Izatuksymab

Działanie - Izatuksymab

Mechanizm działania
Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1 typu kappa, wytwarzanym z linii komórek jajnika chomika chińskiego, które wiąże się ze swoistym zewnątrzkomórkowym epitopem receptora CD38, będącym glikoproteiną przezbłonową ulegającą znacznej ekspresji na powierzchni komórek szpiczaka mnogiego.
Aktywność farmakologiczną leku potwierdzono i scharakteryzowano w warunkach in vitro. Izatuksymab wpływa na mechanizmy immunologiczne zależne od fragmentu Fc immunoglobuliny G, w tym na cytotoksyczność i fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał oraz cytotoksyczność zależną od dopełniacza. Ponadto może powodować śmierć komórek nowotworowych w wyniku indukcji apoptozy w mechanizmie niezależnym od fragmentu Fc. Izatuksymab blokuje aktywność enzymatyczną białka CD38 i w ten sposób zmniejsza wytwarzanie cyklicznej ADP-rybozy (cADPR), związku mobilizującego wapń, w komórkach szpiczaka mnogiego.
Izatuksymab może aktywować komórki NK bez obecności docelowych komórek guza z ekspresją białka CD38. W warunkach in vivo, we krwi obwodowej pacjentów otrzymujących izatuksymab w monoterapii, obserwowano zmniejszenie bezwzględnych liczb komórek NK CD16+ i CD56+, limfocytów B CD19+, limfocytów T CD4+ i limfocytów TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-).
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosowanie izatuksymabu w monoterapii prowadziło do indukcji klonalności w obrębie receptora limfocytów T, co wskazuje na rozwój adaptacyjnej reakcji immunologicznej. Zastosowanie leku w warunkach in vitro w skojarzeniu z pomalidomidem powodowało zwiększenie lizy komórek szpiczaka mnogiego z ekspresją białka CD38 przez komórki efektorowe (ADCC) oraz w wyniku bezpośredniego uśmiercania komórek nowotworowych, w porównaniu z zastosowaniem samego izatuksymabu. W doświadczeniach na zwierzętach z użyciem modelu ksenoprzeszczepu ludzkiego szpiczaka mnogiego u myszy wykazano, że skojarzenie izatuksymabu z pomalidomidem powoduje zwiększenie aktywności przeciwnowotworowej w porównaniu z aktywnością izatuksymabu lub pomalidomidu w monoterapii.

Farmakokinetyka
Izatuksymab wykazuje nieliniową farmakokinetykę z dystrybucją zależną od cząsteczek docelowych, z powodu wiązania się leku z receptorem CD38. AUC ulega zwiększeniu w sposób więcej niż proporcjonalny do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 1 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania co 2 tyg., zaś nie obserwuje się odchyleń od proporcjonalności do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 5 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania leku 1 ×/tydz. przez 4 tyg., a następnie co 2 tyg. Po podawaniu dawki 10 mg/kg mc. 1 ×/tydz. przez 4 tyg., a następnie co 2 tyg. mediana czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosiła 18 tyg., z 3,1-krotną akumulacją. Równoczesne podawanie izatuksymabu z pomalidomidem lub karfilzomibem nie miało wpływu na farmakokinetykę tych leków. Przewiduje się, że izatuksymab, jako duża cząsteczka białkowa, jest metabolizowany w wyniku nieulegających wysyceniu procesów katabolizmu proteolitycznego. Jest eliminowany w 2 równoległych szlakach: nieliniowym szlaku zależnym od cząsteczek docelowych, dominującym w przypadku jego małych stężeń, oraz w nieswoistym szlaku liniowym, dominującym w przypadku większych stężeń. W zakresie stężeń terapeutycznych w osoczu dominuje szlak liniowy. Końcowy t_1/2 wynosi 28 dni. Analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnego klinicznie wpływu płci ani pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę izatuksymabu oraz wykazała, że farmakokinetyka leku jest porównywalna u osób w wieku <75 lat do obserwowanej u starszych pacjentów. Wykazano także, że klirens izatuksymabu zwiększa się wraz ze zwiększaniem się masy ciała. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku. Wpływ umiarkowanych (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3-krotności GGN i dowolna wartość aktywności AST) i ciężkich (stężenie bilirubiny całkowitej >3-krotności GGN i dowolna wartość aktywności AST) zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę izatuksymabu nie jest znany. Nie wykazano istotnego klinicznie wpływu zaburzeń czynności nerek o różnym stopniu nasilenia na farmakokinetykę izatuksymabu.

