wywiadzie, zawałem serca w wywiadzie lub niewydolnością serca (klasy I i II wg NYHA) w wywiadzie, powinny być obserwowane przez 6 h po podaniu 1. dawki siponimodu pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii. Przed podaniem 1. dawki i pod koniec 6-godzinnego okresu obserwacji po niej, zaleca się również wykonanie badania EKG. Jeśli po podaniu 1. dawki wystąpi bradyarytmia, wystąpią objawy związane z zaburzeniami przewodzenia lub badanie EKG wykonane po 6 h wykaże nowy blok przedsionkowo-komorowy ≥II stopnia lub QTc ≥500 ms, należy wdrożyć postępowanie zgodne z odpowiednimi wytycznymi i kontynuować obserwację pacjenta aż do ustąpienia tych objawów i/lub poprawy wyników badań. Jeśli konieczne będzie leczenie farmakologiczne, należy kontynuować monitorowanie pacjenta do następnego dnia i powtórzyć 6-godzinne monitorowanie po podaniu 2. dawki siponimodu.
Siponimodu nie należy stosować u osób z występującymi w wywiadzie objawową bradykardią lub nawracającymi omdleniami, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim, nieleczonym bezdechem sennym, ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub istotnej klinicznie bradykardii. W takich przypadkach leczenie siponimodem należy rozważyć wyłącznie, gdy przewidywane korzyści przewyższają ryzyko stosowania, należy także skonsultować z kardiologiem optymalne monitorowanie stanu pacjenta.
W badaniach klinicznych nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem niż u otrzymujących placebo. Siponimod powodował zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, a działanie takie rozpoczynało się krótko po rozpoczęciu stosowania tego leku, osiągając maksymalne nasilenie po ok. 6 mies. leczenia, a następnie pozostając na stabilnym poziomie i utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Podczas leczenia siponimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. U osób z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności.
Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca. Częstość akcji serca <40 uderzeń/min była rzadko obserwowana w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których wystąpiła bradykardia, na ogół nie odczuwali żadnych objawów, u kilku pacjentów wystąpiły objawy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, obejmujące zawroty głowy i ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, które ustąpiły w ciągu 24 h bez interwencji. Jeśli to konieczne, zmniejszenie częstości akcji serca wywołane przez siponimod można odwrócić przez podanie atropiny lub izoprenaliny pozajelitowo.
Rozpoczęcie leczenia siponimodem wiąże się z przemijającymi opóźnieniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego, które występują według podobnego schematu czasowego, jak zmniejszenie częstości akcji serca obserwowane podczas stopniowego zwiększania dawki. W większości przypadków opóźnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego objawiały się jako bloki przedsionkowo-komorowe (AV) I stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG). Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe, ustępowały w ciągu 24 h i nie wymagały przerwania leczenia.
Rozpoczęcie leczenia siponimodem może powodować również pośrednie wydłużenie odstępu QT w fazie stopniowego zwiększania dawki. Jeśli rozważa się leczenie siponimodem u osób z wcześniej występującym istotnym wydłużeniem odstępu QT (QTc >500 ms) lub już leczonych lekami wydłużającymi odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, należy skonsultować z kardiologiem optymalne monitorowanie stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia siponimodem.
Ponieważ podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III wiąże się z występowaniem przypadków torsade de pointes u pacjentów z bradykardią, a rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, leków tych grup nie należy stosować równolegle podczas rozpoczynania leczenia siponimodem.
W badaniach klinicznych siponimodu nie badano osób stosujących jednocześnie leki blokujące kanały wapniowe spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne leki mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna lub digoksyna). Stosowanie tych leków podczas rozpoczynania leczenia siponimodem może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na częstość akcji serca nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów przyjmujących te leki; leczenie siponimodem należy rozważać wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Z kolei jeśli podczas rozpoczynania leczenia siponimodem rozważa się jednoczesne leczenie jednym z tych leków, należy skonsultować z kardiologiem możliwe leczenie alternatywnymi lekami, niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca, albo odpowiednie monitorowanie podczas rozpoczynania leczenia siponimodem.
Wprowadzenie leczenia siponimodem w trakcie leczenia lekami beta-adrenolitycznymi powoduje, że działanie bradyarytmiczne jest bardziej nasilone. U pacjentów otrzymujących już lek beta-adrenolityczny w stałej dawce, przed rozpoczęciem leczenia sipnimodem należy uwzględnić częstość akcji serca w spoczynku; jeśli wynosi >50 uderzeń /min, można rozpocząć leczenie siponimodem, jeśli wynosi ≤50 uderzeń/min, wówczas leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy przerwać aż do czasu, gdy wyjściowa częstość akcji serca wyniesie >50 uderzeń/min. Można wówczas rozpocząć leczenie siponimodem, a leczenie lekiem beta-adrenolitycznym można wznowić po tym, jak dawka siponimodu zostanie zwiększona do docelowej dawki podtrzymującej.

