Trametynib (opis profesjonalny)

Działanie - Trametynib

Mechanizm działania
Odwracalny, wysoce selektywny, allosteryczny inhibitor aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2). Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W przypadku czerniaka i innych nowotworów szlak ten (kinazy MEK) jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Trametynib hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych tego czerniaka. U pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF i NRAS, podawanie trametynibu powodowało zależne od dawki zmiany stężenia biomarkerów w tkance guza, w tym hamowanie ufosforylowanych kinaz ERK, hamowanie białka Ki67 (markera proliferacji komórek) i zwiększenie stężenia białka p27 (markera apoptozy). Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem, będącym inhibitorem kinaz RAF, w tym kinazy BRAF, działa przeciwnowotworowo w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. mediana t_max wynosi 1,5 h, a średnia całkowita dostępność biologiczna – 72%. Zwiększenie ekspozycji (c_max i AUC) na lek po jego wielokrotnym podaniu jest proporcjonalne do dawki. Stan stacjonarny osiągany jest po <15 dniach stosowania. Wysokokaloryczny posiłek o dużej zawartości tłuszczu zmniejsza c_max i AUC trametynibu o odpowiednio 70% i 10% w porównaniu z podaniem na czczo. Wiąże się z białkami osocza w 97,4%. Trametynib jest metabolizowany głównie przez deacetylację lub deacetylację z monooksygenacją; deacetylacja przebiega z udziałem karboksyloesteraz 1b, 1c i 2, z możliwym współudziałem innych enzymów hydrolitycznych. Następnym etapem jest glukuronidacja. Utlenianie przy udziale izoenzymów CYP3A4 uważa się za poboczny szlak metaboliczny. Trametynib występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Średni t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi 127 h. Lek jest wydalany głównie z kałem (>80%) i w mniejszym stopniu z moczem (≤19%); <0,1% dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem. Czynność wątroby nie ma istotnego wpływu na klirens leku po podaniu p.o. Zaburzenia czynności nerek o nasileniu łagodnym i umiarkowanym nie wpływają na ekspozycję na lek; brak danych dotyczących chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu; dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u chorych w wieku ≥75 lat są ograniczone.

Wskazania do stosowania - Trametynib

Czerniak
Monoterapia lub leczenie skojarzone z dabrafenibem dorosłych pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami z mutacją BRAF V600. Nie wykazano skuteczności klinicznej monoterapii u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.
Leczenie adiuwantowe (w skojarzeniu z dabrafenibem) dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji.

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Leczenie skojarzone z dabrafenibem dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, wykazującym mutację BRAF V600.

Przeciwwskazania stosowania - Trametynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Potwierdzenie występowania mutacji
Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku mutacji BRAF V600, dlatego też przed zastosowaniem leku należy potwierdzić występowanie tej mutacji.

Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF
Należy rozważyć inne metody terapii przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z dabrafenibem u osób, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF; dane wykazują, że u tych osób skuteczność skojarzonego leczenia trametynibu z dabrafenibem jest mniejsza.

Przerzuty do mózgu
Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leczenia skojarzonego z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu.

Nowotwory złośliwe skóry
U osób leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem opisywano przypadki występowania raka kolczystokomórkowego skóry – cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego) oraz nowe ogniska czerniaka pierwotnego; zmiany te należy leczyć chirurgicznie, a leczenie skojarzone kontynuować bez modyfikacji dawkowania.

Nowotwory złośliwe o lokalizacji poza skórą
U osób leczonych dabrafenibem może występować zwiększone ryzyko nowotworów o lokalizacji innej niż skóra, gdy u pacjenta występują mutacje RAS. W przypadku wystąpienia nowotworu złośliwego z mutacją RAS u osób leczonych trametynibem z dabrafenibem, nie ma konieczności modyfikowania dawkowania trametynibu.

Krwawienie
Podczas leczenia istnieje ryzyko wystąpienia krwawienia. Ryzyko krwawienia zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych, w tym leków przeciwpłytkowych.

Zaburzenia czynności lewej komory serca
W trakcie leczenia obserwowano zmniejszenie LVEF. W badaniach klinicznych średni czas do wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił 2–5 mies. Zachować ostrożność u osób z zaburzeniami czynności lewej komory serca. Przed rozpoczęciem leczenia, 1 mies. po jego rozpoczęciu oraz co 3 mies. w jego trakcie należy oceniać LVEF. Podczas leczenia skojarzonego z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Powinno się wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów.

Gorączka
Jeśli podczas leczenia (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) temperatura ciała pacjenta wzrośnie ≥38,0°C, należy przerwać leczenie. W przypadku nawrotu leczenie można przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych (ibuprofen, paracetamol), rozważyć podanie kortykosteroidów gdy ich działanie jest niewystarczające. Chorych należy zbadać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki można wznowić leczenie.

Nadciśnienie tętnicze
Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować je w jego trakcie, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednie standardowe leczenie.

Śródmiąższowa choroba płuc
U osób z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym z kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami, należy przerwać leczenie. W przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, związanych z leczeniem, leczenie trametynibem należy zakończyć. Jeśli trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce.

Zaburzenia widzenia
Nie zaleca się stosowania leku u osób z niedrożnością naczyń żylnych siatkówki (RVO) w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości. Pacjentom zgłaszającym nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zaleca się pilną konsultację okulistyczną. Postępowanie w przypadku rozpoznania odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) – patrz: zarejestrowane materiały producenta, natomiast w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka – patrz: zarejestrowane materiały dabrafenibu. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka.

