Sotorasib (opis profesjonalny)

Działanie - Sotorasib

Mechanizm działania
Sotorasib jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem białka będącego produktem ekspresji zmutowanego genu KRAS G12C, wiążącym się kowalencyjnie ze specyficzną cysteiną takiego białka. Skutkiem mutacji genu KRAS jest zwiększona aktywność białek RAS w komórkach guza. Białka rodziny RAS wykazują aktywność GTP-azy i pełnią kluczową funkcję w przekazie sygnału różnych receptorów dla czynników wzrostu, w tym także EGFR. Inaktywacja KRAS G12C przez sotorasib blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę selektywnie w guzach zawierających mutację KRAS G12C.

Farmakokinetyka
Sotorasib wykazuje nieliniową farmakokinetykę w zakresie dawek 180–960 mg 1 ×/d po pojedynczym i wielokrotnym podaniu p.o.; c_max i AUC_0–24h były mniej niż proporcjonalne do dawki. Średnie wartości c_max i AUC_0–24h. po wielokrotnym podaniu dawek były podobne dla wszystkich schematów dawkowania 180–960 mg 1 ×/d. Po zastosowaniu schematu dawkowania 960 mg 1 ×/d ekspozycja na sotorasib zmniejsza się w miarę upływu czasu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Po podaniu p.o. pojedynczej dawki, sotorasib był wchłaniany z medianą t_max 1 h. Wykazano, że po podaniu sotorasibu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem nie stwierdzono wpływu na c_max , a AUC zwiększyło się o 38% w porównaniu z podawaniem na czczo. Dostępność biologiczna sotorasibu nie była badana u ludzi. W warunkach in vitro wiązanie sotorasibu z białkami osocza wynosiło 89%, a sotorasib wiązał się preferencyjnie z α₁-kwaśną glikoproteiną. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 22 dni i pozostaje stabilny. Głównymi szlakami metabolicznymi sotorasibu są nieenzymatyczna koniugacja i metabolizm oksydacyjny. Sotorasib jest metabolizowany przez CYP2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P. Po jednorazowym podaniu p.o. radioaktywnego sotorasibu w dawce 720 mg głównymi metabolitami w układzie krążenia były addukt cysteinowy (powstały w wyniku hydrolizy adduktu glutationowego) oraz metabolit oksydacyjny powstały w wyniku rozszczepienia przez CYP3A cząsteczki piperazynoakryloamidowej. Żaden z tych metabolitów nie był aktywny farmakologicznie. Średni t_1/2 wynosi 5 h. Sotorasib jest wydalany głównie z kałem; ok. 74% dawki jest wydalane z kałem, a 6% (1% w postaci niezmienionej) jest wydalane z moczem.
Wstępne wyniki analizy farmakokinetyki populacji sugerują brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sotorasibu w zależności od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, masy ciała, linii leczenia, stanu sprawności (w skali ECOG), stężenia albuminy w surowicy, łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny ≥60 ml/min) lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby (AST lub ALT <2,5-krotności górnej granicy normy lub stężenie bilirubiny całkowitej <1,5-krotności górnej granicy normy). Nie badano wpływu umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę sotorasibu.

Wskazania do stosowania - Sotorasib

Monoterapia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C, u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego.

Przeciwwskazania stosowania - Sotorasib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża, okres karmienia piersią.

Hepatotoksyczność
Sotorasib może powodować hepatotoksyczność, która może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby i zapalenia wątroby. Lek był również związany z przemijającym zwiększeniem aktywności ALT i AST. Parametry te ulegały poprawie lub ustępowały po modyfikacji dawki lub trwałym przerwaniu leczenia, a ich zwiększenie nie było przyczyną wystąpienia niewydolności wątroby ani zgonów w badaniach klinicznych. Wśród pacjentów, u których wystąpiła hepatotoksyczność, u 38% prowadziła ona do przerw w dawkowaniu lub zmniejszenia dawki. 26% pacjentów z hepatotoksycznością otrzymywało jednocześnie kortykosteroidy. Przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą pozostać również bezobjawowe. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby (ALT, AST, stężenie bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem stosowania sotorasibu, przez pierwsze 3 mies. leczenia co 3 tyg., a następnie 1 ×/mies. lub zgodnie ze wskazaniami, a z większą częstotliwością u pacjentów, u których występuje zwiększenie aktywności transaminaz i/lub zmniejszenie stężenia bilirubiny całkowitej. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, leczenie sotorasibem należy przerwać do czasu powrotu do stopnia ≤1 nasilenia takiego działania niepożądanego lub do wartości wyjściowej, a dawkę należy zmodyfikować lub na stałe przerwać leczenie zgodnie z zaleceniami.

Śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc
U pacjentów leczonych sotorasibem, z wcześniejszą ekspozycją na immunoterapię lub radioterapię, odnotowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilających się objawów płucnych wskazujących na te choroby (np. duszność, kaszel, gorączka). W przypadku pacjentów z podejrzeniem tych chorób należy natychmiast wstrzymać leczenie sotorasibem i trwale je zaprzestać, w sytuacji gdy nie zidentyfikowano innych ich potencjalnych przyczyn.

