Tafasytamab

Działanie - Tafasytamab

Mechanizm działania
Tafasytamab jest humanizowanym, swoistym wobec antygenu CD19 przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobulin G (IgG), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Wykazuje zwiększone powinowactwo wiązania się z receptorem Fc, skierowanym przeciwko antygenowi CD19 ulegającemu ekspresji na powierzchni limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B. Modyfikacja fragmentu Fc powoduje zwiększenie zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej i fagocytozy komórek. Po związaniu się z antygenem CD19 wywołuje lizę limfocytów B poprzez zaangażowanie komórek efektorowych układu odpornościowego, takich jak komórki NK, limfocyty Tγδ i fagocyty oraz przez bezpośrednią indukcję apoptozy komórki.
U pacjentów z nawrotową albo oporną na leczenie postacią chłoniaka rozlanego z dużych komórek B tafasytamab powoduje zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej. W przeprowadzonym badaniu klinicznym po 8 dniach leczenia liczba limfocytów B zmniejszyła się o 97% w porównaniu z wartością początkową. Maksymalne zmniejszenie liczby limfocytów B o ok. 100% (mediana) uzyskano w ciągu 16 tyg. leczenia. Zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej nie jest bezpośrednio skorelowane ze zmniejszeniem ich liczby w narządach litych ani w tkankach objętych nowotworem.

Farmakokinetyka
Wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację tafasytamabu udokumentowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Nie scharakteryzowano konkretnego szlaku, na drodze którego lek jest metabolizowany. Ponieważ tafasytamab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG, przewiduje się, że będzie degradowany do niewielkich peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych w taki sam sposób, jak endogenne IgG. t_1/2 w fazie końcowej wynosi 16,9 dni. Obserwacja długoterminowa wykazała, że klirens leku zmniejsza się z upływem czasu. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w zakresie farmakokinetyki tafasytamabu w przypadku zaburzeń czynności nerek o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (klirens kreatyniny ≥30–<90 ml/min). Nie jest znany wpływ ciężkiego zaburzenia czynności nerek i schyłkowej niewydolności nerek na farmakokinetykę. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w zakresie farmakokinetyki w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN oraz aktywność AST >GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej wynoszące 1–1,5-krotność GGN i dowolna aktywność AST). Nie jest znany wpływ umiarkownych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5-krotność GGN i dowolna aktywność AST) na farmakokinetykę leku. Wiek, masa ciała, płeć, rozmiar guza, rodzaj choroby, liczba limfocytów B albo całkowita liczba limfocytów, a także stężenia przeciwciał przeciwlekowych, dehydrogenazy mleczanowej i albuminy w surowicy nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę tafasytamabu.

Wskazania do stosowania - Tafasytamab

Chłoniak nieziarniczy rozlany z dużych komórek B
Leczenie, początkowo w skojarzeniu z lenalidomidem, a następnie w monoterapii, dorosłych pacjentów z nawrotowym albo opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.

Przeciwwskazania stosowania - Tafasytamab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Reakcje związane z wlewem
Podczas podawania leku mogą występować reakcje związane z wlewem, ich występowanie zgłaszano częściej podczas 1. wlewu. Chorych należy uważnie monitorować przez cały czas trwania wlewu. Pacjentów należy poinformować, by w przypadku wystąpienia w ciągu 24 h od podania leku objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem, w tym gorączki, dreszczy, wysypki albo problemów z oddychaniem, niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem przed rozpoczęciem podawania leku należy zastosować premedykację. W zależności od stopnia nasilenia reakcji związanej z wlewem należy przerwać albo zakończyć podawanie leku i zastosować odpowiednie leczenie.

Supresja szpiku kostnego
Leczenie tafasytamabem może spowodować ciężką supresję szpiku kostnego, w tym neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy kontrolować morfologię krwi. Może być konieczne wstrzymanie podawania wlewu.

Neutropenia
W trakcie leczenia tafasytamabem odnotowano neutropenię, w tym gorączkę neutropeniczną. Należy rozważyć podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), w szczególności u pacjentów z neutropenią 3. albo 4. stopnia. Pacjenta należy obserwować pod kątem wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych rozwoju zakażeń, dokonać ich oceny i zastosować leczenie.