Wskazania do stosowania - Izatuksymab

Szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi)
Leczenie skojarzone z pomalidomidem i deksametazonem dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy otrzymali wcześniej co najmniej 2 schematy leczenia, w tym z zastosowaniem lenalidomidu i inhibitora proteasomów, i u których nastąpiła progresja choroby po ostatnim leczeniu.
Leczenie skojarzone z karfilzomibem i deksametazonem dorosłych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy otrzymali wcześniej co najmniej 1 schemat leczenia.

Przeciwwskazania stosowania - Izatuksymab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Neutropenia
W badaniach klinicznych obserwowano wystąpienie neutropenii zarówno podczas leczenia skojarzonego z pomalidomidem i deksametazonem, jak i z karfilzomibem i deksametazonem. W trakcie leczenia należy okresowo wykonywać badania morfologii krwi. Pacjentów z neutropenią należy obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie zaleca się zmniejszania dawki izatuksymabu; w celu ograniczenia ryzyka rozwoju neutropenii należy rozważyć opóźnienie podania kolejnych dawek i zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF).

Zakażenia
Podczas stosowania leku stwierdzano zwiększoną częstość występowania zakażeń, w tym stopnia ≥3., głównie zapalenia płuc, zakażeń górnych dróg oddechowych i zapalenia oskrzeli. Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia i w razie jego wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. W trakcie leczenia można rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej (takiej jak profilaktyka półpaśca).

Wtórne nowotwory złośliwe
W przeprowadzonych badaniach klinicznych odnotowano wystąpienie wtórnych nowotworów złośliwych u 4,3% osób: raka skóry, nowotworów litych innych niż rak skóry oraz nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego (zespół mielodysplastyczny). Należy dokładnie ocenić stan kliniczny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania, zgodnie z wytycznymi IMWG dotyczącymi rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zespół rozpadu guza
U pacjentów, którzy otrzymywali izatuksymab, zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza. Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Wpływ na wyniki badań serologicznych
Izatuksymab wiąże się z białkiem CD38 na powierzchni erytrocytów i może powodować fałszywie dodatnie wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredniego odczynu Coombsa). Działanie to może się utrzymywać co najmniej przez 6 mies. od ostatniego podania leku. Aby uniknąć możliwych problemów z przetaczaniem erytrocytów przed rozpoczęciem stosowania izatuksymabu należy wykonać oznaczenia grupy krwi i badania przesiewowe. Można również rozważyć wykonanie badań fenotypu, zgodnie z lokalnie obowiązującymi procedurami. Jeżeli leczenie zostało już rozpoczęte, należy o tym poinformować bank krwi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia teoretycznego ryzyka hemolizy. W razie konieczności przetoczenia krwi w trybie pilnym, można podać bez próby krzyżowej erytrocyty zgodne w układzie AB0 i Rh, zgodnie lokalnie obowiązującymi procedurami.

Wpływ na elektroforezę białek surowicy i badania metodą immunofiksacji
Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG typu kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (SPE), jak i immunofiksacji (IFE), stosowanym w monitorowaniu klinicznym endogennego białka M. To może wpływać na dokładność oceny odpowiedzi całkowitej u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym klasy IgG typu kappa. U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą odpowiedzią częściową, u których podejrzewa się wpływ izatuksymabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanego testu IFE swoistego dla izatuksymabu, aby odróżnić izatuksymab od jakiegokolwiek pozostałego endogennego białka M w surowicy pacjenta, co ułatwi ocenę odpowiedzi całkowitej.

Osoby w podeszłym wieku
Dane dotyczące stosowania u osób w wieku ≥85 lat są ograniczone.

Interakcje - Izatuksymab

Pomalidomid
Izatuksymab nie wpływa na farmakokinetykę pomalidomidu, a pomalidomid nie wpływa na farmakokinetykę izatuksymabu.

Karfilzomib
Izatuksymab nie wpływa na farmakokinetykę karfilzomibu, a karfilzomib nie wpływa na farmakokinetykę izatuksymabu.

