medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1 typu kappa, wiążącym się ze swoistym zewnątrzkomórkowym epitopem receptora CD38, który jest glikoproteiną przezbłonową ulegającą znacznej ekspresji na powierzchni komórek szpiczaka mnogiego.
Aktywność farmakologiczną izatuksymabu potwierdzono i scharakteryzowano w warunkach in vitro. W tych warunkach izatuksymab wpływa na mechanizmy immunologiczne zależne od fragmentu Fc immunoglobuliny G, w tym na cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał i cytotoksyczność zależną od dopełniacza, oraz na mechanizm niezależny od fragmentu Fc – w wyniku indukcji apoptozy może spowodować śmierć komórek nowotworowych. Izatuksymab blokuje aktywność enzymatyczną białka CD38 i w ten sposób zmniejsza produkcję cyklicznej ADP-rybozy (cADPR), związku mobilizującego wapń, w komórkach szpiczaka mnogiego. Izatuksymab może aktywować komórki NK bez obecności docelowych komórek guza z ekspresją białka CD38. Zastosowanie izatuksymabu w skojarzeniu z pomalidomidem powodowało zwiększenie lizy komórek szpiczaka mnogiego z ekspresją białka CD38 przez komórki efektorowe (ADCC) oraz w wyniku bezpośredniego uśmiercania komórek nowotworowych, w porównaniu z zastosowaniem samego izatuksymabu.
Z kolei w warunkach in vivo, we krwi obwodowej pacjentów leczonych izatuksymabem w monoterapii obserwowano zmniejszenie bezwzględnych liczb komórek NK CD16+ i CD56+, limfocytów B CD19+, limfocytów T CD4+ i limfocytów TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-). W doświadczeniach na zwierzętach z użyciem modelu ksenoprzeszczepu ludzkiego szpiczaka mnogiego u myszy wykazano, że skojarzenie izatuksymabu z pomalidomidem powoduje zwiększenie aktywności przeciwnowotworowej w porównaniu z aktywnością izatuksymabu lub pomalidomidu w monoterapii.
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosowanie izatuksymabu w monoterapii prowadziło do indukcji klonalności w obrębie receptora limfocytów T, co wskazuje na rozwój adaptacyjnej reakcji immunologicznej.
Farmakokinetyka
Izatuksymab wykazuje nieliniową farmakokinetykę z dystrybucją zależną od cząsteczek docelowych, z powodu wiązania się leku z receptorem CD38. AUC ulega zwiększeniu w sposób więcej niż proporcjonalny do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 1 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania co 2 tyg., zaś nie obserwuje się odchyleń od proporcjonalności do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 5 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania leku 1 ×/tydz. przez 4 tyg., a następnie 1 ×/2 tyg. Po podawaniu izatuksymabu w dawce 10 mg/kg mc. 1 ×/tydz. przez 4 tyg., a następnie 1 ×/2 tyg. mediana czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosiła 18 tyg., z 3,1-krotną akumulacją. Równoczesne podawanie izatuksymabu z pomalidomidem lub izatuksymabu z karfilzomibem nie miało wpływu na farmakokinetykę tych leków. Przewiduje się, że izatuksymab, jako duża cząsteczka białkowa, jest metabolizowany w wyniku nieulegających wysyceniu procesów katabolizmu proteolitycznego. Izatuksymab jest eliminowany w dwóch równoległych szlakach: w nieliniowym szlaku zależnym od cząsteczek docelowych, dominującym w przypadku jego małych stężeń, oraz w nieswoistym szlaku liniowym, dominującym w przypadku większych stężeń. W zakresie stężeń terapeutycznych w osoczu dominuje szlak liniowy. W rezultacie końcowy t1/2 wynosi 28 dni. Analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnego klinicznie wpływu płci ani rasy na farmakokinetykę izatuksymabu oraz wykazała, że farmakokinetyka leku jest porównywalna u osób <75 lat do obserwowanej u pacjentów ≥75 lat. Na podstawie analizy farmakokinetycznej wykazano także, że klirens izatuksymabu zwiększa się wraz ze zwiększaniem się masy ciała. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę izatuksymabu. Wpływ umiarkowanych (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3-krotności górnej granicy normy i dowolna wartość aktywności AST) i ciężkich (stężenie bilirubiny całkowitej >3 -krotności górnej granicy normy i dowolna wartość aktywności AST) zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę izatuksymabu nie jest znany. Analizy farmakokinetyczne nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ zaburzeń czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego na farmakokinetykę izatuksymabu w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniano stosowania izatuksymabu u pacjentów <18 lat.
