Pegcetakoplan

Działanie - Pegcetakoplan

Mechanizm działania
Pegcetakoplan jest cząsteczką złożoną z 2 identycznych pentadekapeptydów związanych kowalentnie z końcami liniowej cząsteczki PEG o masie cząsteczkowej 40 kDa. Fragmenty peptydowe wiążą się z dużym powinowactwem z białkiem dopełniacza C3 i jego fragmentem aktywacyjnym C3b, regulując w ten sposób rozkład C3 i tworzenie efektorów na dalszym etapie kaskady aktywacji dopełniacza. Fragment PEG zwiększa rozpuszczalność i wydłuża czas obecności leku w organizmie. U pacjentów z PNH pegcetakoplan wywiera rozległe działanie regulujące kaskadę dopełniacza poprzez działanie na wcześniejszych etapach kaskady aktywacji w stosunku do C3b (którego opsonizacja przyczynia się do hemolizy pozanaczyniowej) i formowania kompleksu MAC (z udziałem którego dochodzi do hemolizy wewnątrznaczyniowej). W przypadku C3G i pierwotnego IC-MPGN dochodzi do nadmiernego odkładania się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych, co prowadzi do uszkodzenia miąższu nerkowego i zaburzeń czynności nerek. Pegcetakoplan jest ukierunkowany na wcześnie działające efektory aktywacji układu dopełniacza (C3 i C3b), hamując w ten sposób aktywację zainicjowaną przez wszystkie szlaki dopełniacza (alternatywny, klasyczny i lektynowy). Poprzez hamowanie C3 bezpośrednio zapobiega nieprawidłowej aktywacji C3 i modyfikuje chorobę podstawową poprzez zmniejszenie nadmiernego odkładania się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych. Poprzez ukierunkowanie na C3b hamuje również aktywność konwertazy C3 szlaku alternatywnego (AP) poprzez dodatkowy mechanizm działania w kaskadzie dopełniacza co dodatkowo zapobiega odkładaniu się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych.

Farmakokinetyka
Ekspozycja na pegcetakoplan zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 45–1440 mg. Po podaniu we wlewie s.c. stopniowo wchłania się do krążenia ogólnoustrojowego; mediana t_max wynosi 108–144 h po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom. Po stosowaniu dawki 1080 mg 2 ×/tydz. stałe stężenie w surowicy uzyskiwano po ok. 4–6 tyg. od podawnia pierwszej dawki u pacjentów z PNH oraz po ok. 4–8 tyg. u pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN. Dostępność biologiczna wynosi 76%. Ze względu na pegylację struktury peptydowej pegcetakoplanu przewiduje się, że jego metabolizm odbywa się na szlakach katabolicznych i prowadzi do powstania małych peptydów, aminokwasów i PEG. In vitro nie wywiera działania hamującego ani indukującego na izoenzymy CYP; nie jest również substratem ani inhibitorem ludzkich transporterów wychwytu lub wypływu. Główną drogą eliminacji znakowanego fragmentu peptydowego było wydalanie z moczem. Mimo że nie badano eliminacji PEG, wiadomo, że ulega wydalaniu przez nerki. Po wielokrotnym podaniu leku s.c. pacjentom z PNH mediana t_1/2 w fazie eliminacji wynosiła 8,6 dnia oraz 10,1 dnia w przypadku pacjentów z C3G lub pierwotnym IC-MPGN.
Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono wpływu płci i wieku (w zakresie 12–81 lat) na farmakokinetykę pegcetakoplanu, jednak dostępne dane dotyczące osób ≥65 lat nie są wystarczające aby określić, czy odpowiedź u tych pacjentów na leczenie różni się od odpowiedzi na leczenie u osób młodszych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się również, że u pacjentów z PNH o mc. 50 kg mc. występuje o ok. 20% większe średnie stężenie w stanie stacjonarnym, a u osób o mc. 40 kg o ok. 45% w porównaniu z osobami o mc. 70 kg; dane dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z PNH <50 kg mc. są ograniczone. W przeprowadzonym badaniu ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki 270 mg pegcetakoplanu. Dostępna jest niewielka ilość danych dotyczących pacjentów z PNH z zaburzeniami czynności nerek, którym podawano dawkę kliniczną 1080 mg 2 ×/tydz., nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania u chorych z ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy.