Małopłytkowość
W trakcie leczenia tafasytamabem odnotowano przypadki wystąpienia małopłytkowości. Należy rozważyć wstrzymanie podawania leków, które mogą powodować zwiększenie ryzyka krwawienia (np. inhibitorów agregacji płytek krwi, leków przeciwzakrzepowych). Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie zgłaszali objawy przedmiotowe i podmiotowe w postaci zasinienia bądź krwawienia.

Zakażenia
U chorych otrzymujących tafasytamab występowały poważne zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku ciężkiego zakażenia lek podawać wyłącznie w przypadku, gdy jest ono odpowiednio leczone i dobrze kontrolowane. Pacjenci ze stwierdzonymi w wywiadzie nawracającymi albo przewlekłymi zakażeniami mogą być narażeni na zwiększone ryzyko kolejnego zakażenia, dlatego należy ich odpowiednio monitorować. Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłaszali wystąpienie gorączki albo innych objawów potencjalnego zakażenia, takich jak dreszcze, kaszel albo ból podczas oddawania moczu.

Postępująca wieloogniskowa encefalopatia (PML)
Chorych należy monitorować pod kątem występowania nowych przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, bądź ich nasilenia, które mogą wskazywać na postępującą wieloogniskową encefalopatię. W przypadku jej podejrzenia należy natychmiast przerwać stosowanie tafasytamabu i wdrożyć odpowiednią diagnostykę; jeśli PML zostanie potwierdzona należy trwale zakończyć leczenie.

Zespół rozpadu guza
Pacjenci, u których guzy mają łączną dużą objętość lub szybko rosną mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. Objaw ten odnotowano również u pacjentów z DLBCL w trakcie leczenia tafasytamabem. Przed rozpoczęciem leczenia należy podjąć odpowiednie działania lub zastosować odpowiednią profilaktykę zgodnie z wytycznymi. W trakcie leczenia chorych należy bardzo dokładnie monitorować.

Szczepienia
Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje po leczeniu tafasytamabem i nie zaleca się podawania takich szczepionek w trakcie leczenia.

Interakcje - Tafasytamab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Działania niepożądane - Tafasytamab

U 15% pacjentów trwale zaprzestano stosowania tafasytamabu z powodu działań niepożądanych, takich jak: zarażenia pasożytnicze, zaburzenia układu nerwowego oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Częstość występowania konieczności modyfikacji dawki albo przerw w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wynosiła 65%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerw w leczeniu były zaburzenia krwi i układu chłonnego (41%).

Bardzo często: zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne prowadzące do zgonu (np. aspergiloza oskrzelowo-płucna, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych), gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowosć, niedokrwistość, leukopenia, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, duszność, kaszel, biegunka, zaparcia, wymioty, nudności, ból brzucha, wysypka (w tym wysypka plamisto-grudkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa), bóle pleców, skurcze mięśni, astenia (w tym uczucie zmęczenia i ogólne złe samopoczucie), obrzęk obwodowy, gorączka.

Często: posocznica (w tym posocznica neutropeniczna), rak podstawnokomórkowy, limfopenia, hipogammaglobulinemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, ból głowy, parestezja, opaczne odczuwanie smaku, zaostrzenie POChP, nieżyt nosa, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferaz (w tym ALT lub AST), zwiększenie aktywności GGTP, świąd, wypadanie włosów, rumień, nadmierna potliwość, ból stawów, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, reakcja związana z wlewem.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych albo podmiotowych działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Ciąża i laktacja - Tafasytamab

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania tafasytamabu u kobiet w ciąży. Wiadomo jednak, że IgG przenikają przez łożysko, a na podstawie właściwości farmakologicznych tafasytamabu uważa się, że może on spowodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu.
W przypadku narażenia w okresie ciąży należy monitorować noworodki pod kątem zmniejszenia liczby limfocytów B i odroczyć podanie szczepionek zawierających żywe wirusy do momentu, w którym liczba limfocytów B u dziecka powróci do wartości prawidłowej.
Nie zaleca się stosowania tafasytamabu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
Lenalidomid, który podaje się w skojarzeniu z tafasytamabem, może powodować uszkodzenie zarodka i płodu i jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i przez kobiety w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki określone w programie zapobiegania ciąży podczas stosowania lenalidomidu.
Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tafasytamabem i co najmniej przez 3 mies. po jego zakończeniu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tafasytamab przenika do pokarmu kobiecego, jednak matczyne IgG przenikają do pokarmu kobiecego. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Kobietom należy zalecić, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia oraz co najmniej przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Tafasytamab

I.v., we wlewie. Pierwszy wlew w 1. cyklu podawać z szybkością 70 ml/h przez pierwsze 30 min, następnie zwiększyć szybkość tak, aby zakończyć podawanie leku w czasie 2,5 h. Kolejne wlewy należy podawać w czasie 1,5–2 h.

