Pomalidomid

Działanie - Pomalidomid

Mechanizm działania
Analog strukturalny talidomiduo działaniu przeciwnowotworowym, immunomodulującym i hamującym wzrost szpiczaka plazmocytowego poprzez zahamowanie wzrostu guza. Hamuje proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoetycznych. Ponadto hamuje proliferację linii komórkowych szpiczaka plazmocytowego opornych na lenalidomid i wykazuje działanie synergistyczne z deksametazonem w indukowaniu apoptozy komórek guza, zarówno na linie komórkowe wrażliwe na lenalidomid, jak i na linie oporne na ten lek. Pomalidomid zwiększa odporność komórkową zależną od komórek T i komórek NK oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka. Pomalidomid wiąże się bezpośrednio z cereblonem (CRBN), który jest elementem pierścienia kulinowego kompleksu ligazy ubikwitynowej E3, który tworzy wraz z białkiem wiążącym uszkodzony DNA (DDB1), kuliną 4 (CUL4) oraz białkiem regulatorowym kulin 1 (Roc1) i może hamować autoubikwitynację białka CRBN w kompleksie. Ligazy ubikwitynowe E3 odpowiadają za poliubikwitynację różnych białek substratowych, co może częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane w przypadku leczenia pomalidomidem. W obecności pomalidomidu w warunkach in vitro białka substratowe Aiolos i Ikaros są przeznaczane do ubikwitynacji i w konsekwencji degradacji, co prowadzi do bezpośrednich działań cytotoksycznych i immunomodulacyjnych. W warunkach in vivo leczenie pomalidomidem prowadziło do zmniejszenia stężenia białka Ikaros u pacjentów z nawrotowym, opornym na lenalidomid szpiczakiem plazmocytowym.

Farmakokinetyka
Pomalidomid po podaniu p.o. wchłania się co najmniej w 73% osiągając c_max po 2–3 h. AUC zwiększa się w przybliżeniu liniowo i proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych współczynnik kumulacji wynosi 27–31% dla AUC. Posiłki o dużej zawartości tłuszczu lub wysokokaloryczne zmniejszają wchłanianie pomalidomidu, co powoduje zmniejszenie c_max o ok. 27%, ma to jednak niewielki wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową (AUC zmniejsza się o 8%), dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłku. W badaniach u zdrowych osób po 4 dniach stosowania dawki 2 mg 1 ×/d lek był dystrybuowany do nasienia, osiągając po 4 h od podania dawki (przybliżone t_max) stężenie stanowiące ok. 67% stężenia w osoczu. Enancjomery pomalidomidu wiążą się in vitro z białkami osocza ludzkiego w 12–44%, niezależnie od stężenia. Głównymi szlakami metabolicznymi jest hydroksylacja, glukuronidacja i hydroliza. Podstawowymi izoenzymami cytochromu P450 biorącymi udział w hydroksylacji są CYP1A2 i CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid jest również substratem glikoproteiny P. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 9,5 h u zdrowych osób i ok. 7,5 h u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym. Po podaniu dawki jednorazowej 2 mg ok. 73% dawki było wydalane z moczem, a 15% z kałem. W moczu obecne są 3 główne metabolity stanowiące odpowiednio ok. 23%, 17% i 12% dawki wydalanej z moczem. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u zdrowych osób oraz u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym nie wykazała istotnego wpływu wieku (19–83 lat) na klirens pomalidomidu po podaniu p.o. Parametry farmakokinetyczne pomalidomidu nie są istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby.

Wskazania do stosowania - Pomalidomid

Szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi)
Leczenie skojarzone z bortezomibem i deksametazonem dorosłych pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia zawierający lenalidomid.
Leczenie skojarzone z deksametazonem dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), u których stosowano uprzednio co najmniej 2 schematy leczenia, obejmujące lenalidomid i bortezomib, i u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby.

Przeciwwskazania stosowania - Pomalidomid

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża.

Kobiety w wieku rozrodczym
Ze względu na możliwe właściwości teratogenne, u kobiet mogących zajść w ciążę pomalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem programu zapobiegania ciąży, chyba, że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Pomalidomid jest przeciwwskazany w przypadku, gdy pacjentka mogąca zajść w ciążę nie przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży lub nie wyraża na nie zgody oraz gdy lekarz nie uzyska potwierdzenia odpowiedniego poziomu ich zrozumienia przez pacjentkę. Odpowiednie środki bezpieczeństwa należy podjąć również u mężczyzn przyjmujących pomalidomid, ponieważ lek jest obecny w spermie.