Zaburzenia czynności wątroby
W badaniach klinicznych obserwowano przypadki zwiększenia aktywności ALT i AST, które były częstsze wśród pacjentów leczonych siponimodem niż w grupie otrzymującej placebo; podawanie leku przerywano, jeśli aktywności tych enzymów przekraczały 3-krotność górnej granicy normy i występowały objawy związane z zaburzeniami czynności wątroby albo jeśli zwiększenie aktywności przekraczało 5-krotność górnej granicy normy. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem konieczne są aktualne (wykonane w ciągu ostatnich 6 mies.) wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, należy zbadać aktywność enzymów wątrobowych i przerwać leczenie siponimodem, jeśli potwierdzi się istotne klinicznie uszkodzenie wątroby. Leczenie można wznowić jeśli stwierdzi się inną niż działanie siponimodu przyczynę uszkodzenia tego narządu oraz jeśli korzyści dla pacjenta ze wznowienia leczenia przeważą nad ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Pomimo braku danych potwierdzających zwiększone ryzyko zwiększonych wartości wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów z wcześniej występującą chorobą wątroby, należy zachować ostrożność u pacjentów z istotną chorobą tego narządu w wywiadzie.

Nowotwory skóry
U pacjentów otrzymujących siponimod, a zwłaszcza poddanych długotrwałemu leczeniu, zgłaszano przypadki raka podstawnokomórkowego i innych nowotworów skóry, w tym raka kolczystokomórkowego. U wszystkich pacjentów leczonych siponimodem, także i tych poddawanych długotrwałemu leczeniu, zaleca się przeprowadzenie badania skóry na początku leczenia, a następnie co 6–12 mies., biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. Pacjentów należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry, powinni także niezwłocznie zgłaszać wszelkie podejrzane zmiany skórne. Osoby leczone siponimodem nie powinny równolegle otrzymywać fototerapii promieniowaniem UVB lub fotochemioterapii PUVA.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
Po zastosowaniu innego leku z grupy modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, jednak takich przypadków nie zgłaszano po zastosowaniu siponimodu w programie rozwoju leku. Jeśli u pacjenta leczonego siponimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane podmiotowe lub przedmiotowe objawy neurologiczne lub psychiczne (np. deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub wszelkie inne neurologiczne korowe objawy podmiotowe lub przedmiotowe albo wszelkie podmiotowe lub przedmiotowe objawy wskazujące na zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego) bądź przyspieszenie pogarszania się stanu neurologicznego, należy niezwłocznie przeprowadzić u pacjenta pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI.

Genotyp CYP2C9
Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów należy wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić aktywność izoenzymu CYP2C9. Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 nie powinni być leczeni siponimodem, ponieważ może to prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia siponimodu w osoczu. U osób z genotypem CYP2C9*2*3 oraz z genotypem *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg/d, aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na siponimod.

Pacjentki w wieku rozrodczym
Ze względu na ryzyko dla płodu, siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentki w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu i muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego. Podczas leczenia i przez co najmniej 10 dni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję.

Przerwanie leczenia
Odnotowano rzadkie przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efektu z odbicia, po przerwaniu leczenia modulatorem receptora S1P innym niż siponimod. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiego zaostrzenia choroby także po przerwaniu leczenia siponimodem. Po zakończeniu leczenia należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich istotne objawy ciężkiego zaostrzenia choroby lub nawrotu dużej aktywności choroby i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. Po przerwaniu leczenia siponimodem lek utrzymuje się we krwi jeszcze przez czas do 10 dni. Rozpoczynając leczenie innym lekiem w tym czasie, należy wziąć pod uwagę trwającą jeszcze jednoczesną ekspozycję na siponimod. U zdecydowanej większości badanych pacjentów z SPMS (90%) liczba limfocytów powracała do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Jednak resztkowe działanie farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, może utrzymywać się do 3–4 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki i stosowanie leków immunosupresyjnych w tym czasie może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny. Dlatego należy zachować ostrożność przez 3–4 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki siponimodu.

Wpływ na wyniki badań hematologicznych
Siponimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych siponimodem. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.

Substancje pomocnicze
Preparat siponimodu zawiera lecytynę sojową, dlatego jest przeciwwskazany u osób z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję.

