Fenofibrat w zapobieganiu progresji retinopatii cukrzycowej

Cukrzyca i retinopatia cukrzycowa

Retinopatia cukrzycowa (RC) jest jednym z najczęstszych mikroangiopatycznych powikłań cukrzycy typu 1 i 2, dotykającym około 30–40% pacjentów. Wiąże się z dużym ryzykiem utraty wzroku, co czyni ją główną przyczyną ślepoty u dorosłych w wieku produkcyjnym. Do 2045 roku liczba osób z retinopatią cukrzycową może wzrosnąć do 160,5 mln, co podkreśla konieczność skutecznej prewencji.

Czynniki ryzyka retinopatii cukrzycowej

Najistotniejsze czynniki to:

• czas trwania cukrzycy – ryzyko wzrasta do 63% po 30 latach choroby
• niewyrównana glikemia (wysokie HbA1c)
• dyslipidemia, szczególnie aterogenna – zwiększone stężenie triglicerydów, małe stężenie HDL-C i obecność małych, gęstych LDL
• nadciśnienie tętnicze
• nadwaga i otyłość.

Dyslipidemia a retinopatia cukrzycowa

Dyslipidemia aterogenna odgrywa kluczową rolę w progresji RC. W badaniach wykazano, że duże stężenie triglicerydów zwiększa ryzyko RC o 16% na każde 44 mg/dl, a mała wartość HDL-C zmniejsza to ryzyko o 8% na każde 8 mg/dl. Fenofibrat, lek z grupy fibratów, wykazuje znaczący potencjał w redukcji tych niekorzystnych lipidowych profili.

Fenofibrat w prewencji retinopatii cukrzycowej

Fenofibrat zidentyfikowano jako skuteczny lek redukujący ryzyko progresji RC. Jego działanie obejmuje:

• zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego w naczyniach siatkówki
• stabilizację bariery krew–siatkówka poprzez zmniejszenie wycieków naczyniowych
• zmniejszenie stężenia triglicerydów i poprawę profilu lipidowego.

Kluczowe badania:

• FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes):
• redukcja konieczności laseroterapii w przebiegu RC o 31%
• największe korzyści u pacjentów z wczesnymi etapami RC
• ACCORD-EYE (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes – Eye):
• redukcja progresji RC o 40%.
• korzyści niezależne od intensywnej kontroli glikemii czy ciśnienia tętniczego.
• LENS (Lowering Events in Non-proliferative retinopathy in Scotland):
• 27% redukcja ryzyka progresji RC do postaci wymagającej leczenia okulistycznego.

Badanie Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) było wielonarodowym randomizowanym badaniem z udziałem 9795 pacjentów w wieku 50–75 lat z cukrzycą typu 2 (T2DM)¹. Pacjentów w badaniu FIELD losowo przydzieleno do otrzymywania fenofibratu w dawce 200 mg/dzień (n = 4895) lub placebo (n = 4900). Podczas kolejnych wizyt klinicznych zbierano informacje dotyczące leczenia laserowego retinopatii cukrzycowej (DR), które uznano za wstępnie określony trzeciorzędowy punkt końcowy głównego badania. Okuliści, którzy nie byli świadomi przydziału do grupy leczenia, oceniali zdefiniowane przypadki leczenia laserowego obrzęku plamki, proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej lub innych chorób oczu. W podgrupie 1012 pacjentów z badania FIELD wykonano standaryzowaną fotografię siatkówki, a zdjęcia oceniono według kryteriów Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), aby określić skumulowaną częstość występowania DR i jej składników. Zaobserwowano, że leczenie laserowe było wymagane częściej u uczestników z suboptymalną kontrolą glikemii lub ciśnienia krwi niż u tych z lepszą kontrolą tych czynników. U pacjentów z większym obciążeniem chorobą mikronaczyniową konieczność takiego leczenia nie była nasilona przez stężenie lipidów w osoczu. Konieczność pierwszego leczenia laserowego z powodu retinopatii cukrzycowej była znacząco mniejsza w grupie fenofibratu niż w grupie placebo (n = 164 [3,4%] pacjentów przyjmujących fenofibrat vs n = 238 [4,9%] przyjmujących placebo; współczynnik ryzyka [HR] 0,69, 95% CI 0,56–0,84; p = 0,0002; bezwzględna redukcja ryzyka 1,5% [0,7–2,3]). Wyniki badania FIELD wykazały znacząco korzystny wpływ fenofibratu na zmniejszenie zapotrzebowania na terapię laserową, szczególnie w zapobieganiu postępowi choroby u pacjentów z istniejącą wcześniej DR².