Oddawanie krwi lub nasienia
Podczas leczenia pomalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz co najmniej przez 7 dni po jego zakończeniu, pacjent nie może być dawcą krwi ani nasienia.

Zaburzenia hematologiczne
Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich hematologiczne reakcje niepożądane, szczególnie neutropenia. Należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi z rozmazem przed rozpoczęciem leczenia pomalidomidem, co tydzień przez pierwsze 8 tyg. leczenia, a następnie 1 ×/mies. Konieczne może być dostosowanie dawki, zastosowanie preparatów krwiopochodnych i/lub czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki oraz zwracania szczególnej uwagi na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków zwiększających ryzyko krwawienia.

Choroba zakrzepowo-zatorowa
Podczas leczenia skojarzonego z bortezomibem i deksametazonem lub z deksametazonem występowały żylne epizody zakrzepowo-zatorowe (głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowe (zawał serca, udar mózgu). W związku z tym zaleca się dokładną obserwację pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy). Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują objawy takie jak: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się też (o ile nie jest to przeciwwskazane) profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą zastosowania działań profilaktycznych należy podjąć po dokładnej indywidualnej ocenie czynników ryzyka. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali zapobiegawczo kwas acetylosalicylowy lub inne leczenie przeciwzakrzepowe.

Zaburzenia czynności tarczycy
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy oraz kontrolowanie czynności tarczycy na początku leczenia i w jego trakcie.

Neuropatia obwodowa
Pacjenci z neuropatią obwodową ≥2. stopnia zostali wykluczeni z badań klinicznych. Należy zachować właściwe środki ostrożności w przypadku, gdy rozważa się leczenie pomalidomidem u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności serca
Z badań klinicznych zostały wykluczone osoby z zaburzeniami czynności serca (zastoinową niewydolnością serca klasy III–IV wg NYHA), zawałem serca przebytym w ciągu 12 mies. po rozpoczęciu leczenia, niestabilną lub źle kontrolowaną dławicą piersiową. Podczas leczenia polamidomidem zgłaszano przypadki zastoinowej niewydolności serca, obrzęku płuc oraz migotania przedsionków, głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca lub czynnikami ryzyka. W przypadku decyzji o rozpoczęciu leczenia w tej grupie chorych należy zachować ostrożność.

Zespół rozpadu guza
Największe ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia; chorych należy monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Drugie pierwotne nowotwory
U pacjentów otrzymujących pomalidomid obserwowano występowanie drugich pierwotnych nowotworów, takich jak nieczerniakowy rak skóry. Chorych należy badać przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania stosując standardowe metody przesiewowe i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne
Podczas leczenia pomalidomidem odnotowano przypadki reakcji alergicznych (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna) i ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa i Johnsona (SJS), martwica toksyczna rozpływna naskórka (TEN), wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie leku w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej oraz w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji. Pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi związanymi ze stosowaniem talidomidu lub lenalidomidu w wywiadzie wykluczono z badań klinicznych. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości i nie powinni oni przyjmować pomalidomidu. Należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia pomalidomidem w przypadku wystąpienia wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia.

Zawroty głowy i splątanie
U pacjentów stosujących pomalidomid zgłaszano występowanie zawrotów głowy i splątania; pacjenci powinni zachować ostrożność podczas wykonywania czynności, na które mogą mieć wpływ te objawy.

Śródmiąższowa choroba płuc
Podczas leczenia pomalidomidem obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc oraz innych chorób płuc (w tym zapalenia płuc). U pacjentów, u których wystąpią ostre objawy lub pogorszenie istniejących objawów ze strony płuc, należy wstrzymać podawanie pomalidomidu i przeprowadzić dokładną diagnostykę w celu wykluczenia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku potwierdzenia rozpoznania należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Leczenie pomalidomidem można wznowić wyłącznie po starannej ocenie korzyści i ryzyka.