Wskazania do stosowania - Pegcetakoplan

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH)
Monoterapia u dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (PNH), u których występuje niedokrwistość hemolityczna.

Glomerulopatia C3 (C3G), pierwotne błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi (IC-MPGN)
Leczenie dorosłych i młodzieży w wieku 12–17 lat z glomerulopatią C3 (C3G) lub pierwotnym błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek z kompleksami immunologicznymi (IC-MPGN) w skojarzeniu z inhibitorem układu renina-angiotensyna (RAS), z wyjątkiem przypadków, w których leczenie inhibitorem RAS nie jest tolerowane lub przeciwwskazane.

Przeciwwskazania stosowania - Pegcetakoplan

Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników preparatu. Leczenia nie wolno rozpoczynać u osób z niewyleczonym zakażeniem wywołanym przez bakterie otoczkowe (w tym N. meningitidis, S. pneumoniae i H. influenzae) ani u osób aktualnie niezaszczepionych przeciwko N. meningitidis, S. pneumoniae i H. influenzae, dopóki nie otrzymają ww. szczepionek i zapobiegawczego leczenia odpowiednimi antybiotykami przez 2 tyg. po zaszczepieniu.

Ciężkie zakażenia wywołane przez bakterie otoczkowe
Stosowanie pegcetakoplanu może zwiększać podatność pacjenta na ciężkie zakażenia wywoływane przez bakterie otoczkowe, w tym N. meningitidis, S. pneumoniae i H. influenzae. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia, wszyscy pacjenci muszą być zaszczepieni przeciwko tym bakteriom, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, co najmniej 2 tyg. przed otrzymaniem pegcetakoplanu, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia jest poważniejsze niż ryzyko rozwinięcia się zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia pegcetakoplanem u osób ze znanym statusem szczepień należy upewnić się, że otrzymali szczepionki przeciwko bakteriom otoczkowym, w tym S. pneumoniae, N. meningitidis typu A, C, W, Y i B oraz H. influenzae typu B w okresie ostatnich 2 lat. W przypadku osób z nieznanym statusem szczepień należy podać wymagane szczepionki co najmniej 2 tyg. przed otrzymaniem 1. dawki leku. Jeśli wskazane jest natychmiastowe leczenie, należy możliwie jak najszybciej podać wymagane szczepionki i leczyć pacjenta odpowiednimi antybiotykami przez 2 tyg. po zaszczepieniu. Szczepienie może być niewystarczające, aby zapobiec ciężkiemu zakażeniu. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Każdego pacjenta należy monitorować w kierunku wczesnych objawów zakażeń wywoływanych przez bakterie otoczkowe, w tym N. meningitidis, S. pneumoniae i H. influenzae. Należy pouczyć pacjenta, że w razie wystąpienia jakiegokolwiek objawu przedmiotowego lub podmiotowego ciężkiego zakażenia podczas leczenia pegcetakoplanem musi natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, zwłaszcza jeśli objawy te mogą wskazywać na zakażenie wywołane bakteriami otoczkowymi. Jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i w razie konieczności zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami.

Nadwrażliwość
W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksji) należy natychmiast przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Odnotowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podaniu pegcetakoplanu s.c. Pacjentów należy odpowiednio przeszkolić w zakresie odpowiednich technik wstrzykiwania.

Hemoliza
Pacjentów otrzymujących pegcetakoplan należy regularnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy, w tym oznaczać aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH).

Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH
Po przerwaniu stosowania leku należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej: zwiększenia aktywności LDH w połączeniu z nagłym zmniejszeniem rozmiaru klonu PNH lub stężenia hemoglobiny, ponownego wystąpienia objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia erekcji. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy rozważyć powolne odstawienie pegcetakoplanu oraz zastosowanie alternatywnego leczenia. Należy dokładnie monitorować pacjentów co najmniej przez 8 tyg. od podania ostatniej dawki, co odpowiada >5-krotności t_1/2 pegcetakoplanu, w celu wykrycia ewentualnej ciężkiej hemolizy i innych reakcji. W przypadku wystąpienia ciężkiej hemolizy należy rozważyć przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych, transfuzję wymienną krwi, podawanie leków przeciwzakrzepowych i stosowanie kortykosteroidów.

Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym
Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz co najmniej przez 8 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Akumulacja polietylenu glikolowego (PEG)
Nie jest znany potencjalny długotrwały wpływ akumulacji PEG, będącego elementem struktury chemicznej pegcetakoplanu, na nerki, splot naczyniówkowy mózgu i inne narządy. Zaleca się regularną ocenę czynności nerek.

Substancje pomocnicze
Preparat pegcetakoplanu zawiera sorbitol i nie powinien być stosowany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Interakcje - Pegcetakoplan

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że pegcetakoplan ma małą zdolność interakcji klinicznych z lekami.

Roztworu pegcetakoplanu nie mieszać z innymi substancjami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Działania niepożądane - Pegcetakoplan

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH)
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, hemoliza, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból brzucha, biegunka, ból stawów, ból pleców, ból kończyn, reakcje w miejscu podania (rumień, ból, świąd, obrzęk, zasinienie, stwardnienie), zmęczenie, gorączka, powikłania poszczepienne (związane z obowiązkowymi szczepieniami).
Często: posocznica, choroba COVID-19, zakażenie żołądka i jelit, zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, zakażenie skóry, zakażenie w obrębie jamy ustnej, zakażenie ucha, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie oka, zakażenie pochwy, małopłytkowość, neutropenia, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, duszność, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, nudności, rumień, wysypka, pokrzywka, ból mięśni, kurcze mięśni, ostre uszkodzenie nerek, chromaturia, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie stężenia bilirubiny.
Niezbyt często: zapalenie szyjki macicy, zakażenie krocza, zapalenie płuc, ropień jamy nosowej, gruźlica, kandydoza przełyku, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, ropień odbytu.

Glomerulopatia C3 (C3G), pierwotne błoniasto rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi (IC-MPGN)
Bardzo często: grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, reakcje nadwrażliwości, ból głowy, biegunka, nudności, ostre uszkodzenie nerek, gorączka, reakcje w miejscu podania (rumień, ból, świąd, obrzęk, zasinienie, stwardnienie).
Często: zakażenie dróg moczowych, zakażenia oportunistyczne (zakażenie Herpes zoster i Pneumocystis jirovecii), zakażenie ucha, zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, hipokaliemia, kaszel, krwawienie z nosa, ból kończyn, ból mięśni, zmęczenie.

Przedawkowanie
Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania, ale nie zaobserwowano żadnych nowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

Ciąża i laktacja - Pegcetakoplan

Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. U kobiet planujących zajście w ciążę można rozważyć stosowanie pegcetakoplanu po dokonaniu oceny związanych z tym zagrożeń i korzyści.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy pegcetakoplan przenika do pokarmu kobiecego. Nie jest znane potencjalne wchłanianie i szkodliwy wpływ na dziecko karmione piersią. Dane z badań na zwierzętach wskazują na nieistotne farmakologicznie przenikanie (<1%) leku do pokarmu matczynego. Jest mało prawdopodobne, aby dziecko karmione piersią było narażone w stopniu klinicznie istotnym, jednak zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia.