Leczenie, w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwa schematy leczenia, w tym z zastosowaniem lenalidomidu i inhibitora proteasomów, i u których nastąpiła progresja choroby po ostatnim leczeniu.
Leczenie, w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem, dorosłych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.
Reakcje związane z wlewem
W dwóch prowadzonych badaniach klinicznych, reakcje związane z wlewem, w większości umiarkowane lub łagodne, wystąpiły u 38,2% i 45,8% badanych. Najczęściej reakcje te rozpoczynały się w trakcie pierwszego cyklu, a następnie wszystkie ustępowały. Do najczęstszych objawów tych reakcji należały duszność, kaszel, dreszcze, przekrwienie błony śluzowej nosa, wymioty i nudności. Najczęstsze ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały nadciśnienie, duszność i skurcz oskrzeli. Jednak obserwowano również ciężkie reakcje związane z wlewem, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji związanych z wlewem, należy zastosować premedykację z użyciem paracetamolu, difenhydraminy lub równoważnych leków; deksametazon należy stosować zarówno w ramach premedykacji, jak i leczenia. Przez cały czas podawania wlewu należy często monitorować podstawowe parametry życiowe. W razie potrzeby należy przerwać wlew i zapewnić odpowiednie postępowanie lecznicze. W przypadku, gdy objawy nie ulegną poprawie do stopnia ≤1. po przerwaniu wlewu, utrzymują się lub pogarszają pomimo zastosowania odpowiednich leków lub będą wymagać hospitalizacji, bądź będą miały charakter zagrażający życiu, leczenie izatuksymabem należy przerwać na stałe i wdrożyć właściwe leczenie.
Neutropenia
W trakcie badań klinicznych obserwowano wystąpienie neutropenii u pacjentów leczonych izatuksymabem zarówno w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, jak i w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem. W trakcie leczenia należy okresowo wykonywać badania morfologii krwi. Pacjentów z neutropenią należy obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie jest zalecane zmniejszanie dawki izatuksymabu. Należy rozważyć opóźnienie podawania kolejnych dawek i zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF), aby ograniczyć ryzyko rozwoju neutropenii.
Zakażenia
Podczas stosowania izatuksymabu stwierdzano zwiększoną częstość występowania zakażeń, w tym stopnia ≥3., głównie zapalenia płuc, zakażeń górnych dróg oddechowych i zapalenia oskrzeli. Pacjentów otrzymujących izatuksymab należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia i w razie jego wystąpienia zastosować u nich odpowiednie leczenie. W trakcie leczenia można rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej (takiej jak profilaktyka półpaśca).
Wtórne nowotwory złośliwe
W badaniach klinicznych izatuksymabu odnotowano wystąpienie wtórnych nowotworów złośliwych u 4,1% wszystkich pacjentów otrzymujących izatuksymab. Odnotowano przypadki raka skóry, nowotworów litych innych niż rak skóry oraz nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego. Należy dokładnie ocenić stan kliniczny pacjentów przed i w trakcie leczenia, zgodnie z wytycznymi IMWG dotyczącymi rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych i rozpocząć odpowiednie leczenie.
Zespół rozpadu guza
U pacjentów, którzy otrzymywali izatuksymab, zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza. Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.