Preparat siponimodu zawiera laktozę, dlatego jest przeciwwskazany u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Siponimod

Badania in vitro wykazały, że po zastosowaniu dawki 2 mg 1 ×/d, siponimod i jego główne metabolity M3 i M17 nie wykazują klinicznie istotnych interakcji lekowych w odniesieniu do wszystkich badanych izoenzymów CYP i transporterów oraz nie wymagają badania klinicznego.

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne
Nie badano działania siponimodu podawanego równolegle z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania tych leków, a także po zakończeniu ich podawania, ze względu na ryzyko ich addycyjnego działania na układ immunologiczny. Ze względu na rodzaj i czas trwania działania immunosupresyjnego alemtuzumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta.

Leki wpływające na czynność serca
Brak dostępnych danych dotyczących równoległego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), leków wydłużających odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, leków blokujących kanały wapniowe zmniejszających częstość akcji serca (takie jak werapamil lub diltiazem) ani innych leki zmniejszających częstość akcji serca (np. iwabradyna lub digoksyna) z siponimodem. Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca leczenia siponimodem na ogół nie należy rozpoczynać u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami, gdyż może sie to wiązać z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca.

Beta-adrenolityki
U pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie siponimodem, ze względu na addycyjne działanie zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami beta-adrenolitycznymi można rozpoczynać u pacjentów otrzymujących stałe dawki siponimodu.
W badaniach wykazano, że dołączenie propranololu po osiągnięciu przez siponimod stanu stacjonarnego, w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych/farmakokinetycznych, powodowało mniejsze ujemne działanie chronotropowe (mniej niż addycyjne) niż kiedy siponimod dołączano do schematu leczenia po osiągnięciu stanu stacjonarnego przez propranolol w odniesieniu do jego parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (addycyjny wpływ na częstość akcji serca).

Szczepienia
Stosowanie żywych atenuowanych szczepionek wiąże się z ryzykiem wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać podawania takich szczepionek podczas leczenia siponimodem i przez czas do 4 tyg. po leczeniu tym lekiem.
Podczas leczenia siponimodem i przez czas do 4 tyg. po zakończeniu leczenia, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Aby uniknąć zmniejszenia skuteczności, leczenie siponimodem należy przerwać na czas od 1 tyg. przed szczepieniem do upływu 4 tyg. po szczepieniu. W badaniu klinicznym wykazano, że u osób zdrowych, podawanie szczepionek przeciw grypie w trakcie nieprzerwanego leczenia siponimodem lub zastosowanie krótszej przerwy w leczeniu (od 10 do ≤14 dni po szczepieniu) wywołało mniejszy o ok. 15–30% odsetek odpowiedzi w porównaniu z placebo, podczas gdy skuteczność szczepienia PPV 23 nie była zmieniona przez jednoczesne leczenie siponimodem.

Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie siponimodu nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Z tego względu skuteczność badanego doustnego środka antykoncepcyjnego była zachowana podczas leczenia siponimodem. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się, aby siponimod miał wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Leki wpływające na aktywność izoenzymu CYP2C9 i CYP3A4
Ponieważ siponimod jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, który jest enzymem polimorficznym, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, przewiduje się, że wpływ interakcji między lekami w obecności leków będących inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C9 będzie zależeć od genotypu CYP2C9.
Nie zaleca się równoległego stosowania siponimodu i leków będących umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 oraz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4, ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na siponimod. Takie zalecenie może dotyczyć jednoczesnego podawania podwójnego inhibitora, umiarkowanie hamującego CYP2C9 i umiarkowanie CYP3A4 lub umiarkowanego inhibitora CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnie podawanym umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4. Wykazano, że jednoczesne podawanie flukonazolu (podwójnego inhibitora, silnie hamującego CYP2C9 i umiarkowanie CYP3A4) w dawce 200 mg/d w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 4 mg siponimodu osobom zdrowym z genotypem CYP2C9*1*1 spowodowało 2-krotne zwiększenie AUC siponimodu. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego, przewiduje się wystąpienie maks. 2-krotnego zwiększenia AUC siponimodu po podaniu dowolnego rodzaju inhibitora CYP3A4 i CYP2C9 u osób ze wszystkimi genotypami, z wyjątkiem osób z genotypem CYP2C9*2*2, u których przewiduje się 2,7-krotne zwiększenie AUC siponimodu w obecności umiarkowanych inhibitorów CYP2C9/CYP3A4.
Siponimod można podawać równolegle z większością rodzajów induktorów CYP2C9 i CYP3A4. Jednak, na podstawie oceny potencjalnych interakcji między lekami z użyciem modelowania farmakokinetycznego, przewiduje się zmniejszenie o 76% ekspozycji na siponimod, gdy jest on podawany równolegle z podwójnymi induktorami – silnie pobudzającymi CYP3A4 i umiarkowanie pobudzającymi CYP2C9 (np. karbamazepiną) albo z umiarkowanym induktorem CYP2C9 w skojarzeniu z podawanym oddzielnie induktorem CYP3A4 u wszystkich pacjentów niezależnie od genotypu oraz zmniejszenie o 51% ekspozycji na siponimod, gdy jest on podawany równolegle z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. modafinilem) lub silnymi induktorami CYP3A4 u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 lub *2*3. W takich przypadkach leczenie siponimodem należy starannie rozważyć. Wykazano, że jednoczesne podawanie siponimodu w dawce 2 mg/d oraz ryfampicyny w dawce 600 mg/d (silnego induktora CYP3A4 i umiarkowanego induktora CYP2C9) zmniejszało AUC_tau,ss i c_max,ss siponimodu odpowiednio o 57% i 45% u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*1.

