Farmakoterapia

Wstępną farmakoterapię stosowaną jednoczasowo z rozmrażaniem opisano w rozdziale 3.2. Jest ona uważana za wystarczającą w odmrożeniach 1 i 2 stopnia wg klasyfikacji francuskiej. Kwas acetylosalicylowy stosowany jest przez 10 dni w dawce 250 mg/dz. Leczenie uzupełnione jest paracetamolem/tramadolem w razie dolegliwości bólowych (Cauchy i Cheguillaume).

Profilaktyka przeciwtężcowa obowiązuje u wszystkich chorych, natomiast profilaktyczna antybiotykoterapia nie jest powszechnie zalecana. Jedynie ośrodek w Chamonix zaleca rutynowe włączenie antybiotyków w odmrożeniach stóp (amoksycylina z kw. klawulanowym 3x1g lub klindamycyna 3x600mg także ze względu na szerokie spektrum obejmujące florę skórną włącznie z beztlenową). Penicylina wydaje się obecnie mieć za wąskie spektrum i wysoki procent uczuleń w populacji. [11,14,15]. Ponieważ w fazie wczesnej obrzęk wywołany przeciekiem białek i płynu do trzeciej przestrzeni i epidermoliza uszkadza naturalną obronę skóry przeciw drobnoustrojom, szczególnie paciorkowcom, uważamy za zasadne podawanie antybiotyku w odmrożeniach, do czasu ustąpienia obrzęku (maksymalnie 48-72 godziny). Szereg prac wskazuje na użyteczność pentoxyfiliny jako środka zwiększającego elastyczność erytrocytów i leukocytów, zmniejszającego ich zdolności przywierania do śródbłonka oraz antypłytkowego. Rekomendowaną dawką jest 400mg trzy razy dziennie z posiłkami przez 2 do 6 tygodni.[16,17]

Zastosowanie prostaglandyn

Takie elementy patogenezy odmrożeń, jak uszkodzenie śródbłonka z tworzeniem zakrzepów oraz skurcz naczyń objętych uszkodzeniem, implikują stosowanie leków wykazujących działanie naczyniorozszerzające i trombolityczne. Analogi prostaglandyny E1 (alprostadil) oraz prostacykliny PGI2 (iloprost) wykazują silną aktywność wazodilatatacyjną, antyagregacyjną oraz profibrynolityczną [1,2].

Wybór leku

Doniesienia o wynikach stosowania PGE1 w odmrożeniach są zachęcające ale na razie nieliczne [3,4]. Natomiast podawanie iloprostu zostało wielokrotnie opisane, łącznie z prospektywnym badaniem randomizowanym [5-10]. Wynika to z różnej dostępności i popularności w różnych krajach.

Wskazania

Prostacyklina stosowana była w poważnych odmrożeniach zagrażających amputacjami – II i III stopień wg podziału klasycznego (Groechenig [5]) oraz 3 i 4 stopień wg klasyfikacji francuskiej (Cheguillaume [6]). Nie wskazano okna czasowego ograniczającego stosowanie prostacykliny lub PGE1, jednak efektywność jest największa przy wdrożeniu leczenia do 48 godzin [10].

Dawkowanie

Iloprost powinien być podawany dożylnie za pomocą pompy strzykawkowej, gdyż wymaga bardzo precyzyjnego dawkowania. Wlew rozpoczyna się od dawki 0,5 ng/kg/min. Co 30 minut zwiększa się przepływ o kolejne 0,5 ng/kg/min, w miarę tolerancji objawów ubocznych do pełnej dawki 2 ng/kg/min. Jeżeli po zwiększeniu dawki pojawiają się niepokojące lub uciążliwe objawy niepożądane (tachykardia, hipotonia, bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty), należy zmniejszyć dawkę do poprzedniej, a po ustąpieniu objawów ponownie zwiększyć dawkę. Opisaną procedurę stosuje się przez pierwsze 3 dni leczenia. Począwszy od czwartego dnia, podawanie leku można rozpoczynać od najwyższej tolerowanej dawki. Wlew iloprostu stosuje się codziennie, przez 6 godzin każdego dnia. Groechenig kontynuował leczenie przez 14 – 42 dni [5], zaś Cheguillaume przez 8 dni [6]. Należy zwrócić uwagę, iż zbyt krótkie lub przerywane podawanie prostacykliny może znacznie pogorszyć wyniki leczenia [9]. Groechenig równolegle podawał heparynę drobnocząsteczkową [5].

Cheguillaume stosował kwas acetylosalicylowy w postaci wstrzyknięć dożylnych, 250 mg codziennie, po upływie 6 godzin od zakończenia wlewu iloprostu (połowa jego pacjentów otrzymała na wstępie tPA, przy czym wlew prostacykliny rozpoczynano pół godziny po zakończeniu podawania alteplazy) [6].