Zaburzenia czynności wątroby
Podczas leczenia pomalidomidem obserwowano znaczące zwiększenie aktywności ALT i stężenia bilirubiny oraz przypadki zapalenia wątroby. Przez pierwsze 6 mies. leczenia zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby, a w późniejszym czasie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

WZW typu B
Przed rozpoczęciem leczenia pomalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa HBV. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu WZW typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc-dodatnich, ale HBsAg-negatywnych. Pacjentów tych należy poddawać dokładnej obserwacji w kierunku objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.

Postępująca ogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Przypadki PML odnotowywano w okresie od kilku mies. do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidomidem. Najczęściej były zgłaszane u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub stosujących w przeszłości inną chemioterapię immunosupresyjną. Należy regularnie kontrolować chorego w kierunku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, zaburzeń poznawczych oraz behawioralnych. Diagnostyka w kierunku PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu wykrycia DNA wirusa JC (JCV) metodą PCR lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku zakażenia JCV. Negatywny wynik badania PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można ustalić innego rozpoznania wskazana jest dalsza obserwacja i dodatkowe badania. W razie podejrzenia PML podawanie pomalidomidu należy wstrzymać do czasu jej wykluczenia. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy trwale zaprzestać stosowania pomalidomidu.

Interakcje - Pomalidomid

Izoenzymy cytochromu P-450
Badania in vitro wykazały, że pomalidomid nie jest induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P-450 oraz nie hamuje żadnego z transporterów leków, które badano. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji w przypadku jednoczesnego podawania pomalidomidu z substratami tych szlaków metabolicznych.

Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez izoenzymy CYP1A2 i CYP3A4/5. Jest również substratem glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie pomalidomidu z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P) lub karbamazepiną (silny induktor CYP3A4/5) nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na pomalidomid. Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (silny inhibitor CYP1A2) z pomalidomidem i ketokonazolem zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 107% w porównaniu do wartości odnotowanych podczas stosowania pomalidomidu z ketokonazolem. Jednoczesne podawanie fluwoksaminy z pomalidomidem, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 125% w porównaniu do stosowania samego pomalidomidu. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna, fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%.

Deksametazon
Równoczesne stosowanie deksametazonu nie ma wpływu na farmakokinetykę pomalidomidu.

Warfaryna
Nie jest znany wpływ deksametazonu na farmakokinetykę warfaryny. Podczas stosowania pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia warfaryny.

Działania niepożądane - Pomalidomid

Leczenie skojarzone z bortezomibem i deksametazonem
Wszystkie działania niepożądane
Bardzo często: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa, zakażenie dróg moczowych, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, hipokaliemia, hiperglikemia, bezsenność, neuropatia obwodowa czuciowa, zawroty głowy, drżenie, migotanie przedsionków, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, wysypka, osłabienie mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy.
Często: posocznica, wstrząs septyczny, zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc, rak podstawnokomórkowy, gorączka neutropeniczna, limfopenia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, depresja, omdlenie, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, parestezje, zaburzenia smaku, zaćma, zakrzepica żył głębokich, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, zatorowość płucna, ból nadbrzusza, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, rozdęcie jamy brzusznej, ból kości, ostre uszkodzenie nerek, przewlekłe uszkodzenie nerek, zatrzymanie moczu, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, zwiększenie aktywności ALT, zmniejszenie masy ciała, upadki.
Niezbyt często: niedoczynność tarczycy.
Z nieznaną częstością: reakcja anafilaktyczna, odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego.
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia
Bardzo często: zapalenie płuc, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość.
Często: zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica, wstrząs septyczny, zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, grypa, zapalenie oskrzelików, zakażenie układu moczowego, leukopenia, gorączka neutropeniczna, limfopenia, hipokaliemia, hiperglikemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, bezsenność, depresja, neuropatia obwodowa czuciowa, omdlenia, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, zaćma, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, duszność, zatorowość płucna, biegunka, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka, osłabienie mięśni, ból pleców, ostre uszkodzenie nerek, przewlekłe uszkodzenie nerek, zatrzymanie moczu, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, zwiększenie aktywności ALT, zmniejszenie masy ciała, upadki.
Niezbyt często: zakażenie płuc, rak podstawnokomórkowy, zawroty głowy, drżenie, zakrzepica żył głębokich, nudności, ból nadbrzusza, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie jamy brzusznej, ból kości.
Z nieznaną częstością: reakcja anafilaktyczna.