Wpływ na wyniki badań serologicznych
Izatuksymab wiąże się z białkiem CD38 na powierzchni erytrocytów i może powodować fałszywie dodatnie wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredniego odczynu Coombsa). Brak danych na temat tego, jak długo od ostatniego wlewu może utrzymywać się wpływ zaburzający wyniki pośredniego odczynu Coombsa. Na podstawie t1/2 izatuksymabu ocenia się, że dodatni wynik tego badania spowodowany przez izatuksymab może się utrzymywać przez ok. 6 mies. po ostatnim wlewie. Aby uniknąć możliwych problemów z przetaczaniem erytrocytów, u pacjentów leczonych izatuksymabem należy wykonać oznaczenia grupy krwi i badania przesiewowe przed pierwszym wlewem. Można rozważyć wykonanie badań fenotypu przed rozpoczęciem leczenia, zgodnie z lokalnie obowiązującymi procedurami. Jeżeli leczenie zostało już rozpoczęte, należy o tym poinformować bank krwi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia teoretycznego ryzyka hemolizy. W razie konieczności przetoczenia krwi w trybie pilnym, można podać bez próby krzyżowej erytrocyty zgodne w układzie AB0 i Rh, zgodnie lokalnie obowiązującymi procedurami.
Wpływ na elektroforezę białek surowicy i badania metodą immunofiksacji
Izatuksymab może być wykrywany za pomocą elektroforezy białek surowicy (SPE) oraz immunofiksacji (IFE), stosowanych w monitorowaniu immunoglobulin monoklonalnych choroby (białka M), przy czym może on wpływać na dokładną klasyfikację odpowiedzi według kryteriów IMWG. U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą odpowiedzią częściową, u których podejrzewa się wpływ izatuksymabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanego testu IFE swoistego dla izatuksymabu, aby odróżnić izatuksymab od jakiegokolwiek pozostałego endogennego białka M w surowicy pacjenta, co ułatwi ocenę odpowiedzi całkowitej.
Leczenie osób w podeszłym wieku
Dane dotyczące populacji pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone.
Pomalidomid
Izatuksymab nie wpływa na farmakokinetykę pomalidomidu, a pomalidomid nie wpływa na farmakokinetykę izatuksymabu.
Karfilzomib
Izatuksymab nie wpływa na farmakokinetykę karfilzomibu, a karfilzomib nie wpływa na farmakokinetykę izatuksymabu.
Wpływ na wyniki badań diagnostycznych
Ponieważ białko CD38 ulega ekspresji na powierzchni erytrocytów, izatuksymab, jako przeciwciało antyCD38, może zaburzać wyniki badań serologicznych, powodując potencjalne fałszywie dodatnie reakcje w pośrednim teście antyglobulinowym (pośrednim odczynie Coombsa), w badaniach wykrywających przeciwciała (przesiewowych), w panelach identyfikacji przeciwciał i w próbach krzyżowych z antyludzką globuliną (AHG) u leczonych nim pacjentów. W celu ograniczenia interakcji można potraktować erytrocyty ditiotreitolem (DTT), aby nie dopuścić do ich wiązania się z izatuksymabem, lub zastosować inne zwalidowane metody. Ponieważ układ grup krwi Kell jest również wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne należy przetaczać tylko po wykluczeniu obecności lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem erytrocytów potraktowanych DTT.
Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG typu kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (SPE), jak i immunofiksacji (IFE), stosowanym w monitorowaniu klinicznym endogennego białka M. To może wpływać na dokładność oceny odpowiedzi całkowitej u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym klasy IgG typu kappa.
Bardzo często: zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, duszność, kaszel, biegunka, nudności, wymioty, zmęczenie, nadciśnienie, reakcje związane z wlewem.
Często: półpasiec, rak skóry, guz lity inny niż rak skóry, zmniejszenie apetytu, migotanie przedsionków, zmniejszenie masy ciała.
Niezbyt często: nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, reakcja anafilaktyczna.
W przeprowadzonych badaniach klinicznych, neutropenia (również neutropenia z gorączką) występowała jako działanie niepożądane często w przypadku podawania izatuksymabu w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem i bardzo często w przypadku podawania izatuksymabu w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem.
Przedawkowanie
Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania izatuksymabu. W przypadku przedawkowania należy poddać pacjenta obserwacji w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast podjąć wszelkie niezbędne działania.
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania izatuksymabu u kobiet w ciąży. Wiadomo, że przeciwciała monoklonalne będące IgG1 przenikają przez łożysko po I trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania izatuksymabu u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym leczone izatuksymabem powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i 5 miesięcy po jego zakończeniu.