PGE 1 (Alprostadil) podaje się dożylnie lub dotętniczo w dawce 60 µg w 50–250 ml soli fizjologicznej w 3-godzinnym wlewie raz dziennie. Leczenie to bywa efektywne nawet w przypadkach zastosowania po upływie 24 godzin po rozmrożeniu i w przypadku współistniejących obrażeń lub przeciwwskazań do trombolizy, dla której oknem terapeutycznym jest 48 godzin.[3,4]

Powikłania

Nie odnotowano poważnych zdarzeń, żaden z chorych nie wymagał zaprzestania leczenia. U nieco ponad połowy pacjentów wystąpił ból głowy, nieliczni mieli zaczerwienienie twarzy, nudności i wymioty [6,9].

Wyniki

Spośród pięciu pacjentów Groecheniga, żaden nie wymagał amputacji [5]. W badaniu francuskim na 32 chorych otrzymujących iloprost, 3 poddano amputacjom (5 spośród 301 palców).

Rekomendacje

• Należy wdrożyć profilaktykę przeciwtężcową, rozważyć wskazania do antybiotykoterapii, wlewów dextranu i pentoksyfiliny
• Iloprost i Alprostadil to bezpieczne i skuteczne leki stosowane w odmrożeniach (klasa zaleceń 1B) [11,12,13].
• Leczenie powinno być wdrożone jak najszybciej i kontynuowane przez około 8 dni.

Leczenie trombolityczne

Zakrzepy w obrębie drobnych naczyń są istotnym elementem patomechanizmu uszkodzenia tkanek w odmrożeniach. Po rozmrożeniu dochodzi do uszkodzenia śródbłonka, agregacji płytek, skurczu naczyń i powstawania zakrzepów, a w konsekwencji do niedokrwiennego uszkodzenia tkanek możliwych jeszcze do uratowania [1,2]. Należałoby więc, na tym etapie postępowania, traktować odmrożenie jak ostry epizod naczyniowy.

Pierwsze doniesienie o zastosowaniu trombolizy w leczeniu odmrożeń pochodzi z 1992 r [3]. W kolejnych badaniach tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) podawany był zarówno dotętniczo, jak i dożylnie, stosowano także streptokinazę i inne fibrynolityki [4,5,6].

Kwalifikacja do trombolizy

Twomey i Bruen potwierdzali lokalny brak przepływu tętniczego badaniem dopplerowskim, scyntygrafią lub angiograficznie (kaniula tętnicza wykorzystana była potem do podania leków) [4,5]. Cheguillaume i Cauchy dokonywali kwalifikacji na podstawie obrazu klinicznego – przy trzecim i czwartym stopniu odmrożenia wg klasyfikacji francuskiej [6,7]. Rokowniczo istotny jest czas pomiędzy rozmrożeniem, a wdrożeniem leczenia, będący tzw. czasem ciepłego niedokrwienia. Niektórzy autorzy uwzględniają również czas trwania zamrożenia. Przyjmuje się, że leczenie trombolityczne nie przyniesie korzyści, jeżeli od rozmrożenia upłynęło więcej niż 48 godzin lub miały miejsce kolejne cykle rozmrożenia i zamrożenia tkanek [4,5]. Przy rozpoczęciu leczenia do 24 godzin osiągano lepsze efekty, niż pomiędzy 24 a 48 godzin od rozmrożenia (1,4% vs 3,4% amputacji) [7].

Zawsze obowiązuje wykluczenie przeciwwskazań do leczenia fibrynolitycznego.

Wybór leku

Pierwszym lekiem stosowanym w leczeniu odmrożeń na modelu zwierzęcym była streptokinaza [8]. W badaniach klinicznych stosowano streptokinazę, urokinazę, alteplazę, reteplazę i tenekteplazę [6,9]. Klinicyści chętnie sięgają po tkankowy aktywator plazminogenu (alteplazę) z uwagi na jego ugruntowaną pozycję w leczeniu zawału serca [10]. Ponadto mechanizm działania t-PA powinien teoretycznie gwarantować większe bezpieczeństwo leczenia w porównaniu ze streptokinazą. Jednakże zarówno duże badania wieloośrodkowe, jak i ich metaanaliza, porównujące efekty leczenia alteplazą (t-PA) i streptokinazą (SK), wykazały istotnie większy odsetek udarów mózgu u pacjentów leczonych alteplazą (Dundar: 0,72% t-PA vs 0,52% SK; GUSTO-I: 1,0% t-PA vs 0,8% SK; ISIS-3: 1,39% t-PA vs 1,04% SK 2p<0,01) [10,11,12]. Powikłania krwotoczne inne niż udar, występowały częściej przy stosowaniu streptokinazy (1,11% SK vs 0,89% t-PA n=49179), częściej odnotowywano też przypadki reakcji alergicznych po streptokinazie [11,12]. O wyborze leku mogą też decydować wskazania rejestrowe w poszczególnych krajach. Przytoczone poniżej schematy leczenia fibrynolitycznego odnoszą się do alteplazy, gdyż szczegóły podawania innych fibrynolityków nie zostały podane w cytowanych publikacjach.