Substancje pomocnicze
Preparat sotorasibu zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Sotorasib

Leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego
Równoległe podawanie sotorasibu z lekiem z grupy inhibitorów pompy protonowej (omeprazol) lub antagonistą receptora H₂ (famotydyna) prowadziło do zmniejszenia stężenia sotorasibu. Po spożyciu posiłku (posiłki o standardowej kaloryczności i umiarkowanej zawartości tłuszczu), jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało c_max sotorasibu o 65% i AUC o 57%. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki famotydyny podanej 10 h przed i 2 h po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyło c_max sotorasibu o 35% i jego AUC o 38%. Jednoczesne podawanie wielu dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało c_max sotorasibu o 57% i jego AUC o 42%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów receptora H₂z sotorasibem, ponieważ ich wpływ na skuteczność sotorasibu nie jest znany. Jeśli wymagane jest leczenie zmniejszające kwasowość soku żołądkowego, można zastosować leki zobojętniające. Sotorasib należy przyjmować 4 h przed lub 10 h po podaniu leku zobojętniającego.

Inhibitory CYP3A4
Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez CYP3A4. Wykazano, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i glikoproteiny P) nie zwiększało ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie. Jednak nie zaleca się dostosowania dawki sotorasibu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4.

Induktory CYP3A4
Wykazano, że jednoczesne podawanie sotorasibu z wieloma dawkami silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszało c_max sotorasibu o 35% i AUC o 51%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca) z sotorasibem, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na sotorasib.

Substraty CYP3A4
Sotorasib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratami CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu, co może zmniejszać ich skuteczność. Jednoczesne podawanie sotorasibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszało c_max midazolamu o 48% i AUC o 53%. Należy unikać jednoczesnego podawania sotorasibu z substratami CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym, w tym między innymi z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem i takrolimusem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4 zgodnie z informacjami w aktualnych materiałach producenta.

Substraty innych izoenzymów cytrochromu P-450
W warunkach in vitro sotorasib jest induktorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 oraz jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A.
Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do hamowania CYP2D6; znaczenie kliniczne tych danych nie jest jednak znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z substratami CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjenta.
Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do indukowania CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjenta.

Substraty białek transportowych
Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest inhibitorem OAT1/3, OATP1B1, BCRP i glikoproteiny P.
Sotorasib jest słabym inhibitorem BCRP. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratem BCRP prowadzi do zwiększenia stężenia substratu BCRP w osoczu i w konsekwencji nasilenia jego działania. Wykazano, że jednoczesne podawanie sotorasibu z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększało c_max rozuwastatyny o 70% i jej AUC o 34%. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z substratami BCRP, w tym m.in. lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane substratu BCRP i zmniejszyć jego dawkę zgodnie z informacjami w aktualnych materiałach producenta.
Jednoczesne podawanie sotorasibu z digoksyną (substratem glikoproteiny P) zwiększało c_max digoksyny 1,9-krotnie, a AUC_inf 1,2-krotnie w porównaniu z podawaniem samej digoksyny. Nie zaleca się równoległego podawania sotorasibu z substratami glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym. Jeśli nie można tego uniknąć, należy dostosować dawkę substratu glikoproteiny P zgodnie z informacjami w aktualnych materiałach producenta.

Niezgodności farmaceutyczne
Do preparatu rozproszonego w wodzie do postaci zawiesiny nie należy dodawać innych substancji leczniczych. Sotorasibu nie należy rozpraszać w innych płynach niż niegazowana woda o temperaturze pokojowej.

Działania niepożądane - Sotorasib

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były zwiększenie aktywności ALT i AST oraz polekowe uszkodzenie wątroby. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do modyfikacji dawki było również zwiększenie aktywności ALT i AST, a także biegunka, nudności, zwiększenie aktywności ALP i wymioty. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami ≥65 lat a pacjentami młodszymi.

Bardzo często: niedokrwistość, ból głowy, kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, bóle brzucha, ból stawów, ból pleców, zmęczenie, gorączka, zwiększenie aktywności AST i ALT.

Często: polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności ALP, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej we krwi.

Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania brak specyficznego antidotum. Leczenie objawowe, a w razie potrzeby należy wdrożyć środki wspomagające.

Ciąża i laktacja - Sotorasib

Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania sotorasibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ leku na reprodukcję. Sotorasib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, jeśli sotorasib jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas jego stosowania.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sotorasib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Sotorasibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Sotorasib

P.o., niezależnie od posiłków, tabletki połykać w całości lub przyjmować w postaci rozpuszczonej. W celu rozpuszczenia tabletek preparatu należy stosować niegazowaną wodę o temperaturze pokojowej, nie należy używać innych płynów. Lek można również podawać (w postaci rozproszonej w wodzie) poprzez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub zgłębnik do przezskórnej endoskopowej gastrostomii. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu.

960 mg 1 ×/d, o stałej porze. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, jeśli od planowanego czasu podania upłynęło <6 h, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle, jeśli upłynęło >6 h, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Leczenie należy kontynuować następnego dnia zgodnie z zaleceniami. Jeśli po przyjęciu leku wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia, a leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami następnego dnia. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej lub antagonistów receptora H₂ z sotorasibem. Sotorasib należy przyjmować 4 h przed lub 10 h po podaniu leku zobojętniającego.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności, w zależności od jej rodzaju i nasilenia, należy dokonać modyfikacji dawki, przerwania leczenia lub jego zaprzestania. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Nie zaleca się dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku, osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (AST lub ALT <2,5-krotności górnej granicy normy lub stężenie bilirubiny całkowitej <1,5-krotności górnej granicy normy), ani u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥60 ml/min). U osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Preparaty na rynku polskim zawierające sotorasib