Leczenie skojarzone z deksametazonem
Wszystkie działania niepożądane
Bardzo często: zapalenie płuc (zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne), neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, duszność, kaszel, biegunka, nudności, zaparcia, ból kości, skurcze mięśni, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy.
Często: zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica neutropeniczna, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, półpasiec, gorączka neutropeniczna, pancytopenia, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, hiperkaliemia, hiponatremia, hiperurykemia, splątanie, neuropatia obwodowa czuciowa, zawroty głowy, drżenie, zmniejszony poziom świadomości, krwotok wewnątrzczaszkowy, zawroty głowy, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał serca, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, krwawienie z nosa, śródmiąższowa choroba płuc, wymioty, krwawienie z przewodu pokarmowego, wysypka, świąd, zatrzymanie moczu, zaburzenia czynności nerek, ból w obrębie miednicy, zwiększenie aktywności ALT, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, hiperurykemia.
Niezbyt często: rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, zespół rozpadu guza, udar mózgu, hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby.
Z nieznaną częstością: reaktywacja zakażenia WZW typu B, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa i Johnsona.
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia
Bardzo często: małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość.
Często: zapalenie płuc (zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne), zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica neutropeniczna, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenia dróg oddechowych, leukopenia, gorączka neutropeniczna, pancytopenia, hiperkaliemia, hiponatremia, hiperurykemia, splątanie, zmniejszony poziom świadomości, zawroty głowy, migotanie przedsionków, niewydolność serca, duszność, biegunka, wymioty, zaparcia, wysypka, ból kości, zaburzenia czynności nerek, ból w obrębie miednicy, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, zmniejszenie aktywności ALT, neutropenia, małopłytkowość.
Niezbyt często: zapalenie oskrzeli, półpasiec, rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, zmniejszony apetyt, zespół rozpadu guza, neuropatia obwodowa czuciowa, zawroty głowy, drżenie, krwotok wewnątrzczaszkowy, udar mózgu, zawał serca, zakrzepica żył głębokich, kaszel, zatorowość płucna, krwawienie z nosa, śródmiąższowa choroba płuc, nudności, wysypka, krwawienie z przewodu pokarmowego, hiperbilirubinemia, skurcze mięśni, zatrzymanie moczu, hiperurykemia.
Z nieznaną częstością: reaktywacja zakażenia WZW typu B, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa i Johnsona.

Działania niepożądane występowały częściej w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Pomalidomid

Ciąża
Pomalidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.

Ze względu na ryzyko działania teratogennego (wynikające z podobieństwa strukturalnego do talidomidu), pomalidomid jest przeciwwskazany u kobiet, które mogą zajść w ciążę, jeśli nie spełniają one któregokolwiek z następujących warunków programu zapobiegania ciąży: pacjentka rozumie możliwe ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka, zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem leku; zna i rozumie potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę; rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co najmniej co 4 tyg. (z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów), rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu leku poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego; rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy co najmniej przez 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i co najmniej przez 4 tyg. po jego zakończeniu, jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji, nawet w sytuacji braku menstruacji.

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za niezdolną do zajścia w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: wiek ≥50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę), przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa, wcześniejsza obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia, genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

Odpowiednie metody zapobiegania ciąży obejmują m.in.: implant, wewnątrzmaciczny system hormonalny uwalniający lewonorgestrel, octan medroksyprogesteronu w postaci depot, sterylizację przez podwiązanie jajowodów, pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii potwierdzonej dwoma ujemnymi badaniami spermy, preparaty hamujące owulację, zawierające tylko progestagen (np. dezogestrel).
Stosowanie implantów i systemów wewnątrzmacicznych uwalniających lewonorgestrel wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie umieszczania środka antykoncepcyjnego oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy; należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.
Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub małopłytkowością.
Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym przyjmujących pomalidomid w terapii skojarzonej z deksametazonem, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna zmienić stosowaną metodę antykoncepcyjną na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tyg. po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.
Pacjentka, która może zajść w ciążę musi stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez wymieniony okres, jeśli nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.
Konieczne jest przeprowadzanie testów ciążowych pod nadzorem medycznym w trakcie wizyty, podczas której zapisany został pomalidomid lub na 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia pomalidomidem. Wymóg ten obejmuje również kobiety mogące zajść w ciążę, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną. Lek powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania. Jeśli w trakcie leczenia pomalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego skutku leczenia w celu przeprowadzenia takiej oceny i uzyskania odpowiedniej porady.