Wybór drogi podania leku

Leczenie dotętnicze
Według Bruena przez kaniulę w tętnicy udowej, podkolanowej lub ramiennej podaje się t-PA w dawce 1 mg/h razem z heparyną 500 U/h (na wstępie bolus t-PA 2 – 4 mg). Co 8 – 12 godzin wykonuje się kontrolną angiografię. Jeżeli leczenie nie przyniosło efektu, kontynuuje się je maksymalnie do 48 godzin. Wskazaniem do zakończenia leczenia jest uzyskanie reperfuzji lub spadek poziomu fibrynogenu poniżej 150 mg/dl [5]. Sheridan i in. proponują maksymalny czas leczenia 72 godziny i wykonywanie kontrolnych angiografii co 24 godziny [13]. Twomey podawał t-PA w dawce 0,075 mg/kg/h przez 6 godzin, a efektywność weryfikował za pomocą scyntygrafii (przy braku reperfuzji powtarzał 6-godzinny wlew t-PA) [4]. Należy kontrolować ilość podanego leku, aby nie przekroczyć dawki maksymalnej, zwłaszcza jeżeli odmrożenia dotyczą więcej niż jednej kończyny. Opisano przypadek osiągnięcia dawki maksymalnej po podaniu do dwóch kończyn, gdzie dokonało się udrożnienie naczyń w trzeciej odmrożonej kończynie bez podania dotętniczego, a dzięki t-PA obecnemu w krwiobiegu [13]. Kontynuacja leczenia przeciwkrzepliwego polega na wlewie heparyny przez kolejne 72 – 96 godzin [5] lub podskórnym podawaniu heparyny drobnocząsteczkowej w dawce terapeutycznej przez 30 dni [13].

Leczenie dożylne
Twomey zaproponował podanie 0,15 mg/kg mc. w bolusie, następnie 0,15 mg/kg/h przez około 6 godzin – do całkowitej dawki 100 mg. Po zakończeniu wlewu t-PA podawano dożylnie heparynę do uzyskania dwukrotnego wydłużenia APTT. Pomiędzy 3 a 5 dniem rozpoczynano podawanie warfaryny i kontynuowano je przez 4 tygodnie [4]. Tromboliza dożylna w ośrodku w Chamonix podawana była wg protokołu GUSTO, jak w zawale serca – bolus 15 mg, następnie 0,75 mg/kg mc przez 30 minut (do 50 mg), następnie 0,5 mg/kg w ciągu 60 minut (nie więcej niż 35 mg), pół godziny po zakończeniu wlewu alteplazy rozpoczynano podawanie prostacykliny – brak wzmianki o heparynie [7,10].

Powikłania
W przytaczanych badaniach odnotowano 3 przypadki powikłań krwotocznych u pacjentów otrzymujących tPA dotętniczo (n=13), nie było powikłań po leczeniu dożylnym (n=29) [4,5,7].

Wyniki
Uzyskano znaczną redukcję liczby amputacji – 10% vs 41% (Bruen), 33 na 174 zagrożone palce (Twomey), 43 na 73 zagrożone (Johnson) [4,5,14,15,16]. Metaanaliza dokonana przez Mohr`a wykazała 26% amputacji (n=715) [9]. Badanie francuskie oceniało efekt połączenia trombolizy z podawaniem iloprostu, nie zawiera więc oceny redukcji liczby potencjalnych amputacji wskutek izolowanej trombolizy. Dla odmrożeń 3 i 4 stopnia, w grupie z t-PA i iloprostem było 3% amputacji palców w porównaniu z 53% w grupie kontrolnej (leczonej buflomedilem), zaś w grupie leczonej tylko iloprostem - 0% (randomizacja pacjentów przełożyła się na bardzo nierównomierny rozkład liczby odmrożonych palców w poszczególnych grupach) [7].

Rekomendacje

• Leczenie fibrynolityczne powinno być rozważone w odmrożeniach co najmniej 3-go stopnia (wg klasyfikacji francuskiej), najlepiej w ciągu 12 godzin od rozmrożenia [17] (im szybciej, tym lepszy efekt leczenia).
• Nie należy stosować fibrynolizy powyżej 48 godzin od rozmrożenia, w przypadku powtórnego zamrożenia po rozmrożeniu (w wywiadzie) oraz przy przeciwwskazaniach ogólnych.
• Podanie dożylne jest szybsze, łatwiejsze od dotętniczego i w przytoczonych przypadkach nie spowodowało powikłań.