Pitawastatyna

Działanie - Pitawastatyna

Mechanizm działania
Syntetyczny, wybiórczy inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), hamujący konwersję HMG-CoA do prekursora steroli, mewalonianu, a co za tym idzie – zmniejszający stężenie cholesterolu w komórkach wątrobowych; w rezultacie zwiększa się ekspresja receptorów dla LDL i wychwyt cząstek LDL, a w konsekwencji zmniejszenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL-C we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie zmniejsza wydzielanie VLDL do krwi, zmniejszając równocześnie stężenie triglicerydów w osoczu. Pitawastatyna zmniejsza podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, triglicerydów oraz zwiększa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Zmniejsza stężenie apolipoproteiny B i powoduje zwiększenie stężenia apolipoproteiny A1 w różnym stopniu nasilenia. Zmniejsza również stężenie cholesterolu nie-HDL-C, stosunek TC/HDL-C oraz stosunek apolipoproteiny B do apolipoproteiny A1. Udowodniono, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu (TC), LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Farmakokinetyka
Pitawastatyna szybko się wchłania z przewodu pokarmowego osiągając c_max w ciągu 1 h od podania p.o. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku. Przyjęcie posiłku o dużej zawartości tłuszczu powoduje zmniejszenie c_max w osoczu o 43%, natomiast nie wpływa na AUC. Lek w niezmienionej postaci znajduje się w krążeniu wątrobowo-jelitowym żółci i jest dobrze wchłaniany w jelicie czczymi i jelicie krętym. Całkowita dostępność biologiczna wynosi 51%. W ponad 99% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną glikoproteiną α1. Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do hepatocytów, poprzez liczne transportery wątrobowe (w tym OATP1B1 i OATP1B3). Wartość AUC w osoczu wykazuje dużą zmienność, z ok. 4-krotną różnicą pomiędzy wartością najwyższą i najniższą. Wyniki badań wskazują, że może mieć na to wpływ polimorfizm genu kodującego OATP1B1. Pitawastatyna nie jest substratem glikoproteiny P. W osoczu występuje w większości w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, tworzony przez UDP glukuronozylotransferazę (UGT1A3 i UGT2B7) poprzez produkt pośredni – pitawastatynę sprzężoną z glukuronidem. Badania in vitro wskazują, że metabolizm pitawastatyny przez CYP jest minimalny; CYP2C9 i w mniejszym stopniu CYP2C8 są odpowiedzialne za metabolizm pitawastatyny do mniej istotnych metabolitów. Lek w niezmienionej postaci jest szybko usuwany z wątroby z żółcią, ulega jednak recyrkulacji w krążeniu wątrobowo-jelitowym, co wpływa na jego czas działania. Z moczem jest wydalane <5% dawki. t_1/2 wynosi 5,7 h po podaniu pojedynczej dawki i 8,9 h w stanie stacjonarnym.

Osoby w podeszłym wieku
AUC pitawastatyny było 1,3-krotnie większe u osób w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi osobami, nie ma to jednak znaczenia klinicznego.

Płeć
W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych osób AUC pitawastatyny było 1,6-krotnie większe u kobiet niż u mężczyzn, jednak nie ma to znaczenia klinicznego.

Pochodzenie etniczne
Nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym pitawastatyny pomiędzy Japończykami, a osobami należącymi do odmiany kaukaskiej, po uwzględnieniu wieku i masy ciała.

Niewydolność nerek
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u osób po hemodializie zaobserwowano odpowiednio 1,8-krotne i 1,7-krotne zwiększenie AUC.

Niewydolność wątroby
U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha) wartość AUC była 1,6-krotnie większa niż u zdrowych osób, natomiast w przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha) wartość AUC była 3,9-krotnie większa.

Wskazania do stosowania - Pitawastatyna

Hipercholesterolemia
Obniżanie podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥6 lat z pierwotną hipercholesterolemią (w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) oraz współistniejącą (mieszaną) dyslipidemią, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia nie jest wystarczające.