Nie wiadomo, czy izatuksymab przenika do pokarmu kobiecego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do pokarmu kobiecego w trakcie pierwszych kilku dni po porodzie, jednak wkrótce ich stężenie zmniejsza się do niskiego poziomu; nie można jednak wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim czasie. W odniesieniu do tego okresu należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć lub przerwać leczenie izatuksymabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Po tym okresie izatuksymab można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych.
I.v., we wlewie. 1. wlew należy podawać z szybkością początkową 25 ml/h, następnie, jeśli w ciągu 60 min nie wystąpią reakcje związane z wlewem, szybkość wlewu można zwiększać o 25 ml/h co 30 min, do maks. szybkości 150 ml/h. 2. wlew należy podawać z szybkością początkową 50 ml/h, następnie, jeśli w ciągu 30 min nie wystąpią reakcje związane z wlewem, szybkość wlewu można zwiększać o 50 ml/h przez 30 min, a następnie o 100 ml/h, do maks. szybkości 200 ml/h. Kolejne wlewy podawać z szybkością maks. 200 ml/h. Zalecana dawka 10 mg/kg mc., w 1. cyklu podawana w dni 1., 8., 15. i 22., w 2. i kolejnych cyklach podawana w dni 1. i 15., w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem albo karfilzomibem i deksametazonem. Każdy cykl leczenia trwa 28 dni. Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
15–60 min przed rozpoczęciem wlewu należy zastosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko i nasilenie reakcji związanych z wlewem. Należy podać deksametazon w dawce 40 mg (lub 20 mg u pacjentów ≥75 lat), p.o. lub i.v. kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem i pomalidomidem, albo w dawce 20 mg i.v. w dniach wykonywania wlewów izatuksymabu i/lub karfilzomibu oraz p.o. w pozostałe dni, kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem i karfilzomibem. Te dawki deksametazonu odpowiadają jego dawce całkowitej, którą należy podać jednorazowo przed wlewem w ramach premedykacji oraz leczenia podstawowego, przed podaniem izatuksymabu i pomalidomidu albo izatuksymabu i karfilzomibu. Premedykacja obejmuje również podanie paracetamolu w dawce 650–1000 mg p.o. lub równoważnego leku oraz difenhydraminy w dawce 25–50 mg, i.v. lub p.o. lub równoważnego leku (np. cetyryzyna, prometazyna, dekschlorfeniramina) – podczas co najmniej pierwszych 4 wlewów preferowane jest podawanie i.v. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpi reakcja związana z wlewem po pierwszych 4 podaniach leku, można ocenić zasadność stosowania kolejnych premedykacji.
Nie zaleca się zmniejszania dawki, natomiast jej dostosowanie jest konieczne, gdy u pacjenta wystąpią reakcje związane z wlewem. W przypadku reakcji stopnia 2., należy rozważyć tymczasowe przerwanie wlewu, można zastosować leczenie objawowe. Po zmniejszeniu nasilenia objawów do stopnia ≤1. można wznowić wlew izatuksymabu z szybkością odpowiadającą połowie szybkości początkowej, ze ścisłą obserwacją pacjenta i stosowaniem leczenia wspomagającego, odpowiednio do potrzeb. Jeżeli objawy nie powrócą w ciągu 30 min, szybkość wlewu można zwiększyć do szybkości początkowej, a następnie można ją zwiększać stopniowo zgodnie ze schematem podanym wyżej. Jeżeli objawy szybko nie ustąpią lub nie ulegną poprawie do stopnia ≤1. po przerwaniu wlewu, utrzymują się lub pogarszają pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, będą wymagać hospitalizacji, bądź będą miały charakter zagrażający życiu, leczenie izatuksymabem należy przerwać na stałe i zastosować dodatkowe leczenie wspomagające, odpowiednio do potrzeb.
Należy rozważyć zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF), aby ograniczyć ryzyko rozwoju neutropenii. W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 4., podawanie leku należy odroczyć do chwili, gdy liczba neutrofili zwiększy się do ≥1,0 x 109/l.
Podeszły wiek, niewydolność wątroby lub nerek
Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, ale nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki.
Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży <18 lat.
Izatuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