Działania niepożądane - Siponimod

Bardzo często: ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Często: półpasiec, znamiona barwnikowe, rak podstawnokomórkowy, limfopenia, zawroty głowy, napady drgawkowe, drżenie, obrzęk plamki żółtej, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy I i II stopnia, nudności, biegunka, bóle kończyn, obrzęk obwodowy, astenia, zmniejszenie wartości wskaźników FEV₁ i DLCO.

Niezbyt często: rak kolczystokomórkowy.

Z nieznaną częstością: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych u kilku pacjentów, którzy otrzymali dawki do 200 mg/d przez 3–4 dni wystąpiło bezobjawowe, łagodne do umiarkowanego zwiększenie wyników badań czynności wątroby, natomiast u jednego pacjenta, który przyjął 84 mg siponimodu wystąpiło niewielkie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na siponimod lub występuje w fazie stopniowego zwiększania dawki siponimodu, należy monitorować stan pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii, co może obejmować monitorowanie pacjenta przedłużone do następnego dnia. Konieczne są także regularne pomiary tętna i ciśnienia krwi oraz wykonanie badania EKG. Nie ma specyficznego antidotum dla siponimodu, nie jest w istotnym stopniu usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

Ciąża i laktacja - Siponimod

Ciąża
Brak danych, dotyczących stosowania siponimodu u kobiet w ciąży lub są one ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działania na zarodek i płód u gryzoni, a doświadczenie kliniczne z innym modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu wskazywało na 2-krotnie większe ryzyko ciężkich wad wrodzonych, gdy lek był podawany podczas ciąży w porównaniu z częstością występowania tych wad w populacji ogólnej.
Siponimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej antykoncepcji oraz podczas ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia, u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz zapewnić poradnictwo dotyczące poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki siponimodu. Podawanie leku należy przerwać co najmniej 10 dni przed planowanym zajściem w ciążę. Przerywając leczenie siponimodem z powodu planowanej ciąży należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, siponimod należy odstawić.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy siponimod lub jego główne metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Siponimodu nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Dawkowanie - Siponimod

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić metabolizm leku przy udziale tego izoenzymu; u osób z genotypem CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu.

P.o., rano, niezależnie od posiłków, tabletki połykać w całości. Rozpoczynając leczenie, dawkę należy stopniowo zwiększać wg schematu: w 1. i 2. dniu 0,25 mg 1 ×/d, w 3. dniu 0,5 mg 1 ×/d, w 4. dniu 0,75 mg 1 ×/d, w 5. dniu 1,25 mg 1 ×/d. Od 6. dnia podawać dawkę podtrzymującą 2 mg 1 ×/d, w przypadku pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg 1 ×/d. Jeśli w ciągu pierwszych 6 dni leczenia dojdzie do pominięcia dawki, leczenie – wg schematu stopniowego zwiększania dawki – należy rozpocząć ponownie. W przypadku pominięcia dawki po 6. dniu leczenia –należy przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki. Jeśli leczenie podtrzymujące zostanie przerwane na ≥4 kolejnych dawek dobowych, leczenie siponimodem należy ponownie rozpocząć wg schematu stopniowego zwiększania dawki.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności siponimodu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.

Uwagi dla Siponimod

Siponimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas rozpoczynania leczenia siponimodem sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy. Dlatego pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w 1. dniu po rozpoczęciu leczenia siponimodem.

Preparaty na rynku polskim zawierające siponimod