medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Ataluren umożliwia rybosomom translację pełnej cząsteczki mRNA i tym samym wytworzenie łańcucha białkowego białka dystrofiny o pełnej długości, pomimo mutacji nmDMD powodującej zbyt wczesne występowanie kodonu stop w mRNA. Zbyt wczesne występowanie kodonu stop w sekwencji mRNA powoduje terminację translacji przed uzyskaniem pełnej długości łańcucha białkowego, co z kolei jest przyczyną choroby – dystrofii mięśniowej Duchenne'a.
Badania in vitro nad mutacją nonsensowną w testach komórkowych i larwach ryb hodowanych w roztworze atalurenu wykazały, że ataluren umożliwia rybosomom odczyt pełnego transkryptu, a zależność między stężeniem a odpowiedzią jest opisana krzywą dzwonową. Przypuszcza się, że w warunkach in vivo zależność odpowiedzi od dawki również miałaby postać krzywej dzwonowej, lecz dane uzyskane in vivo były zbyt ograniczone, aby potwierdzić tę hipotezę w modelu nmDMD u myszy i ludzi.
Z badań in vitro wynika, że stałe narażenie na ataluren może znacząco zwiększać jego aktywność i że skuteczność atalurenu zanika krótko po jego odstawieniu.
Farmakokinetyka
Ataluren jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, jednak po podaniu p.o. w postaci zawiesiny szybko się wchłania. Dostępność biologiczną oszacowano na ≥55%. tmax wynosi 1,5 h po podaniu leku w ciągu 30 min po posiłku. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 10–50 mg/kg mc. Po wielokrotnym podaniu ataluren nie ulega kumulacji. In vitro wiąże się z białkami osocza w 99,6%. Ataluren ulega metabolizmowi na drodze sprzęgania z udziałem enzymów z grupy UGT, głównie UGT1A9, w wątrobie, jelicie i nerkach. Jedynym metabolitem wykrywanym w osoczu jest atalureno-O-1β-acyloglukuronid. Narażenie na ten metabolit u ludzi stanowi ok. 8% wartości AUC atalurenu w osoczu. t1/2 atalurenu wynosi 2–6 h niezależnie od dawki czy wielokrotnego podawania. Eliminacja atalurenu może zależeć od glukuronidacji atalurenu w wątrobie i nerkach, a następnie wydalania powstającego metabolitu glukuronidowego. Podobna część dawki atalurenu ulega wydaleniu z kałem i moczem. Odzyskany w moczu niezmieniony ataluren i jego metabolit acyloglukuronidowy stanowi odpowiednio <1% i 49% podanej dawki.
Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a, warunkowanej przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny (nmDMD), potwierdzoną badaniami genetycznymi, u pacjentów chodzących ≥2 lat.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, równoległe podawanie i.v. leków z grupy aminoglikozydów.
Pacjenci bez mutacji nonsensownej
Należy potwierdzić, że przyczyną stanu chorobowego u pacjenta jest mutacja nonsensowna genu dystrofiny, przeprowadzając badania genetyczne. Pacjenci bez mutacji nonsensownej nie powinni przyjmować atalurenu.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) zgłaszano zwiększenie ekspozycji na ataluren i jego metabolit. Toksyczność metabolitu jest nieznana. Większa ekspozycja na ataluren wiązała się z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności. Z tego względu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek należy leczyć atalurenem tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów należy ściśle kontrolować w celu wykrycia toksyczności metabolitu i zmniejszenia skuteczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.
W badaniach klinicznych obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C, dlatego podczas leczenia atalurenem zaleca się kontrolowanie poziomu kreatyniny w surowicy, azotu mocznika oraz cystatyny C co 6–12 mies. lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta.
Zmiany profilu lipidowego
W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano zmiany profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu), dlatego u pacjentów leczonych atalurenem zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i triglicerydów raz w roku lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta.
Nadciśnienie tętnicze po jednoczesnym systemowym stosowaniu kortykosteroidów
W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego po jednoczesnym stosowaniu atalurenu z kortykosteroidami podawanymi systemowo, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się kontrolowanie spoczynkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego co 6 mies. lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta.
Stosowanie z innymi lekami
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania atalurenu z lekami, które są induktorami UGT1A9 lub substratami OAT1, OAT3 lub OATP1B3.
Wykazano, że in vitro aminoglikozydy ograniczają wpływ atalurenu na odczyt transkryptu. Ponadto stwierdzono, że ataluren zwiększa nefrotoksyczność podawanych i.v. aminoglikozydów. Należy unikać jednoczesnego podawania aminoglikozydów z atalurenem. Nie jest znany mechanizm zwiększania przez ataluren nefrotoksyczności podawanych i.v. aminoglikozydów, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania atalurenu z innymi lekami działającymi nefrotoksycznie. Jeśli nie da się tego uniknąć (np. konieczne jest leczenie zakażenia MRSA wankomycyną), zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek.
Aminoglikozydy
Atalurenu nie należy podawać jednocześnie z aminoglikozydami podawanymi i.v., ponieważ w badaniach klinicznych wystąpiły przypadki pogorszenia czynności nerek u pacjentów z mukowiscydozą warunkowaną przez mutację nonsensowną (nmCF). U kilku pacjentów z nmCF stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu i aminoglikozydów podawanych i.v. w skojarzeniu z innymi antybiotykami podawanymi w zaostrzeniach mukowiscydozy. We wszystkich przypadkach stężenie kreatyniny w surowicy powróciło do normy po odstawieniu dożylnych aminoglikozydów i odstawieniu lub dalszym podawaniu atalurenu. Wyniki te sugerują, że jednoczesne podawanie atalurenu i dożylnych aminoglikozydów może nasilać nefrotoksyczne działanie aminoglikozydów. W związku z tym, jeśli leczenie dożylnymi aminoglikozydami jest niezbędne, ataluren należy odstawić i wznowić jego stosowanie po 2 dniach od zakończenia podawania aminoglikozydu. Skutki jednoczesnego podawania atalurenu i innych leków o działaniu nefrotoksycznym są nieznane. W niektórych ze wspomnianych przypadków czynnikiem sprzyjającym nefrotoksyczności mogło być odwodnienie. Podczas leczenia atalurenem należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów.
