Dazatynib

Dazatynib – lek stosowany w chemioterapii nowotworów. Ze względu na swoje działanie należy do leków przeciwnowotworowych z grupy inhibitorów kinaz białkowych. Został wprowadzony do leczenia w 2006 roku (preparat Sprycel firmy Bristol-Myers Squibb). Wskazania do stosowania dazatynibu obejmują leczenie chorych z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z obecnością chromosomu Philadelphia, w fazie przewlekłej. Stosowanie leku w innych fazach tej choroby lub w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej z obecnością chromosomu Philadelphia jest wskazane w przypadku oporności na wcześniej stosowaną terapię lub jej nietolerancji. Dazatynib jest kolejnym, obok imatynibu, lekiem z grupy inhibitorów kinaz białkowych stosowanym w leczeniu białaczek z obecnością chromosomu Philadelphia. Imatynib, dopuszczony do stosowania w 2001 roku, stanowił przełom w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. W przeciwieństwie do stosowanych wcześniej chemioterapeutyków imatynib, podobnie jak dazatynib, wykazuje dużą selektywność w stosunku do komórek zawierających chromosom Philadelphia, odznacza się większą skutecznością i korzystniejszym profilem działań niepożądanych. Badania kliniczne pokazały, że dazatynib wykazuje aktywność zarówno w przypadku białaczek wrażliwych na imatynib, jak i białaczek, które pomimo obecności chromosomu Philadelphia wykazują oporność na działanie imatynibu (oporność ta wynika między innymi z mutacji zmniejszających wrażliwość kinazy białkowej na lek).
Kinazy białkowe są to enzymy, które fosforylują (fosforylacja – reakcja chemiczna polegająca na przyłączeniu grupy fosforanowej) inne białka w komórce i w ten sposób regulują ich aktywność. W komórkach prawidłowych aktywność kinaz białkowych jest ściśle regulowana, natomiast w komórkach nowotworowych często wymyka się spod kontroli i jest nadmierna. Powoduje to zaburzenia funkcjonowania wielu szlaków komórkowych oraz zaburzenia kontroli cyklu komórkowego i w konsekwencji prowadzi do nasilenia podziałów komórkowych i niekontrolowanego wzrostu nowotworu. Zahamowanie, czyli inhibicja nadmiernej aktywności kinaz białkowych jest celem terapeutycznym omawianej grupy leków przeciwnowotworowych. Dazatynib, podobnie jak imatynib, hamuje aktywność kinazy białkowej BCR-ABL w komórkach białaczkowych zawierających tzw. chromosom Philadelphia. Charakteryzuje się większą siłą działania hamującego aktywność kinazy BCR-ABL niż imatynib. Działanie dazatynibu dotyczy zasadniczo tylko komórek nowotworowych, ponieważ komórki zdrowe nie zawierają chromosomu Philadelphia. Chromosom ten w komórkach szpiku chorych na przewlekłą białaczkę szpikową został opisany po raz pierwszy w 1960 roku i nazwany na cześć miasta, w którym dokonano jego odkrycia. Powstaje on na skutek przeniesienia się fragmentów informacji genetycznej (tzw. translokacji) pomiędzy 2 chromosomami, tj. pomiędzy chromosomem 9 i 22. Nieprawidłowy chromosom nazwany Philadelphia zawiera połączenie genów oznaczanych jako BCR i ABL, a nowopowstały gen łączony odpowiedzialny jest za syntezę białka BCR-ABL. Białko to posiada wzmożoną i niekontrolowaną aktywność kinazy tyrozynowej. Prowadzi nasiloną fosforylację reszt tyrozynowych białek uczestniczących w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych. Zahamowanie aktywności kinazy BCR-ABL przez dazatynib prowadzi do zahamowania podziałów komórkowych i do apoptotycznej śmierci komórki nowotworowej. Dazatynib nie tylko silnie hamuje aktywność niezmutowanego białka BCR-ABL, ale dodatkowo jest skuteczny wobec zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. Dazatynib, podobnie jak imatynib, hamuje także aktywność innych kinaz białkowych związanych z procesem nowotworowym (w tym kinazy KIT, kinazy rodziny SRC i kinaz receptorów efrynowych).
Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dazatynibu należą: zaburzenia hematologiczne i związane z nimi zakażenia i krwawienia (w tym wybroczyny, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego), bóle głowy, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zatrzymanie płynów (obrzęki, wysięk w jamie opłucnej), bóle mięśni, zmęczenie i wysypka. Jednym z powszechnie występujących działań niepożądanych dazatynibu jest hamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego. Istnieje duże ryzyko wystąpienia granulocytopenii/neutropenii, niekiedy znacznie nasilonej oraz małopłytkowości i niedokrwistości. Konsekwencją zaburzeń hematologicznych jest zwiększone ryzyko zakażeń w wyniku zmniejszenia odporności. W okresie leczenia konieczna jest częsta kontrola hematologiczna. Ciężka neutropenia lub małopłytkowość wymaga zmniejszenia dawki lub może być wskazaniem do czasowego przerwania stosowania preparatu. Mogą wystąpić krwawienia, w tym krwawienia w ośrodkowym układzie nerwowym (krwotok mózgowy), które mogą prowadzić do śmierci. Bardzo często występują nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, rzadziej zaparcia, stany zapalne i owrzodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz krwawienia z przewodu pokarmowego, które mogą być zakończone zgonem. Wśród poważnych działań niepożądanych dazatynibu może wystąpić retencja, czyli zatrzymanie płynów, w tym wysięk do opłucnej (powodujący duszność, suchy kaszel) oraz do osierdzia i wodobrzusze. Jeżeli wystąpi znaczny wysięk konieczne może być usunięcie płynu z jamy opłucnej (drenaż) i podanie tlenu. Mniej prawdopodobne jest wystąpienie uogólnionego obrzęku, wodobrzusza i obrzęku płuc. Szczególnie narażone na wystąpienie objawów związanych z zatrzymaniem płynów są osoby w podeszłym wieku oraz osoby z zaburzeniami czynności serca. W tych przypadkach wymagana jest szczególna opieka lekarska w okresie leczenia. Innym poważnym działaniem niepożądanym, które może wystąpić podczas stosowania dazatynibu jest tętnicze nadciśnienie płucne. W przypadku wystąpienia potwierdzonego nadciśnienia płucnego wymagane jest stałe zaprzestanie stosowania preparatu. Dazatynib może powodować wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Szczególna ostrożność jest wymagana u chorych z wydłużeniem odstępu QT lub zwiększonym ryzykiem jego wydłużenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać niedobory potasu i magnezu, ponieważ hipokaliemia i/lub hipomagnezemia mogą nasilać zmiany odstępu QT. Wydłużenie odstępu QT może być przyczyną zgonu. Oprócz zmian QT widocznych w zapisie EKG, dazatynib może powodować także inne zaburzenia kardiologiczne (zastoinową niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, zawał serca). Chorzy z czynnikami ryzyka lub występującą wcześniej chorobą serca powinni pozostawać pod szczególnym nadzorem lekarza. Stosowanie preparatu może być związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, a także z ryzykiem zapalenia wątroby, zapalenia pęcherzyka żółciowego czy zatrzymania żółci. Działania niepożądane mogą dotyczyć układu nerwowego. Bardzo często występują bóle głowy, rzadziej zawroty głowy, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, senność, drgawki i krwawienia. Dazatynib jest przeciwwskazany w okresie ciąży, ponieważ może powodować uszkodzenie płodu. Jak dotąd nie ustalono czy dazatynib zaburza płodność, czy uszkadza komórki rozrodcze i czy może powodować nieodwracalną bezpłodność. Ponadto, dazatynib może powodować wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym stanowiących bezpośrednie zagrożenie życia (np. obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne). Należy pamiętać, że wyżej wymienione działania niepożądane nie przedstawiają wszystkich znanych działań niepożądanych dazatynibu. Przedstawiono działania niepożądane występujące najczęściej i/lub o dużym znaczeniu klinicznym.
Dazatynib stosuje się doustnie w postaci tabletek powlekanych. Po podaniu doustnym dazatynib szybko się wchłania z przewodu pokarmowego, spożycie posiłku nie zmienia w sposób istotny ekspozycji na lek. Stężenie maksymalne dazatynibu w osoczu występuje w ciągu 0,5–3 godzin po jego przyjęciu. Dazatynib wiąże się z białkami osocza w 96%. Metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P-450. Wydalanie odbywa się głównie w postaci metabolitów z kałem (85% podanej dawki, z czego 19% w postaci niezmienionej), w znikomym stopniu z moczem (4% dawki, z czego 0,1% w postaci niezmienionej).

Przeczytaj też artykuły

• Nowotwory u dzieci – białaczki i chłoniaki
• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

Preparaty na rynku polskim zawierające dazatynib