Tegoroczną Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii zdobyli William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza “za odkrycia dotyczące tego, w jaki sposób komórki wykrywają tlen i dostosowują się do jego dostępności”.
Medal noblowski. Fot. Florian Pircher / Pixabay
Decyzję Komitetu Noblowskiego ogłoszono w poniedziałek w Sztokholmie. William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza podzielą się kwotą 9 mln koron szwedzkich (ok. 830 tys. euro). Komitet Noblowski docenił ich prace związane ze zidentyfikowaniem molekularnych mechanizmów, które regulują w komórkach aktywność genów w odpowiedzi na zmieniające się stężenie tlenu w otoczeniu.
Wrażliwość komórek na dostępność tlenu jest procesem, który ma istotne znaczenie w rozwoju różnych schorzeń. Odkrycie tegorocznych noblistów "ma fundamentalne znacznie w fizjologii i utorowało drogę dla nowych obiecujących strategii walki z anemią, nowotworami i wieloma innymi chorobami", napisał Komitet Noblowski.
Już wcześniej w 2016 r. za te same dokonania tegorocznym noblistom przyznano Nagrodę Laskera, zwaną często "amerykańskim Noblem".
Wykrywanie tlenu jest ważnym czynnikiem w przypadku wielu chorób - na przykład anemii i nowotworów, toteż odkrycia tegorocznych noblistów mają znaczenie dla rozwoju fizjologii i patofizjologii. Dzięki nim możliwe będzie opracowanie nowych sposobów leczenia.
Ludzie i zwierzęta potrzebują tlenu do utleniania pokarmów i wytwarzania energii. Choć o niezbędności tego gazu dla podtrzymywania życia wiadomo od wieków - to sposób, w jaki komórki adaptują się do zmian jego poziomu, długo pozostawał nieznany.
Już w 1931 r. Otto Warburg otrzymał nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za wyjaśnienie, że procesy utleniania mają charakter enzymatyczny i zachodzą w mitochondriach, obecnych w niemal każdej zwierzęcej komórce.
W toku ewolucji powstały mechanizmy umożliwiające właściwe zaopatrzenie w tlen komórek i tkanek. W roku 1938 nagrodę Nobla dostał z kolei Corneille Heymans - który wykazał, że przylegający do rozwidlenia tętnicy szyjnej wspólnej kłębek szyjny zawiera komórki wyspecjalizowane w określaniu zwartości tlenu we krwi. Dzięki sygnałom wysyłanym przez kłębek szyjny mózg wie, jak szybko powinniśmy oddychać.
Nie jest to jednak jedyny mechanizm adaptacyjny. W przypadku niedoboru tlenu (hipoksji) rośnie poziom wytwarzanego przez nerki hormonu erytropoetyny (EPO), która zwiększa produkcję przenoszących tlen czerwonych krwinek. Zjawisko to, zaobserwowane już na początku XX w., wykorzystują do podnoszenia swojej wydolności sportowcy, ćwicząc na dużych wysokościach lub w pomieszczeniach ze sztucznie obniżonym poziomem tlenu.
Tegoroczny noblista Gregg Semenza badał gen EPO i zależność jego funkcjonowania od zmian poziomu tlenu. Dzięki zmodyfikowanym genetycznie myszom wykazał on, że określone segmenty DNA znajdujące się obok genu EPO pośredniczą w odpowiedzi na niedotlenienie. Również sir Peter Ratcliffe badał zależną od poziomu tlenu regulację genu EPO. Obie grupy badawcze odkryły, że mechanizm wykrywania tlenu był obecny praktycznie we wszystkich tkankach - nie tylko w komórkach nerek, w których normalnie wytwarzana jest EPO. Mechanizm ma zatem charakter ogólny i działa w wielu różnych typach komórek.
Zidentyfikowany przez Semenzę kompleks białkowy, który wiąże się ze zidentyfikowanym segmentem DNA w sposób zależny od tlenu, nazwany został czynnikiem indukowanym przez hipoksję (HIF). HIF składa się z dwóch różnych białek wiążących DNA, tak zwanych czynników transkrypcyjnych - HIF-1 i ARNT.