Induktory UGT1A9
In vitro ataluren jest substratem UGT1A9. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, będącej silnym induktorem UGT1A9, zmniejszało ekspozycję na ataluren o 29%; nie wiadomo czy jest to klinicznie istotne. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z induktorami UGT1A9 (np. ryfampicyną).
Substraty UGT1A9, OAT1, OAT3 i OATP1B3
In vitro ataluren wykazywał działanie hamujące wobec UGT1A9, nośnika anionów organicznych 1 (OAT1), nośnika anionów organicznych 3 (OAT3) oraz polipeptydowego nośnika anionów organicznych 1B3 (OATP1B3). Jednoczesne stosowanie atalurenu i mykofenolanu mofetylu przez zdrowe osoby nie wpływało na ekspozycję na jego aktywny metabolit, kwas mykofenolowy (substrat UGT1A9). Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami UGT1A9.
W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wykazywania przez ataluren działania hamującego transport za pośrednictwem nośnika OATP1B3 przy zastosowaniu pojedynczej dawki 80 mg telmisartanu, wybiórczego substratu in vitro OATP1B3, ataluren zwiększał ekspozycję na telmisartan o 28%. To działanie nie jest uznawane za istotne klinicznie, ale może mieć większy wpływ w przypadku dawki 40 mg telmisartanu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami OAT1 lub OATP1B3 (np. oseltamiwir, acyklowir, kaptopryl, furosemid, bumetanid, walsartan, prawastatyna, rozuwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) z uwagi na ryzyko zwiększenia ich stężenia.
Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atalurenu z substratami OAT3 (np. cyprofloksacyna), szczególnie o małym indeksie terapeutycznym. Ataluren zwiększał zakres ekspozycji na cyprofloksacynę i adefowir odpowiednio o 32% i 60%. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania atalurenu z adefowirem.
Kortykosteroidy
Jednoczesne podawanie kortykosteroidów (np. deflazakort, prednizon lub prednizolon) i atalurenu nie wpływało na stężenie atalurenu w osoczu ani nie wpływało klinicznie istotnie na stężenie kortykosteroidów w osoczu. Te dane wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki.
W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego po jednoczesnym stosowaniu atalurenu z kortykosteroidami podawanymi systemowo, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się kontrolowanie spoczynkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego co 6 mies. lub częściej, zależnie od stanu klinicznego pacjenta.
Inne leki
Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, by ataluren był inhibitorem glikoproteiny P ani metabolizmu katalizowanego przez cytochrom P450. Nie oczekuje się również, by ataluren był induktorem izoform cytochromu P450 in vivo.
W badaniach in vitro ataluren nie był substratem glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę atalurenu wpływały leki będące inhibitorami transportu za pośrednictwem glikoproteiny P.
Bardzo często: wymioty.
Często: zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, krwawienie z nosa, nudności, ból w nadbrzuszu, nadmiar gazów jelitowych, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, zaparcie, wysypka rumieniowa, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból w obrębie klatki piersiowej, krwiomocz, nietrzymanie moczu, gorączka, zmniejszenie masy ciała.
Odnotowano również: zmiany profilu lipidowego (zwiększone stężenie triglicerydów i cholesterolu), zwiększenie stężenia kreatyniny, azotu mocznika we krwi oraz cystatyny C.
Przedawkowanie
Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki atalurenu wynoszącej 200 mg/kg mc. występowały u nich przemijające objawy o łagodnym nasileniu w postaci bólu głowy, nudności, wymiotów i biegunki. Nie zaobserwowano poważnych reakcji niepożądanych u tych osób. W razie podejrzewania przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące i uważnie obserwować stan kliniczny pacjenta.
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania atalurenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję tylko w przypadku dawek szkodliwych dla matki. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania atalurenu w okresie ciąży.
Nie wiadomo czy ataluren i/lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie atalurenu i/lub jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Podczas leczenia atalurenem należy przerwać karmienie piersią.
Podawać p.o., w postaci zawiesiny w płynie lub półpłynnym pokarmie.
Zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc. rano, 10 mg/kg mc. w południe i 20 mg/kg mc. wieczorem. Zalecane odstępy pomiędzy dawkami wynoszą 6 h pomiędzy dawkami poranną, południową i wieczorną oraz 12 h pomiędzy dawką wieczorną i dawką poranną w kolejnym dniu. Zalecane dawkowanie jest takie same dla wszystkich kategorii wiekowych, jednak w przypadku dzieci <12 kg i w wieku od 6 mies. do 2 lat nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku. W przypadku pominięcia dawki, jeśli opóźnienie wynosi <3 h w przypadku dawki porannej lub południowej, lub <6 h w przypadku dawki wieczornej, należy przyjąć pominiętą dawkę, nie zmieniając dalszego schematu dawkowania. Jeśli opóźnienie wynosi >3 h w przypadku dawki porannej lub południowej, lub >6 h w przypadku dawki wieczornej, należy pominąć tę dawkę, a następnie powrócić do prawidłowego schematu dawkowania.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby, ani u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Chorzy, u których działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą upośledzać zdolność kierowania pojazdami i obsługi urządzeń mechanicznych, powinni zachować ostrożność podczas wykonywania tych czynności.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