Dawkowanie - Pegcetakoplan

S.c., we wlewie za pomocą strzykawkowej pompy infuzyjnej lub umieszczonego na ciele systemu do podawania leku. Wlew z użyciem pompy strzykawkowej podaje się w brzuch, uda, biodra lub górną część ramion; miejsca podania powinny być oddalone od siebie co najmniej o 7,5 cm, należy zmieniać miejsca wlewu pomiędzy podaniami; czas trwania wlewu wynosi zwykle ok. 30 min (w przypadku stosowania 2 miejsc podania) lub ok. 60 min (gdy lek jest podawany w 1 miejsce). W przypadku stosowania umieszczonego na ciele systemu do podawania leku, podawać w brzuch; należy zmieniać miejsca podania zgodnie z instrukcjami producenta urządzenia; czas trwania wlewu wynosi zazwyczaj 30–60 min.
Należy unikać podawania leku w miejscach, w których skóra jest tkliwa, posiniaczona, zaczerwieniona lub stwardniała, pokryta tatuażem, bliznami lub rozstępami.

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH)
Dorośli. 1080 mg 2 ×/tydz., w 1. i 4. dniu każdego tyg. leczenia.
Zaleca się, aby leczenie kontynuować przez całe życie pacjenta, chyba że istnieją wskazania kliniczne do przerwania jego stosowania.
W przypadku zmiany leczenia z inhibitora C5 przez pierwsze 4 tyg. pegcetakoplan należy podawać 2 ×/tydz. w dawce 1080 mg dodatkowo do aktualnie przyjmowanej dawki inhibitora C5, w celu zminimalizowania ryzyka hemolizy po nagłym przerwaniu leczenia; po 4 tyg. należy zakończyć stosowanie inhibitora C5. Nie badano zmiany leczenia z innych inhibitorów dopełniacza niż ekulizumab; przerywając ich stosowanie przed osiągnięciem stanu stacjonarnego pegcetakoplanu, należy zachować ostrożność.
Jeśli stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) 2-krotnie przekracza górną granicę normy, schemat dawkowania można zmienić na 1080 mg co 3 dni; po zwiększeniu dawki należy monitorować stężenie LDH 2 ×/tydz. co najmniej przez 4 tyg.

Glomerulopatia C3 (C3G), pierwotne błoniasto rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi (IC-MPGN)
Dorośli i młodzież w wieku 12–17 lat ≥50 kg mc. 1080 mg 2 ×/tydz., w 1. i 4. dniu każdego tyg. leczenia. Młodzież w wieku 12–17 lat <50 kg mc. W zależności od masy ciała: 35–<50 kg mc. – 1. dawka 648 mg, 2. dawka 810 mg, dawka podtrzymująca 810 mg 2 ×/tydz.; 30–<35 kg mc. – 1. dawka 540 mg, 2. dawka 540 mg, dawka podtrzymująca 648 mg 2 ×/tydz. Leczenie jest przewlekłe, nie zaleca się przerywania leczenia z wyjątkiem istnienia istotnych wskazań klinicznych.
Rozpoznanie potransplantacyjnej nawrotowej C3G lub pierwotnego IC-MPGN należy ustalić na podstawie biopsji przeszczepu nerki. Nawrót C3G lub pierwotnego IC-MPGN można wykryć podczas rutynowej biopsji po przeszczepie; w przeciwnym razie biopsję należy wykonać, gdy objawy kliniczne wskazują na nawrót choroby. Leczenie pegcetakoplanem można rozpocząć przed wystąpieniem objawów klinicznych, takich jak zmniejszenie eGFR lub zwiększenie stosunku białka do kreatyniny w moczu (uPCR). Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z nawrotową C3G lub pierwotną IC-MPGN po przeszczepie jest ograniczone.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć możliwie najszybciej, a następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku
Brak danych wskazujących na konieczność wdrażania jakichkolwiek specjalnych środków ostrożności podczas leczenia osób w wieku ≥65 lat.

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania w przypadku schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializ.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest zalecane dostosowanie dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież
Nie stosować u dzieci w wieku <12 lat ze względu na brak danych nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej.

Uwagi dla Pegcetakoplan

Warunki przechowywania
Przechowywać w lodówce w temp. 2–8°C.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające pegcetakoplan