Przeciwwskazania stosowania - Pitawastatyna

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub inne statyny, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione trwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, ponad 3-krotnie przekraczające górną granicę normy, miopatia, równoległe stosowanie cyklosporyny, ciąża, okres karmienia piersią. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Działanie na mięśnie
Podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, istnieje ryzyko wystąpienia bólów mięśni, miopatii i w rzadkich przypadkach rozwoju rabdomiolizy. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania wszelkich dolegliwości dotyczących mięśni. Stężenie kinazy kreatynowej (CK) powinno być oznaczone u każdego pacjenta zgłaszającego bóle mięśniowe, tkliwość lub osłabienie mięśni, szczególnie jeżeli objawom tym towarzyszy złe samopoczucie lub gorączka. Stężenie CK nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku lub w przypadku występowania jakichkolwiek innych czynników mogących powodować jej zwiększenie. W razie stwierdzenia stężenia CK >5-krotnie przekraczającego GGN, należy przerwać stosowanie pitawastatyny. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy stężenie CK jest mniejsze, ale dolegliwości mięśniowe są bardzo nasilone. Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do wartości prawidłowych można rozważyć wznowienie leczenia dawką 1 mg/d pod ścisłym nadzorem lekarskim.
W trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu obserwowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM). Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność CK w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.
Podczas leczenia statynami odnotowano kilka przypadków wystąpienia miastenii (lub nasilenia objawów już istniejącej miastenii) oraz miastenii ocznej. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie pitawastatyny. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.
Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny, dlatego pitawastatyny nie należy stosować równolegle z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo oraz w ciągu 7 dni od zakończenia jego podawania. W przypadku konieczności ogólnoustrojowego zastosowania kwasu fusydowego, należy przerwać leczenie statyną i wznowić jej podawanie po upływie 7 dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego (np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń), można indywidualnie rozważyć równoczesne stosowanie pitawastatyny pod ścisłym nadzorem lekarskim.
Zaleca się czasowe zaprzestanie leczenia pitawastatyną w czasie stosowania erytromycyny lub innych antybiotyków makrolidowych. Należy zachować ostrożność w trakcie stosowania pitawastatyny u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo że mogą wywoływać miopatię (np. fibraty, niacyna).

Czynniki zwiększające ryzyko rabdomiolizy
Statyny należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania rabdomiolizy. W przypadku zaburzeń czynności nerek, niedoczynności tarczycy, dziedzicznych chorób mięśni (u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym), wcześniejszych objawów toksyczności mięśniowej podczas stosowania fibratów lub innych statyn, chorób wątroby, nadużywania alkoholu w wywiadzie oraz u osób w wieku >70 lat z innymi czynnikami ryzyka rabdomiolizy, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie kinazy kreatynowej (CK) i rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści z leczenia pitawastatyną. Leczenia nie należy rozpoczynać jeśli stężenie CK >5-krotnie przekracza GGN.

Zaburzenia czynności wątroby
Statyny należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub regularnie nadużywających alkoholu. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania zaleca się wykonanie badań czynności wątroby. Stosowanie pitawastatyny należy przerwać jeśli u pacjenta utrzymuje się zwiększona aktywność ALT i AST, >3-krotnie przekraczająca GGN.

Zaburzenia czynności nerek
Stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy zwiększać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek nie zaleca się stosowania dawki 4 mg/d.

Cukrzyca
Niektóre dane wskazują, że wszystkie statyny zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednak korzyść ze stosowania statyn w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych przeważa nad potencjalnym ryzykiem, dlatego nie zaleca się przerywania leczenia z tego powodu. Pacjentów z grupy ryzyka hiperglikemii (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu oraz w badaniach prospektywnych nie pojawiły się potwierdzone informacje świadczące o zwiększonym ryzyku wystąpienia cukrzycy w związku ze stosowaniem pitawastatyny.

