Erdafitynib

Działanie - Erdafitynib

Mechanizm działania
Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR). Leczenie erdafitynibem wykazało statystycznie istotne wydłużenie czasu całkowitego przeżycia u pacjentów stosujących erdafitynib, w porównaniu z leczeniem chemioterapią. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi.
Erdafitynib zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, co jest wtórnym działaniem hamowania FGFR.

Farmakokinetyka
Po podaniu pojedynczej i powtarzanej dawki 1 ×/d, c_max i AUC erdafitynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,5–12 mg. Po podaniu p.o. pojedynczej dawki mediana t_max u osób zdrowych wynosi 2,5 h, a wchłanianie jest prawie całkowite. Podawanie erdafitynibu osobom zdrowym na czczo i z posiłkiem bogatym w tłuszcze nie powodowało istotnych klinicznie zmian c_max i AUC. Średnie AUC_0-? i c_max zmniejszyły się odpowiednio o 6% i 14%, w przypadku jednoczesnego podawania erdafitynibu z posiłkiem bogatym w tłuszcze. Mediana t_max była wydłużona o ok. 1,5 h po podaniu z posiłkiem. Erdafitynib jest głównie metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4, z powstaniem głównego metabolitu O-demetylowanego. Udział CYP2C9 i CYP3A4 w całkowitym klirensie erdafitynibu szacuje się odpowiednio na 39% i 20%. Niezmieniony erdafitynib był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu, nie zaobserwowano krążących w osoczu metabolitów. Średni efektywny t_1/2 erdafitynibu u pacjentów z nowotworem wynosił 58,9 h. U osób zdrowych do 16 dni po pojedynczym podaniu p.o. znakowanego izotopem promieniotwórczym ¹⁴C erdafitynibu, 69% dawki zostało odzyskane w kale (w tym 14–21% jako niezmieniony erdafitynib) i 19% w moczu (w tym 13% jako niezmieniony erdafitynib).
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu w zależności od wieku (w zakresie 21–92 lat), płci, rasy, masy ciała (w zakresie 36–166 kg), łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, nie badano farmakokinetyki erdafitynibu u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu między osobami z prawidłową czynnością nerek, a osobami z łagodnymi (bezwzględny GFR-MDRD 60–89 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD 30–59 ml/min) w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Nie są dostępne dane na temat osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD <30 ml/min) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Childa i Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa i Pugha) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby. Farmakokinetyka erdafitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana z powodu ograniczonych danych.

Wskazania do stosowania - Erdafitynib

Rak urotelialny
Monoterapia w leczeniu dorosłych z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, z podatnymi zmianami genetycznymi FGFR3, którzy wcześniej otrzymali ≥1 linię leczenia zawierającą inhibitor PD-1 lub PD-L1 w nieresekcyjnym lub przerzutowym stadium.

Przeciwwskazania stosowania - Erdafitynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Choroby oczu
Erdafitynib może powodować choroby oczu, w tym centralną retinopatię surowiczą (CSR). Ogólna częstość występowania CSR była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Przed rozpoczęciem stosowania erdafitynibu należy wykonać badanie okulistyczne, w tym test siatki Amslera, fundoskopię, badanie ostrości wzroku oraz, jeśli jest dostępne, optyczną koherentną tomografię. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w wieku ≥65 lat, a także z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, w tym m. in. centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Należy przerwać stosowanie erdafitynibu w przypadku wystąpienia CSR i odstawić go na stałe, jeśli CRS nie ustąpi w ciągu 4 tyg. lub jeśli jego nasilenie osiągnie stopień 4.
W badaniach klinicznych objawy suchego oka wystąpiły u 16,7% pacjentów podczas leczenia erdafitynibem. Wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę suchego oka lub leczenie z użyciem środków łagodzących objawy (na przykład sztuczne łzy, nawilżające lub natłuszczające żele lub maści do oczu) przynajmniej co 2 h w czasie aktywności. Ciężkie przypadki suchego oka związane z leczeniem powinny być oceniane przez okulistę.
Należy przeprowadzać badania okulistyczne 1 ×/mies., w tym badanie siatki Amslera w ciągu pierwszych 4 mies. leczenia, a następnie co 3 mies., a także w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku. Badanie okulistyczne powinno obejmować ocenę ostrości wzroku, badanie w lampie szczelinowej, fundoskopię i optyczną koherentną tomografię. Pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie erdafitynibu po wystąpieniu działań niepożądanych dotyczących oczu, należy bardzo dokładnie kontrolować, w tym wykonując kliniczne badania okulistyczne. Szczegółowe informacje na temat postępowania w przypadku zaburzeń wzroku związanych ze stosowaniem erdafitynibu – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zaburzenia stężenia fosforanów
Erdafitynib może powodować hiperfosfatemię. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Hiperfosfatemię obserwowano we wczesnym okresie, przy czym większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 3–4 mies., a te o nasileniu stopnia 3. występowały w ciągu 1. mies. Należy kontrolować hiperfosfatemię przez cały okres leczenia. Gdy stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≥5,5 mg/dl należy ograniczyć spożycie fosforanów w diecie (600–800 mg/d) i unikać równoległego stosowania leków, które mogą zwiększać ich stężenie w surowicy. Nie zaleca się suplementacji wit. D u pacjentów otrzymujących erdafitynib, ze względu na potencjalny wpływ na zwiększenie stężenia fosforanów i wapnia w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest >7,0 mg/dl, należy rozważyć podawanie p.o. leku wiążącego fosforany, do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do <7,0 mg/dl. Należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie erdafitynibu w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii.
Podczas leczenia erdafitynibem może także wystąpić hipofosfatemia. Ciężka hipofosfatemia może objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Należy kontrolować stężenie fosforanów w surowicy podczas leczenia erdafitynibem i podczas przerw w leczeniu. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać terapię zmniejszającą stężenie fosforanów i ograniczenia fosforanów w diecie.