Wysypka
U ok. 60% pacjentów obserwowano wysypkę podczas stosowania trametynibu w monoterapii i u ok. 24% w leczeniu skojarzonym z dabrafenibem. W większości przypadków była stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki.

Rabdomioliza
Zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem, a w innych, cięższych, konieczna była hospitalizacja, przerwanie lub zaprzestanie leczenia trametynibem albo trametynibem i dabrafenibem.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby, zapalenie trzustki
W przypadku leczenia skojarzonego obserwowano niewydolność nerek lub zapalenie trzustki, więcej informacji – patrz: zarejestrowane materiały dabrafenibu. Zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez pierwsze 6 mies. leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich
W przypadku wystąpienia objawów zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, takich jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, należy zaprzestać leczenia trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej.

Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry
Podczas leczenia skojarzonego z dabrafenibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (SCAR), w tym zespołu Stevensa i Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować śmierć. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz ściśle ich monitorować w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić.

Preforacja przewodu pokarmowego
Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem leków zwiększających ryzyko perforacji przewodu pokarmowego.

Sarkoidoza
U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. Większość przypadków nie wymagała przerwania leczenia.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH). Należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH.

Interakcje - Trametynib

Interakcje farmakokinetyczne na poziomie metabolizmu są mało prawdopodobne, jednak nie można ich wykluczyć.

Substraty BCRP
Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 h między podaniem tych leków i trametynibu.

Silne inhibitory P-gp
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem), ponieważ nie można wykluczyć, że znaczne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Na podstawie danych klinicznych nie przewiduje się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych podczas stosowania trametynibu w monoterapii.

Pokarm
Ze względu na wpływ pokarmu na wchłanianie trametynibu, lek należy podawać 1 h przed posiłkiem lub 2 h po nim.

Działania niepożądane - Trametynib

Monoterapia

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze, krwawienie (m.in.: krwawienie z nosa, obecność krwi w kale, krwawienie z dziąseł, krwiomocz, krwawienie z odbytnicy, guzków krwawniczych, żołądka, pochwy, spojówek, krwawienie śródczaszkowe i krwawienie pooperacyjne), kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, wysypka, trądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, świąd, łysienie, uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zwiększenie aktywności AST.

Często: zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, wysypka krostkowa, niedokrwistość, nadwrażliwość, odwodnienie, niewyraźne widzenie, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia widzenia, zaburzenia czynności lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, bradykardia, obrzęk limfatyczny, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej, rumień, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, pęknięcia skóry, spierzchnięcie skóry, obrzęk twarzy, stan zapalny błony śluzowej, astenia, zwiększenie aktywności ALT, fosfatazy zasadowej i kinazy kreatynowej.

Niezbyt często: chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, odwarstwienie siatkówki, niedrożność naczyń żylnych siatkówki, niewydolność serca, śródmiąższowa choroba płuc, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, rabdomioliza.

Leczenie skojarzone z dabrafenibem

Bardzo często: zapalenie w obrębie nosogardzieli, zmniejszony apetyt, ból i zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, krwawienie, kaszel, ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, suchość skóry, świąd, wysypka, zaczerwienienie, ból stawów i mięśni, ból kończyny, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, dreszcze, osłabienie, obrzęki obwodowe, gorączka, choroba grypopodobna, zwiększenie aktywności ALT i AST.

Często: zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, wysypka krostkowa, rak płaskonabłonkowy skóry, brodawczak, brodawka łojotokowa, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych, duszność, suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, trądzikopodobne zapalenie skóry, rogowacenie starcze, nocne poty, nadmierne rogowacenie, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zmiany skórne, nadmierne pocenie się, zapalenie tkanki podskórnej, pęknięcia skóry, reakcja nadwrażliwości na światło, zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, γ-glutamylotransferazy i kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: nowe ognisko czerniaka pierwotnego, włókniaki starcze, nadwrażliwość, sarkoidoza, chorioretinopatia, odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu, bradykardia, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy, niewydolność nerek, zapalenie nerek.

Rzadko: limfohistiocytoza hemafagocytarna, perforacja przewodu pokarmowego.

Z nieznaną częstością: zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevensa i Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, uogólnione złuszczające zapalenie skóry.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania chorego należy monitorować i zastosować leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Trametynib

Brak danych dotyczących stosowania trametynibu w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie stosować u kobiet w ciąży. Jeżeli trametynib będzie stosowany podczas ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 16 tyg. po jego zakończeniu.

Nie wiadomo czy trametynib przenika do pokarmu kobiecego, dlatego nie należy go stosować u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Trametynib

P.o., co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2 h po nim, o stałej porze.

Dorośli
Zalecana dawka wynosi 2 mg 1 ×/d w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem w dawce 150 mg 2 ×/d.

Leczenie należy kontynuować do czasu zaniku korzyści z leczenia lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. W leczeniu adiuwantowym pacjentów z czerniakiem stosować przez 12 mies., o ile nie wystąpi nawrót choroby lub nieakceptowalna toksyczność.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki, czasowe przerwanie stosowania lub zakończenie leczenia; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby, osoby w podeszłym wieku
Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u osób w wieku >65 lat.

Uwagi dla Trametynib

Podczas leczenia skojarzonego z dabrafenibem należy zapoznać się z zarejestrowanymi materiałami tego leku.
Trametynib wykazuje niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów z oczami, które mogą mieć wpływ na takie czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające trametynib