Dorośli
Zalecana dawka wynosi 12 mg/kg mc. Leczenie odbywa się w 28-dniowych cyklach: w 1. cyklu lek należy podać w dniach 1., 4., 8., 15. i 22., następnie w cyklach 2. i 3. w dniach 1., 8., 15. i 22., i w każdym następnym cyklu w dniach 1. i 15. Lenalidomid podaje się p.o. w dawce początkowej 25 mg/d w dniach 1.–21. każdego cyklu; dawkę początkową i późniejszy sposób dawkowania dostosować zgodnie z zarejestrowanymi materiałami producenta; leczenie skojarzone z lenalidomidem stosuje się przez maks. 12 cykli. Po zakończeniu leczenia skojarzonego, pacjenci powinni kontynuować stosowanie tafasytamabu w monoterapii, aż do do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Premedykacja
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem na 0,5–2 h przed rozpoczęciem podawania wlewu należy zastosować premedykację, która może obejmować leki przeciwgorączkowe (np. paracetamol), antagonistów receptora histaminowego H₁ (np. difenhydraminę), antagonistów receptora histaminowego H₂ (np. cymetydynę) albo glikokortykosteroidy (np. metyloprednizolon). Jeśli podczas 3 pierwszych wlewów nie występowały reakcje związane z wlewem, premedykacja przed podaniem kolejnych nie jest obowiązkowa.

Reakcje związane z wlewem
W przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem stopnia ≥2. należy przerwać podawanie wlewu oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych albo ich złagodzeniu do stopnia 1., można wznowić podawanie wlewu z szybkością ≤50% (w przypadku reakcji 2. stopnia) lub ≤25% prędkości (w przypadku reakcji 3. stopnia), przy której wystąpiła reakcja. Jeżeli w ciągu 1 h u pacjenta nie wystąpią żadne dodatkowe reakcje, a wyniki pomiaru parametrów życiowych będą stabilne, można zwiększać szybkość podawania wlewu co 30 min, w zależności od tolerancji, do szybkości, przy której wystąpiła reakcja (w przypadku postępowania po reakcji 2. stopnia) lub maks. 50% tej szybkości (w przypadku postępowania po reakcji 3. stopnia). W przypadku postępowania po reakcji 3. stopnia, jeśli po wznowieniu podawania reakcja na wlew wystąpi ponownie, należy natychmiast przerwać wlew. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu stopnia 1.–3., przed kolejnymi podaniami należy zastosować premedykację. W przypadku wystąpienia reakcji na wlew stopnia 4., zagrażających życiu, należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i trwale zaprzestać podawania leku.

Toksyczność hematologiczna
W przypadku liczby płytek krwi <50 000/µl należy wstrzymać podawanie tafasytamabu i lenalidomidu oraz kontrolować morfologię krwi 1 ×/tydz. do momentu, w którym liczba płytek krwi zwiększy się do ≥50 000/µl, można wówczas wznowić podawanie tafasytamabu w tej samej dawce i lenalidomidu w zmniejszonej dawce. Jeśli liczba neutrofili utrzymuje się przez co najmniej 7 dni <1000/µl albo liczba neutrofili zmniejszy się do <1000/µl i wystąpi gorączka (≥38°C) albo liczba neutrofili wynosi <500/µl, należy wstrzymać podawanie tafasytamabu i lenalidomidu oraz kontrolować morfologię krwi 1 ×/tydz. do momentu, w którym liczba neutrofili będzie wynosić ≥1000/µl, można wówczas wznowić podawanie tafasytamabu w tej samej dawce i lenalidomidu w zmniejszonej dawce.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w wieku ≥65 lat.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, które umożliwiałyby sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania w tych populacjach.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <18 lat.

Uwagi dla Tafasytamab

Tafasytamab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia zgłaszano jednak uczucie zmęczenia, możliwość wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające tafasytamab