Gdy stężenie tlenu jest wysokie, komórki zawierają bardzo mało HIF-1. Jednak gdy tlenu jest mało, ilość HIF-1 wzrasta, aby mógł się wiązać z genem EPO oraz innymi genami z segmentami DNA wiążącymi HIF-1.
Okazało się, że przy normalnym poziomie tlenu na HIF-1 działają enzymy (hydroksylazy prolylowe), które przyłączają dwie grupy hydroksylowe, jakby stawiały pieczątki pod nakazem rozbiórki. Hydroksylowany, uznany za niepotrzebny HIF-1 wiąże się z białkiem VHL i zostaje zniszczony przez wyspecjalizowane w niszczeniu niepotrzebnych białek proteasomy.
Gdy tlenu brakuje, hydroksylujące enzymy przestają działać, a HIF-1 wraz ARNT robią to, do czego są stworzone – wiążą się z DNA i uruchamiają mechanizmy adaptacyjne, by komórki mogły lepiej funkcjonować w ubogim w tlen środowisku.
Jak wykazały badania tegorocznych laureatów, segmenty DNA, znajdujące się obok genu EPO, pośredniczą w odpowiedzi na niedotlenienie, a mechanizm wykrywania tlenu jest obecny w wielu różnych typach komórek, praktycznie we wszystkich tkankach.
Dzięki przełomowej pracy laureatów Nagrody Nobla wiadomo dziś znacznie więcej o tym, jak różne poziomy tlenu regulują podstawowe procesy fizjologiczne. Wykrywanie tlenu pozwala komórkom dostosować metabolizm do niskiego poziomu tlenu: na przykład w naszych mięśniach podczas intensywnych ćwiczeń. Inne przykłady procesów adaptacyjnych kontrolowanych przez wykrywanie tlenu to wytwarzanie nowych naczyń krwionośnych oraz czerwonych krwinek. Nasz układ odpornościowy i wiele innych funkcji fizjologicznych są również dostrajane przez mechanizm wykrywający tlen. Jego wykrywanie jest też niezbędne podczas rozwoju płodowego (do kontrolowania prawidłowego tworzenia naczyń krwionośnych i rozwoju łożyska).
Wykrywanie tlenu ma zasadnicze znaczenie w przypadku wielu chorób. Na przykład pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek często cierpią na ciężką niedokrwistość z powodu zmniejszonej ekspresji EPO. W guzach nowotworowych mechanizm regulowany tlenem pobudza tworzenie naczyń krwionośnych i przekształcania metabolizmu w celu skutecznego namnażania komórek rakowych. Prowadzone są badania nad lekami, które mogą wpływać na różne stany chorobowe poprzez aktywację lub blokowanie mechanizmów wykrywających tlen.
Tlen (po łacinie oxygenium, O) jest najbardziej rozpowszechnionym pierwiastkiem na Ziemi – stanowi 46,4 proc. skorupy ziemskiej, 89 proc wód i 20,95 proc objętości atmosfery. Za jego odkrywcę zwykle uznawany jest Joseph Priestley, który ogłosił odkrycie w Royal Society 23 marca 1775 roku, a otrzymał tlen 1 sierpnia 1774 r., ogrzewając tlenek rtęci i zbierając wydzielający się gaz. Carl Scheele odkrył tlen jeszcze przed rokiem 1773, ale opublikował wyniki dopiero w roku 1777 r. Tymczasem według historyka alchemii Romana Bugaja tlen został odkryty już XVII w. przez polskiego alchemika Michała Sędziwoja, który opisał go w książce "Dwanaście traktatów o kamieniu filozofów" (1604). Sędziwój uzyskał tlen poprzez rozkład saletry potasowej. Nazywał go "pokarmem żywota" (łac. cibus ) i "duchem świata" (łac. spiritus mundi) - wiedząc, że "pokarm żywota, ukryty w powietrzu" jest niezbędny do życia i że przedostaje się z powietrza do krwi.