Zaburzenia skóry i paznokci
Bardzo często podczas leczenia erdafitynibem mogą występować zaburzenia skóry, w tym suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES), łysienie i świąd.
Pacjentów powinni być monitorowani oraz stosować działania profilaktyczne takie jak regularne stosowanie środków nawilżających, unikanie niepotrzebnej ekspozycji na światło słoneczne, nadmiernego stosowania mydła i kąpieli, produktów perfumowanych. W zależności od nasilenia zaburzeń skóry i paznokci, leczenie erdafitynibem należy przerwać lub zmodyfikować.

Zaburzenia błony śluzowej
Bardzo często podczas leczenia erdafitynibem mogą występować zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej. Pacjentów powinni być monitorowani oraz stosować działania profilaktyczne takie jak odpowiednia higiena jamy ustnej, płukanie jamy ustnej sodą oczyszczoną 3–4 ×/d w razie konieczności oraz unikanie pikantnych lub kwaśnych pokarmów. W zależności od nasilenia zaburzeń skóry i paznokci, leczenie erdafitynibem należy przerwać lub zmodyfikować.

Reakcje nadwrażliwości na światło
W czasie leczenia erdafitynibem należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na słońce, nosząc odzież ochronną i/lub filtry przeciwsłoneczne, ze względu na potencjalne ryzyko reakcji fototoksycznych związanych z leczeniem erdafitynibem.

Równoległe stosowanie leków wydłużających odstęp QT
Zaleca się ostrożność podczas podawania erdafitynibu z lekami, wydłużającymi odstęp QT lub mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), antybiotyki makrolidowe, SSRI (np. citalopram, escitalopram), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol i tiorydazyna).

Badania laboratoryjne
U pacjentów otrzymujących erdafitynib zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremię, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość. Podczas leczenia erdafitynib należy regularnie kontrolować morfologię krwi i elektrolity w surowicy w celu monitorowania tych zmian.

Interakcje - Erdafitynib

Midazolam
Średnie współczynniki c_max i AUC_0-? dla midazolamu wynosiły odpowiednio 86,3% (90% CI: 73,5, 101) i 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem, w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu.

Metformina
Średnie współczynniki c_max i AUC_0-? dla metforminy wynosiły odpowiednio 109% (90% CI: 90,3, 131) i 114% (90% CI: 93,2, 139), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem, w porównaniu z samą metforminą. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Nie można wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu erdafitynibu w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 razem z erdafitynibem może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie erdafitynibu może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia i przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego
Erdafitynib ma odpowiednią rozpuszczalność w zakresie pH 1–7,4. Nie przewiduje się, aby środki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, antagoniści receptorów H₂ lub inhibitory pompy protonowej) wpływały na dostępność biologiczną erdafitynibu.

Leki które mogą zmieniać stężenie fosforanów w surowicy
U pacjentów otrzymujących erdafitynib należy unikać stosowania leków mogących zmieniać stężenie fosforanów w surowicy, do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie 14–21 dni po rozpoczęciu leczenia ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C9 lub CYP3A4
Równoległe stosowanie erdafitynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem, wymaga dostosowania dawki erdafitynibu. Należy rozważyć alternatywne leki bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania tych izoenzymów. Jeśli nie ma takiej możliwości i erdafitynib jest podawany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 lub silnym inhibitorem CYP3A4 (takim jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol, mikonazol, cerytynib, klarytromycyna, telitromycyna, elwitegrawir, rytonawir, parytaprewir, sakwinawir, nefazodon, nelfinawir, typranawir, lopinawir, amiodaron, piperyna), należy zmniejszyć dawkę erdafitynibu w oparciu o tolerancję. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP2C9 lub silnego inhibitora CYP3A4, dawkę erdafitynibu można dostosować zgodnie z tolerancją. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich podczas przyjmowania erdafitynibu ze względu na silne hamowanie CYP3A4.