Śródmiąższowa choroba płuc
W trakcie stosowania statyn zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać stosowanie pitawastatyny.

Dzieci i młodzież
Istnieją ograniczone dane dotyczące długoterminowego wpływu pitawastatyny na wzrost i dojrzewanie płciowe u młodzieży i dzieci w wieku ≥6 lat.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatów zawierających laktozę nie stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Pitawastatyna

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Cyklosporyna
Nie zaleca się stosowania pitawastatyny u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Równoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny i pitawastatyny powodowało 4,6-krotne zwiększenie AUC pitawastatyny w stanie stacjonarnym. Nie jest znany wpływ cyklosporyny w stanie stacjonarnym na pitawastatynę w stanie stacjonarnym.

Antybiotyki makrolidowe
Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania pitawastatyny na czas leczenia antybiotykami makrolidowymi. Równocześnie podana erytromycyna powoduje 2,8-krotne zwiększenie AUC pitawastatyny.

Fibraty
Stosowanie fibratów może się wiązać z rozwojem miopatii. Równoczesne stosowanie fibratów i statyn było związane z nasileniem miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia pitawastatyną i fibratami. Równoczesne podawanie pitawastatyny i gemfibrozylu wiązało się z 1,4-krotnym zwiększeniem AUC pitawastatyny, natomiast równoczesne podawanie pitawastatyny i fenofibratu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC pitawastatyny.

Glekaprewir i pibrentaswir
Jednoczesne podawanie statyn i glekaprewiru z pibrentaswirem może zwiększać stężenie statyn w osoczu. Nie przeprowadzono badań dotyczących pitawastatyny, ale jest prawdopodobne, że wystąpi ta sama interakcja. Na początku leczenia glekaprewirem z pibrentaswirem należy stosować najmniejszą dawkę pitawastatyny; pacjentów należy monitorować.

Niacyna
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pitawastatyny i niacyny. Stosowanie niacyny w monoterapii wiąże się z występowaniem miopatii i rabdomiolizy, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania pitawastatyny.

Kwas fusydowy
Podczas równoległego stosowania kwasu fusydowego i statyn zwiększa się ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Pitawastatyny nie należy stosować równolegle z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo oraz w ciągu 7 dni od zakończenia jego podawania. W przypadku pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać podawanie pitawastatyny na czas trwania leczenia kwasem fusydowym.

Ryfampicyna
Równoczesne podawanie ryfampicyny powoduje 1,3-krotne zwiększenie AUC pitawastatyny.

Inhibitory proteaz i NRTI
Jednoczesne podawanie lopinawiru z rytonawirem, darunawiru z rytonawirem, atazanawiru albo efawirenzu z pitawastatyną może prowadzić do niewielkich zmian AUC pitawastatyny.

Ezetymib
Ezetymib i jego metabolit glukuronidowy hamują wchłanianie cholesterolu z pokarmu oraz żółci. Równoczesne podawanie z pitawastatyną nie ma wpływu na stężenie ezetymibu ani jego metabolitu w osoczu. Ezetymib wpływa na stężenie pitawastatyny w osoczu.

Inhibitory CYP3A4
Badania interakcji itrakonazolu i soku grejpfrutowego (inhibitory CYP3A4), nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie pitawastatyny w osoczu.

Digoksyna
Digoksyna (substrat glikoproteiny P) nie wykazuje interakcji z pitawastatyną. W trakcie równoległego podawania nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu pitawastatyny i digoksyny.

Warfaryna
Farmakokinetyka stacjonarna warfaryny ani INR oraz PT nie ulegały zmianie u zdrowych ochotników w trakcie równoległego podawania pitawastatyny w dawce 4 mg/d. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych statyn, u pacjentów przyjmujących warfarynę, po włączeniu do leczenia pitawastatyny, należy kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Działania niepożądane - Pitawastatyna

Często: bóle głowy, zaparcia, biegunki, niestrawność, nudności, bóle mięśni, bóle stawów.