Tegoroczny noblista William G. Kaelin, Jr. urodził się w 1957 r. w Nowym Jorku. Tytuł doktora uzyskał na Uniwersytecie Duke'a w Durham. Odbył specjalistyczne szkolenie z zakresu chorób wewnętrznych i onkologii na Johns Hopkins University w Baltimore oraz w Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie. Założył własne laboratorium badawcze w Dana-Farber Cancer Institute i został profesorem zwyczajnym w Harvard Medical School w 2002 roku. Jest badaczem Instytutu Medycznego Howarda Hughesa od 1998 roku.
Sir Peter J. Ratcliffe urodził się w 1954 roku w Lancashire w Wielkiej Brytanii. Studiował medycynę w Gonville i Caius College na Uniwersytecie Cambridge i odbył specjalistyczne szkolenie z nefrologii na Oksfordzie. Założył niezależną grupę badawczą na Uniwersytecie Oksfordzkim i został profesorem zwyczajnym w 1996 r. Jest dyrektorem ds. Badań klinicznych w Francis Crick Institute w Londynie, dyrektorem Target Discovery Institute w Oksfordzie i członkiem Ludwig Institute for Cancer Research.
Gregg L. Semenza urodził się w 1956 roku w Nowym Jorku. Uzyskał tytuł B.A. w biologii z Harvard University, Boston. W 1984 r. Uzyskał stopień doktora nauk medycznych na Uniwersytecie Pensylwanii w School of Medicine w Filadelfii oraz jako specjalista pediatrii na Uniwersytecie Duke w Durham. Odbył szkolenie podoktoranckie na Johns Hopkins University, Baltimore, gdzie założył również niezależną grupę badawczą. Został profesorem zwyczajnym na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa w 1999 roku, a od 2003 roku jest dyrektorem Programu Badań Naczyniowych w Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.
Prof. Ufnal: to jedna z mniej dyskusyjnych decyzji
"Badania tegorocznych noblistów w dość szczegółowy sposób opisują, w jaki sposób komórka przestawia się na warunki, w których dochodzi do zmniejszenia poziomu tlenu" - skomentował podczas konferencji w Warszawie fizjolog prof. Marcin Ufnal z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
"To jedna z mniej dyskusyjnych Nagród Nobla" - ocenił decyzję Komitetu Noblowskiego prof. Ufnal. Jego zdaniem badania laureatów mają znaczenie dla szerokiego zakresu fizjologii i wiedzy o funkcjonowaniu człowieka, mają także implikacje kliniczne.
"Na co dzień nie doceniamy tlenu. A jest on kluczowy dla życia większości organizmów na Ziemi. Niezbędny jest im do wytworzenia energii. A jak nie ma energii, to nie ma życia" - powiedział.
Wyjaśnił, że organizm musi być w stanie funkcjonować w różnych warunkach. "Czasem wypoczywamy, a czasem intensywnie ćwiczymy. Wtedy zaś to stężenie tlenu w tkankach dramatycznie rośnie. Nasz organizm musi się przystosować do nowych warunków uzyskiwania tlenu" - powiedział. Z jednej strony są to krótkoterminowe efekty zmiany dostępie do tlenu, takie jak przyspieszenie oddechu czy przyspieszenie pracy układu krążenia. Są też jednak długoterminowe efekty mające przystosować organizm do warunków, w których poziom tlenu jest niższy. "Np. takie przystosowanie ma miejsce w warunkach wysokogórskich" - opisał fizjolog.
Zwrócił uwagę, że kiedy jesteśmy na wysokości 3 tys. m n.p.m. możemy się przekonać, że trudniej wykonać nam ten sam wysiłek, co na niższych wysokościach. "Związane jest to z obniżeniem poziomu stężenia tlenu" - wskazał prof. Ufnal.
I dodał, że organizm ma na szczęście szereg mechanizmów, które potrafią przygotować go do zupełnie niefizjologicznych warunków. Takie mechanizmy opisali właśnie tegoroczni nobliści.