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4
Należy unikać jednoczesnego stosowania erdafitynibu z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, iwosidenib, mitotan, ryfapentyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca). Jeśli erdafitynib jest podawany jednocześnie z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (takim jak dabrafenib, bozentan, cenobamat, elagoliks, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, mitapiwat, modafinil, peksydartynib, fenobarbital, prymidon, repotrektynib, ryfabutyna, sotorazyb, telotrystat etylowy), dawka powinna być ostrożnie zwiększana o 1–2 mg i stopniowo dostosowywana co 2–3 tyg., w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, do maks. 9 mg. Jeśli umiarkowany induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawkę erdafitynibu można dostosować zgodnie z tolerancją.

Substraty glikoproteiny P
Jednoczesne podawanie erdafitynibu z substratami glikoproteiny P może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym (takie jak kolchicyna, digoksyna, dabigatran i apiksaban) należy przyjmować co ≥6 h przed erdafitynibem lub po erdafitynibie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji.

Działania niepożądane - Erdafitynib

W przeprowadzonych badaniach klinicznych działania niepożądane o nasileniu prowadzącym do zmniejszenia dawki wystąpiły u 59,7% badanych pacjentów, a o nasileniu prowadzącym do przerwania leczenia wystąpiły u 19,4% badanych pacjentów.

Bardzo często: hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, CRS (obejmuje odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie ciała szklistego, obrzęk siatkówki, retinopatię, chorioretinopatię, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego plamki żółtej siatkówki, odwarstwienie plamki żółtej, surowicze odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, zgrubienie siatkówki, zapalenie naczyniówki i siatkówki, retinopatię surowiczą, makulopatie, wysięk naczyniówkowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zmniejszona ostrość widzenia), suchość oka, krwawienie z nosa, biegunka, zapalenie jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), suchość w ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha, zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry, astenia, zmęczenie, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST.

Często: nadczynność przytarczyc, hiperkalcemia, hipofosfatemia, wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia, zaćma, zapalenie powiek, zwiększone łzawienie, suchość jamy nosowej, niestrawność, onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia, hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka, ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia.

Niezbyt często: zwapnienie naczyń krwionośnych, krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry, suchość błony śluzowej.

Przedawkowanie
Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy odstawić lek i zastosować ogólne środki wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej.

Ciąża i laktacja - Erdafitynib

Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania erdafitynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib jest uznawany za embriotoksyczny i teratogenny. Nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia tym lekiem.
Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie bardzo skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Należy jednak mieć na uwadze, że równoległe podawanie erdafitynibu może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentom płci męskiej należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie i nie przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem stosowania u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem bardzo czułego testu. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas jego stosowania i do 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i doradzić jej w zakresie możliwości klinicznych i terapeutycznych oraz zalecić kontakt z właściwym lekarzem specjalistą.

Karmienie piersią
Nie ma danych dotyczących obecności erdafitynibu w pokarmie kobiecym ani wpływu erdafitynibu na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Nie należy karmić piersią podczas leczenia i przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Erdafitynib

Leczenie erdafitynibem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem stosowania erdafitynibu lekarz musi uzyskać potwierdzenie występowania wrażliwej mutacji genu FGFR3, ocenione za pomocą certyfikowanego i zwalidowanego testu.

P.o., 1 ×/d, o stałej porze, niezależnie od posiłku; tabletki połykać w całości. Podczas stosowania leku należy unikać spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich.

Dorośli
Początkowo 8 mg 1 ×/d. Między 14. a 21. dniem po rozpoczęciu leczenia należy oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy; jeśli wynosi <9 mg/dl (<2,91 mmol/l) i nie występują objawy toksyczności, dawkę należy zwiększyć do 9 mg 1 ×/d; jeśli wynosi ≥9,0 mg/dl, należy zmodyfikować dawkowanie. Po 21. dniu leczenia stężenie fosforanów w surowicy nie powinno wpływać na decyzję o zwiększeniu dawki.
Szczegółowe informacje na temat modyfikowania dawkowania w przypadku hiperfosfatemii lub wystąpienia działań niepożądanych oraz schematu zmniejszania dawki – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Postępowanie w przypadku wystąpienia wymiotów
Jeśli wystąpią wymioty w dowolnym momencie po przyjęciu erdafitynibu, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Czas trwania leczenia
Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku oraz w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek lub wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy rozważyć alternatywne leczenie. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku >85 lat są ograniczone.

Uwagi dla Erdafitynib

Erdafitynib ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia inhibitorami FGFR i erdafitynibem odnotowano przypadki wystąpienia chorób oczu, takich jak CRS lub zapalenie rogówki. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na wzrok, zaleca się, aby nie prowadzili oni pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające erdafitynib