Wpływ na wyniki badań diagnostycznych
Ponieważ białko CD38 ulega ekspresji na powierzchni erytrocytów, izatuksymab, jako przeciwciało antyCD38, może zaburzać wyniki badań serologicznych, powodując potencjalne fałszywie dodatnie reakcje w pośrednim teście antyglobulinowym (pośrednim odczynie Coombsa), w badaniach wykrywających przeciwciała (przesiewowych), w panelach identyfikacji przeciwciał i w próbach krzyżowych z antyludzką globuliną (AHG).

Niezgodności farmaceutyczne
Roztworu do wlewu nie należy mieszać z innymi lekami.

Działania niepożądane - Izatuksymab

Leczenie skojarzone z pomalidomidem i deksametazonem
Bardzo często: zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, neutropenia, małopłytkowość, zmniejszenie apetytu, duszność, biegunka, nudności, wymioty, reakcje związane z wlewem.
Często: półpasiec, rak skóry, guz lity inny niż rak skóry, neutropenia z gorączką, anemia, migotanie przedsionków, zmniejszenie masy ciała.
Niezbyt często: nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, reakcja anafilaktyczna.

Leczenie skojarzone z karfilzomibem i deksametazonem
Bardzo często: zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, zmęczenie, reakcje związane z wlewem.
Często: półpasiec, rak skóry, guz lity inny niż rak skóry, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość.
Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna.
Z nieznaną częstością: limfopenia.

Reakcje związane z wlewem
W 2 przeprowadzonych badaniach klinicznych reakcje związane z wlewem w większości przypadków były umiarkowane lub łagodne; obserwowano je u 38,2% i 45,8% badanych; najczęściej występowały w trakcie 1. cyklu leczenia, a następnie wszystkie ustępowały. Do najczęstszych objawów reakcji związanych z wlewem należały: duszność, kaszel, dreszcze, przekrwienie błony śluzowej nosa, wymioty i nudności. Najczęstsze ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały nadciśnienie i duszność. Obserwowano również ciężkie reakcje związane z wlewem, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne.

Niewydolność serca
W badaniach klinicznych niewydolność serca zaobserwowano u 7,3% pacjentów otrzymujących izatuksymab w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem i u 6,6% osób otrzymujących karfilzomib z deksametazonem; ciężką niewydolność serca stwierdzono odpowiednio u 4% i 3,3% pacjentów. Niewydolność serca prowadzącą do śmierci stwierdzono u 1,1% chorych otrzymujących izatuksymab w skojarzeniu w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem, nie odnotowano takich przypadków w grupie pacjentów otrzymujących tylko karfilzomib z deksametazonem.

Immunogenność
W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zastosowaniem izatuksymabu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym, częstość pojawiania się przeciwciał przeciwlekowych wynosiła 1,9%; nie stwierdzono ich wpływu na farmakokinetykę, bezpieczeństwo ani skuteczność izatuksymabu.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych podawano dawki i.v. do 20 mg/kg mc.; nie odnotowano przypadków przedawkowania. Nie jest znane specyficzne antidotum. W razie przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast podjąć wszelkie niezbędne działania.

Ciąża i laktacja - Izatuksymab

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 5 mies. po jego zakończeniu.

Ciąża
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania izatuksymabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach. Wiadomo, że przeciwciała monoklonalne IgG1 przenikają przez łożysko po I trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży.

Okres karmienia piersią
Nie wiadomo, czy izatuksymab przenika do pokarmu kobiecego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do pokarmu kobiecego w trakcie pierwszych kilku dni po porodzie, jednak wkrótce ich stężenie zmniejsza się do niskiego poziomu; nie można jednak wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym czasie; należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć lub przerwać leczenie izatuksymabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Po tym okresie lek można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych.

Dawkowanie - Izatuksymab

I.v., we wlewie; 1. wlew z szybkością początkową 25 ml/h, następnie, jeśli w ciągu 60 min nie wystąpią reakcje związane z wlewem, można ją zwiększać o 25 ml/h co 30 min, do maks. 150 ml/h; 2. wlew z szybkością początkową 50 ml/h, następnie, jeśli w ciągu 30 min nie wystąpią reakcje związane z wlewem, można ją zwiększać o 50 ml/h przez 30 min, a następnie o 100 ml/h, do maks. 200 ml/h; kolejne wlewy podawać z szybkością maks. 200 ml/h.