Niezbyt często: niedokrwistość, jadłowstręt, bezsenność, zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność, szum w uszach, bóle brzucha, suchość w ustach, wymioty, zwiększenie aktywności ALT i AST, świąd, wysypka, skurcze mięśni, częstomocz, osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, obrzęk obwodowy.

Rzadko: zaburzenia ostrości widzenia, ból języka, ostre zapalenie trzustki, żółtaczka cholestatyczna, pokrzywka, rumień.

Z nieznaną częstością: miastenia, miastenia oczna, obrzęk naczynioruchowy, immunozależna miopatia martwicza, zespół toczniopodobny, ginekomastia.

Po wprowadzeniu do obrotu: rzadko – zaburzenia czynności wątroby, dyskomfort w jamie brzusznej miopatia, rabdomioliza; niezbyt często – hipoestezja.

Działania niepożądane charakterystyczne dla statyn
Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano działania niepożądane, takie jak: zaburzenia snu (w tym koszmary senne), utrata pamięci, zaburzenia seksualne, depresja, pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (szczególnie podczas długotrwałego leczenia), cukrzyca (częstość występowania zależna od współistniejących czynników ryzyka).

Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, bóle mięśni i bóle brzucha. Na podstawie dostępnych danych oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj oraz stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą podobne, jak u dorosłych.

Przedawkowanie
Brak swoistego antidotum. W razie przedawkowania leczenie objawowej i wspomagające. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej (CT). Hemodializa nie wydaje się skuteczna.

Ciąża i laktacja - Pitawastatyna

Ciąża
Pitawastatyna jest przeciwwskazana do stosowania u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować podczas leczenia skuteczną metodę antykoncepcji. Pacjentka planująca ciążę powinna przerwać stosowanie pitawastatyny co najmniej 1 mies. przed planowanym poczęciem. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, stosowanie pitawastatyny należy natychmiast przerwać.

Karmienie piersią
Pitawastatyna przenika do mleka szczurów, nie wiadomo czy przenika do mleka ludzkiego. Nie stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Pitawastatyna

P.o., niezależnie od posiłków, o dowolnej, ale stałej porze dnia (najlepiej wieczorem). Tabletki połykać w całości. W przypadku trudności z połykaniem tabletek (np. u dzieci), można w razie konieczności przygotować zawiesinę. W tym celu należy rozpuścić tabletkę w szklance wody i wypić zawiesinę natychmiast po przygotowaniu. Aby zapewnić przyjęcie całej dawki, szklankę należy przepłukać odpowiednią ilością wody, którą należy natychmiast wypić. Tabletek nie wolno rozpuszczać w kwaśnych sokach owocowych ani w mleku.

Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania należy stosować dietę obniżającą stężenie cholesterolu.

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku ≥6 lat
Początkowo 1 mg 1 ×/d. Dawkę dostosowywać indywidualnie, nie częściej niż co 4 tyg., w zależności od stężenia LDL-C, celu leczenia i odpowiedzi klinicznej. U młodzieży i dzieci ≥6 lat leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczniu hiperlipidemii, a postępy leczenia należy regularnie oceniać. Dawka maks. u dzieci w wieku 6–9 lat wynosi 2 mg/d, natomiast u dorosłych i dzieci ≥10 lat – 4 mg/d.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku >70 lat.

Dzieci w wieku <6 lat
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek, jednak należy zachować ostrożność. Dane dotyczące stosowania dawki 4 mg/d u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone, dlatego dawkę tę należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem; nie zaleca się jej stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaleca się stosowania dawki 4 mg/d u chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę maks. 2 mg/d należy podawać pod ścisłym nadzorem.

Uwagi dla Pitawastatyna

Działania niepożądane związane ze stosowaniem pitawastatyny nie wskazują, by lek wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy powstrzymać się od wykonywania tych czynności w przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub senności.

Preparaty na rynku polskim zawierające pitawastatyna