W przypadku mężczyzn przyjmujących pomalidomid istnieje ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę. W ramach środków ostrożności, a także biorąc pod uwagę możliwe wydłużenie czasu wydalania leku z organizmu, np. w przypadku niewydolności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący pomalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji. Dotyczy to także pacjentów po zabiegu wazektomii, ponieważ płyn nasienny, pomimo nieobecności plemników, może zawierać pomalidomid. Jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje pomalidomid lub w krótkim czasie po zaprzestaniu jego stosowania, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, a partnerka powinna zostać skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii.

Okres karmienia piersią
Nie wiadomo, czy pomalidomid przenika do mleka ludzkiego; jest obecny w mleku samic szczura. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie leku, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Pomalidomid

Podawać p.o. osobom dorosłym, o stałej porze, niezależnie od posiłku; kapsułki połykać w całości.

Leczenie skojarzone z bortezomibem i deksametazonem
Początkowo 4 mg 1 ×/d w dniach 1.–14. każdego 21-dniowego cyklu. Bortezomib w dawce 1,3 mg/m² pc. podaje się i.v. lub s.c. w dniach 1., 4., 8. i 11. w cyklach 1.–8., następnie od 9. cyklu w 1. i 8. dniu. Deksametazon podaje się p.o. w dawce 20 mg 1 ×/d (u osób w wieku >75 lat 10 mg 1 ×/d) w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. w cyklach 1.–8., od 9. cyklu w dniach 1., 2., 8. i 9. Kolejny cykl leczenia można rozpocząć jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi ≥1,0 × 10⁹/l a liczba płytek krwi ≥50 × 10⁹/l. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania bortezomibu i deksametazonu w razie wystąpienia objawów toksyczności – patrz: zarejestrowane materiały producenta. W przypadku deksametazonu, jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, leczenie można wznowić w dawce zmniejszonej o 1 poziom; leczenie należy zakończyć, jeśli pacjent w wieku ≤75 lat nie toleruje dawki 8 mg, a w wieku >75 lat dawki 4 mg. W przypadku trwałego zakończenia stosowania jednego z leków wchodzących w skład schematu leczenia dalsze podawanie pozostałych leków zależy od decyzji lekarza.

Leczenie skojarzone z deksametazonem
Początkowo 4 mg 1 ×/d przez 21 dni, a następnie 7 dni przerwy (28-dniowe cykle leczenia); deksametazon podaje się p.o. w dawce 40 mg 1 ×/d (u osób w wieku >75 lat 20 mg 1 ×/d) w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego cyklu. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania deksametazonu w razie wystąpienia objawów toksyczności – patrz: zarejestrowane materiały producenta; jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, leczenie można wznowić w dawce zmniejszonej o 1 poziom; leczenie należy zakończyć, jeśli pacjent w wieku ≤75 lat nie toleruje dawki 10 mg, a w wieku >75 lat dawki 8 mg.

Czas trwania leczenia
Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Działania niepożądane
Jeśli podczas leczenia wystąpią działania niepożądane, należy odpowiednio zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Leczenie pomalidomidem należy zakończyć, jeśli działania niepożądane występują po zmniejszeniu dawki do 1 mg.

Silne inhibitory CYP1A2
W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna, fluwoksamina) dawkę pomalidomidu zmniejszyć o 50%.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest wymagane dostosowanie dawki u chorych z zaburzeniami czynności nerek. W dniu hemodializy pomalidomid należy podać po jej zakończeniu.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej. Chorych należy jednak uważnie monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.

Dzieci i młodzież
Brak wskazań do stosowania u dzieci w wieku 0–17 lat. Oprócz dopuszczonych wskazań lek był badany u dzieci w wieku 4–18 lat, u których wystąpił nawrót lub progresja guza mózgu, jednak wyniki tych badań nie pozwoliły stwierdzić, czy korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem z nim związanym.

Uwagi dla Pomalidomid

Pomalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ jednak podczas jego stosowania zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, splątanie, zaleca się zachowanie ostrożności.

Preparaty na rynku polskim zawierające pomalidomid