Dorośli
Zalecana dawka 10 mg/kg mc. w 1., 8., 15. i 22. dniu w 1. cyklu oraz w 1. i 15. dniu w kolejnych cyklach. Stosować skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem albo karfilzomibem i deksametazonem. Każdy cykl leczenia trwa 28 dni. Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Dostosowanie dawki
Nie zaleca się zmniejszania dawki, natomiast dostosowanie dawkowania jest konieczne, gdy u pacjenta wystąpią reakcje związane z wlewem.

Premedykacja
W celu zmniejszenia ryzyka i nasilenia reakcji związanych z wlewem 15–60 min przed rozpoczęciem jego podawania należy zastosować premedykację: deksametazon w dawce 40 mg (lub 20 mg u pacjentów ≥75 lat), p.o. lub i.v. kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem i pomalidomidem, albo 20 mg i.v. w dniach wykonywania wlewów izatuksymabu i/lub karfilzomibu oraz p.o. w pozostałe dni, kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem i karfilzomibem. Dawki te odpowiadają dawce całkowitej deksametazonu, którą należy podać jednorazowo przed wlewem w ramach premedykacji i leczenia podstawowego, przed podaniem izatuksymabu i pomalidomidu albo izatuksymabu i karfilzomibu. Premedykacja obejmuje również podanie paracetamolu w dawce 650–1000 mg p.o. lub równoważnego leku oraz difenhydraminy w dawce 25–50 mg i.v. lub p.o. lub równoważnego leku (np. cetyryzyna, prometazyna, dekschlorfeniramina) – podczas co najmniej pierwszych 4 wlewów preferowane jest podawanie i.v. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpi reakcja związana z wlewem po pierwszych 4 podaniach leku, można ocenić zasadność stosowania kolejnych premedykacji.

Reakcje związane z wlewem
Przez cały czas podawania wlewu należy często monitorować podstawowe parametry życiowe. W przypadku wystąpienia umiarkowanych reakcji reakcji związanych z wlewem (2. stopnia) rozważyć czasowe przerwanie wlewu, można zastosować leczenie objawowe. Po zmniejszeniu nasilenia objawów do stopnia ≤1. można wznowić podawanie z szybkością odpowiadającą połowie szybkości początkowej, ze ścisłą obserwacją pacjenta i stosowaniem leczenia wspomagającego, odpowiednio do potrzeb. Jeżeli objawy nie powrócą w ciągu 30 min, szybkość wlewu można zwiększyć do wartości początkowej, a następnie zwiększać ją stopniowo zgodnie ze schematem podanym wyżej. Jeżeli objawy szybko nie ustąpią lub nie ulegną poprawie do stopnia ≤1. po przerwaniu wlewu, utrzymują się lub pogarszają pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, będą wymagać hospitalizacji, bądź będą miały charakter zagrażający życiu, leczenie izatuksymabem należy przerwać na stałe i zastosować dodatkowe leczenie wspomagające, odpowiednio do potrzeb.

Neutropenia
W celu ograniczenia ryzyka rozwoju netropenii należy rozważyć zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF). W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 4., podawanie leku należy odroczyć do chwili, gdy liczba neutrofili zwiększy się do ≥1,0 x 10⁹/l.

Zapobieganie zakażeniom
W trakcie leczenie można rozważyć profilaktykę przeciwbakteryjną i przeciwwirusową (np. profilaktyka półpaśca).

Osoby w podeszłym wieku
Nie zaleca się dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku zaburzeń czynności nerek (w tym schyłkowej niewydolności nerek).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby; dane dotyczące chorych z zaburzeniami o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, ale nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki.

Dzieci i młodzież
Poza zatwierdzonymi wskazaniami przeprowadzono badanie kliniczne u dzieci i młodzieży w wieku 28 dni–<18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną lub szpikową, ale skuteczność leku nie została ustalona.

Uwagi dla Izatuksymab

Przechowywać w lodówce w temp. 2–8°C, nie zamrażać, chronić od światła.

Izatuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające izatuksymab