Dr hab. Anna Wójcicka: badania noblistów dają narzędzia, by opracowywać nowe leki
"To nagroda wielce zasłużona. Ale dla mnie to ogromne zdziwienie. My się tak przyzwyczailiśmy do tego odkrycia, że nikt nie pomyślał, że można je nagrodzić. Badamy ten temat od dawna!" - skomentowała dr hab. Anna Wójcicka, podczas poniedziałkowej konferencji, zorganizowanej przez Uniwersytet Warszawski i WUM.
Zdaniem genetyk badania noblistów "dają kolejnym badaczom narzędzia, by opracowywać nowe leki, czy to w chorobach serca, czy w chorobach onkologicznych".
Jak wyjaśniła badaczka, choć tlen istnieje wokół nas, to w zbyt dużym stężeniu jest on jednak zabójczy dla organizmu. "Ale szkodzi nam również, gdy jest go za mało" - zwróciła uwagę.
Dzięki badaniom noblistów wiadomo m.in., że na skutek niedotlenienia powstaje w komórce dużo białka - HIF-1 (Czynnik Indukowany Hipoksją 1), które zmienia pracę komórki. "Ta komórka wchodzi w nieoczekiwany dla organizmu schemat działań" - opisała dr Wójcicka. "Cząsteczka HIF-1 odpowiada za regulację 100 innych cząsteczek w komórce. Jeśli ona jest zmieniona, bo np. wokół nas jest za mało tlenu, procesy w komórce ulegają rozregulowaniu" - wyjaśniła.
Zaznaczyła, że czynnik HIF-1 odgrywa rolę w rozwoju nowotworów. Jak opisała, komórki nowotworu są ciasno upakowane i dochodzi w nich do niedotlenienia. A wtedy pojawia się tam czynnik HIF-1. A on z kolei doprowadza do tego, że wokół komórki tworzą się nowe naczynia. Dzięki temu komórki nowotworu są odżywianie. Na świecie trwają więc liczne badania, jak zablokować tworzenie takich naczyń krwionośnych dokarmiających nowotwór. A w tym przyda się m.in. wiedza o działaniu HIF-1.
"Odkrycia, które leżą u podłoża Nagrody Nobla, pozwoliły nam zrozumieć, jak nasz organizm reaguje na zmieniające się warunki" - podsumowała dr Wójcicka.
Prof. Filipiak: znaczenie i w onkologii, i w kardiologii
"To zasłużony Nobel - za odkrycie, które ma duże wartości aplikacyjne" - skomentował podczas konferencji w Warszawie prof. Krzysztof Filipiak z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Dodał, że tegoroczną Nagrodą Nobla doceniono badania na styku fizjologii, onkologii i patofizjologii.
"Piękno tej nagrody tkwi w tym, że jest to nagroda ewidentnie z zakresu nauk podstawowych, ale pokazuje, jak nauki podstawowe w medycynie przekładają się aplikacyjnie na nauki kliniczne, w tym wypadku - na kardiologię i onkologię" - powiedział.
Wyjaśnił, że badania laureatów dotyczyły hipoksji, czyli tego, jak komórki reagują na niedotlenienie. "A reagują zmianą metabolizmu czy zmianą w zakresie angiogenezy" - powiedział kardiolog. Dodał, że angiogeneza to powstawanie nowych naczyń pod wpływem niedotlenienia.
"A angiogenezą jesteśmy zainteresowani my - klinicyści. Ja jestem kardiologiem (i dla mnie) angiogeneza jest bardzo ważna w przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego. Gdybym był onkologiem, to walczyłbym z angiogenezą, bo tworzenie nowych naczyń to jest nowe ukrwienie dla guza. A w związku z tym leki i sposoby modulacji angiogenezy mają istotne znaczenie i w onkologii, i w kardiologii" - ocenił. I dodał, że badania tegorocznych noblistów umożliwiła m.in. zrozumienie, jak warunki niedotlenienia komórki wpływają na zjawisko angiogenezy.