W badaniu ACCORD-EYE (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-EYE) również poddano ocenie to zagadnienie. Badania FIELD i ACCORD-EYE objęły łącznie 11 388 pacjentów z T2DM, z czego 5701 leczono fenofibratem (± statyną) przez okres do 5 lat^{[1, 3,4 5]}. Fenofibrat zmniejszył konieczność pierwszego leczenia laserowego o 31% (p = 0,0002), a postęp retinopatii cukrzycowej o 5,0% w ciągu 5 lat (p = 0,022, FIELD) i 3,7% w ciągu 4 lat (p = 0,006, ACCORD-EYE)⁵. Korzyść była większa u pacjentów z retinopatią cukrzycową niż u tych bez wcześniej istniejącej retinopatii cukrzycowej. Optymalizacja kontroli glikemii i intensywne leczenie dyslipidemii za pomocą kombinacji fenofibratu i statyny miały efekt synergiczny i zmniejszyły tempo postępu głównie istniejącej wcześniej DR, co dodatkowo potwierdzono przez trwające wyniki dodatkowych efektów ocznych z badania ACCORD-EYE^6,7. Podczas łącznej oceny dużych badań kardiologicznych leczenie fenofibratem zmniejszyło konieczność leczenia laserowego o ponad 20% w porównaniu z placebo⁸.

Badanie Lowering Events in Non-proliferative Retinopathy in Scotland (LENS) (NCT03439345; 1150 uczestników z T1DM lub T2DM) zostało zaprojektowane jako uproszczone randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, prowadzone w Szkocji, oceniające, czy leczenie fenofibratem (145 mg tabletka dziennie lub, w przypadku upośledzenia funkcji nerek, co drugi dzień) u osób z wczesną DR zmniejsza postęp do referencyjnej retinopatii cukrzycowej (zdefiniowanej w schemacie oceny przesiewowej oczu w cukrzycy NHS Scotland jako referencyjna retinopatia tła lub proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, lub referencyjna makulopatia w jednym lub obu oczach) lub leczenia laserem siatkówki, iniekcjami doszklistkowymi lub witrektomią⁹. W grupie fenofibratu w porównaniu z grupą placebo częstość jakiegokolwiek postępu DR lub makulopatii wynosiła n = 185 (32,1%) vs n = 231 (40,2%); współczynnik ryzyka, 0,74; 95% CI, 0,61 do 0,90, a dla rozwoju obrzęku plamki n = 22 (3,8%) vs n = 43 (7,5%); współczynnik ryzyka, 0,50; 95% CI, 0,30 do 0,84. Wyniki te są obiecujące, ponieważ fenofibrat zmniejszył ryzyko postępu lub leczenia retinopatii cukrzycowej lub makulopatii o 27% w porównaniu z placebo w ciągu 4 lat. Leczenie fenofibratem wydawało się równie skuteczne u uczestników z T1DM i T2DM w badaniu LENS. Obecne metody leczenia koncentrują się głównie na zaawansowanych stadiach retinopatii cukrzycowej, a istnieje pilna potrzeba wcześniejszych, opłacalnych terapii, które mogą interweniować wcześniej w patofizjologii postępu retinopatii cukrzycowej. Wyniki badania LENS są zgodne z najnowszymi dowodami pochodzącymi z dotychczasowych danych z badań FIELD i ACCORD-EYE oraz dużych, solidnych badań populacyjnych. Musimy poczekać na dalsze randomizowane badania kontrolowane obejmujące bardziej zróżnicowane populacje, ponieważ kohorta badania LENS była w większości biała (97,7%). Potrzebne są dodatkowe dane, aby upewnić się, że wyniki są stosowne w różnych grupach etnicznych, większym obszarze siatkówki oraz bardziej szczegółowej ocenie morfologii siatkówki, ponieważ badanie LENS nie wykorzystywało tomografii optycznej, bez której można przeoczyć obrzęk plamki cukrzycowej^10-12.

Bezpieczeństwo fenofibratu

Fenofibrat jest lekiem dobrze tolerowanym. W badaniach wykazano niewielkie i odwracalne zwiększenie poziomu kreatyniny, które nie wpłynęło na funkcję nerek. Lek wykazuje również działanie nefroprotekcyjne i hepatoprotekcyjne¹³.

Zalecenia kliniczne¹⁴

Fenofibrat jest rekomendowany w terapii skojarzonej ze statynami u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zwiększonym stężeniem triglicerydów (>150 mg/dl). Zalecenia obejmują:

• prewencję progresji retinopatii cukrzycowej u pacjentów z istniejącą retinopatią (klasa I, poziom B).
• redukcję ryzyka makroangiopatii i mikroangiopatii (klasa IIa, poziom B).

Podsumowanie

Fenofibrat odgrywa istotną rolę w prewencji i spowalnianiu progresji retinopatii cukrzycowej. Jego stosowanie, szczególnie w połączeniu ze statynami, przynosi wymierne korzyści w zakresie ochrony wzroku oraz redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Należy kontynuować edukację pacjentów i promować świadome podejście do leczenia retinopatii cukrzycowej i cukrzycy.