Aksytynib (opis profesjonalny)

Działanie

Mechanizm działania
Aksytynib jest silnym selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3). Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo, oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Lek nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 58%. t1/2 wynosi 2,5–6,1 h. Stan stacjonarny osiąga prawdopodobnie w ciągu 2–3 h po podaniu. tmax wynosi ok. 4 h. Wiąże się z białkami osocza w >99%, szczególnie z albuminami i w mniejszym stopniu z kwaśną α1-glikoproteiną. Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). In vitro nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1, przy stężeniach terapeutycznych w osoczu, ale hamuje aktywność glikoproteiny P. Aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2 oraz CYP2C8. In vitro nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 ani CYP3A4/5. Ulega wydaleniu w 30–60% z kałem (w tym 12% dawki w postaci niezmienionej) i 23% z moczem (brak leku w postaci niezmienionej). Metabolity leku, sulfotlenek i N-glukuronid, wykazują mniejsze działanie wobec VEGFR2, odpowiednio 400- i 8000-krotnie, w porównaniu z lekiem macierzystym. Wiek, płeć, masa ciała, rasa, czynność nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19 nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek jest większa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Wskazania

Rak nerkowokomórkowy
Zaawansowany rak nerkowokomórkowy po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, okres karmienia piersią.

Niewydolność serca
W trakcie leczenia należy okresowo monitorować objawy niewydolności serca; leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania stosowania aksytynibu i/lub zmniejszenia jego dawki.

Nadciśnienie tętnicze
Ze względu na bardzo częste występowanie nadciśnienia tętniczego u osób z rakiem nerkowokomórkowym leczonych aksytynibem, przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie, ciśnienie tętnicze powinno być właściwie kontrolowane. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć. W razie rozwinięcia się ciężkiego nadciśnienia tętniczego, lek należy czasowo odstawić i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego. W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
U osób z objawami zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie leku; bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia aksytynibem u osób, które przebyły zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, nie jest znane.

Czynność tarczycy
Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia należy monitorować czynność tarczycy. W razie wystąpienia niedoczynności lub nadczynności tarczycy należy zastosować odpowiednie leczenie.

Epizody zakrzepowe i zatorowe
Stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku tętniczych epizodów zakrzepowych i zatorowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał serca, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) oraz żylnych epizodów zakrzepowych i zatorowych (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich oraz zamknięcie i/lub zakrzepica żyły siatkówki). Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy, a żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie hematokrytu lub stężenia hemoglobiny, co może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych, dlatego przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie jego podawania należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt; jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości należy zastosować odpowiednie leczenie.

Osoby z udokumentowanymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego
Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego nie należy go stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

Gojenie ran
Nie prowadzono formalnych badań, dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran.

Zabiegi chirurgiczne
Leczenie aksytynibem należy przerwać co najmniej 24 h przed planowanym zabiegiem chirurgicznym; decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej gojenia rany.

Białkomocz
Zaleca się monitorowanie białkomoczu przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie.

Zaburzenia czynności wątroby
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Ze względu na zwiększoną ekspozycję na lek u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki leku. Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie należy go stosować w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek
Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności aksytynibu u dzieci i młodzieży <18. rż.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje

Silne inhibitory CYP3A4/5
Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) lub z sokiem grejpfrutowym (inhibitor CYP3A4) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu.
Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie leków bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.
Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu.

Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19
Nie badano wpływu silnych inhibitorów izoenzymów CYP1A2 i CYP2C19 na farmakokinetykę aksytynibu; u pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka zwiększenia stężenia aksytynibu w osoczu.

Silne induktory CYP3A4/5
Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym)może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.
Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie leków bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5.
Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu.

Substraty CYP1A2
Jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować zwiększenie stężenia substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny).

Paklitaksel
In vitro aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8; jednak jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem (substrat CYP2C8) nie powoduje zwiększenia stężenia paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

Uwagi
Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5.
In vitro aksytynib hamuje glikoproteinę P, jednak nie oczekuje się, aby hamował jej aktywność przy terapeutycznych stężeniach w osoczu; nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu zwiększa stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny P w osoczu.

Działania niepożądane

Bardzo często: niedoczynność tarczycy, zmniejszenie apetytu, ból i zawroty głowy, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, krwotok, duszność, kaszel, dysfonia, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, niestrawność, zespół ręka-stopa, wysypka, suchość skóry, ból stawów, ból w kończynie, białkomocz, zmęczenie, astenia, zapalenie błon śluzowych, zwiększenie masy ciała.

Często: niedokrwistość, małopłytkowość, policytemia, nadczynność tarczycy, odwodnienie, hiperkaliemia, hiperkalcemia, szumy uszne, epizody niewydolności serca, żylne i tętnicze zdarzenia zatorowe i zakrzepowe, ból jamy ustnej i gardła, wzdęcia, guzki krwawnicze, ból języka, perforacja przewodu pokarmowego i przetoka, hiperbilirubinemia, świąd, rumień, łysienie, ból mięśni, niewydolność nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia lipazy, ALT, AST, amylazy, kreatyniny, fosfatazy zasadowej i TSH.

Niezbyt często: neutropenia leukopenia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, przełom nadciśnieniowy.

Przedawkowanie
Brak specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

Ciąża i laktacja

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba, że stan kliniczny tego wymaga. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia oraz do 1 tyg. po jego zakończeniu.

Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Aksytynibu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Aksytynib potencjalnie może upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.

Dawkowanie

Dorośli. P.o., niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości.

Początkowo 5 mg 2 ×/d; dawkę dostosowywać indywidualnie, w zależności od tolerancji oraz ocenianego bezpieczeństwa. U osób tolerujących dawkę początkową, u których w ciągu 2 tyg. nie wystąpiły działania niepożądane >2. stopnia wg NCI CTCAE, dawkę można zwiększyć do 7 mg 2 ×/d, z wyjątkiem pacjentów z ciśnieniem tętniczym >150/90 mm Hg lub otrzymujących leki zmniejszające ciśnienie tętnicze. Następnie, zgodnie z powyższymi kryteriami, u osób stosujących dawkę 7 mg 2 ×/d, można ją zwiększyć do maks. 10 mg 2 ×/d. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwy w leczeniu lub odstawienia leku; w razie konieczności zmniejszenia dawki, można ją zmniejszyć do 3 mg 2 ×/d, a następnie do 2 mg 2 ×/d.

Dostosowanie dawki
Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
W przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4/5 zaleca się zmniejszenie dawki o około 50%, natomiast w razie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4/5 zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki (np. początkową dawkę 5 mg 2 ×/d należy zmniejszyć do 2 mg 2 ×/d).

Leczenie kontynuować do czasu zaniku korzyści z leczenia lub wystąpienia objawów znacznej toksyczności, niemożliwych do opanowania dostosowaniem dawki lub jednoczesnym podawaniem innych leków.

W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki nie należy stosować dodatkowej dawki, tylko podać o zwykłej porze kolejną zaleconą dawkę.

Uwagi

Leczenie aksytynibem powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu nowotworów.
Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy i/lub zmęczenie.

Przeczytaj też artykuły

Preparaty na rynku polskim zawierające aksytynib

Inlyta (tabletki powlekane)

Przychodnie i gabinety lekarskie w pobliżu

Zachorowania w Polsce - aktualne dane

Covid - aktualne dane
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 12 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Poradnik świadomego pacjenta

  • Wyjątkowe sytuacje. Towarzyszenie osobie chorej na COVID-19
    Czy szpital może odmówić zgody na towarzyszenie hospitalizowanemu dziecku? Jak uzyskać zgodę na towarzyszenie osobie, która umiera w szpitalu z powodu COVID-19?
    Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.
  • Wyjątkowe sytuacje. Kiedy chorujesz na COVID-19
    Czy chory na COVID-19 może wyjść ze szpitala na własne żądanie? Jak zapewnić sobie prawo do niezastosowania intubacji. Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.