Ipilimumab (opis profesjonalny)

Działanie - Ipilimumab

Mechanizm działania
Rekombinowane, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1κ, wytwarzane z zastosowaniem rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Ipilimumab jest skierowany przeciw cytotoksycznemu antygenowi-4 limfocytów T (CTLA-4), będącemu negatywnym regulatorem aktywacji limfocytów T. Specyficznie blokuje hamujący sygnał CTLA-4, co powoduje aktywację limfocytów T, proliferację i zwiększenie nacieku limfocytów T w nowotworze prowadząc do śmierci jego komórek. Działa pośrednio poprzez wzmacnianie odpowiedzi immunologicznej, której mediatorem są limfocyty T. U osób z czerniakiem średnia bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej zwiększa się przez cały okres indukcji; wzrost ten jest zależny od dawki.

Farmakokinetyka
c_max, c_min i AUC są proporcjonalne do dawki. Stan stacjonarny jest osiągany po podaniu 3. dawki. Średni końcowy t_1/2 wynosi ok. 15 dni.

Wskazania do stosowania - Ipilimumab

Czerniak
Monoterapia i leczenie skojarzone u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat z zaawansowanym czerniakiem nieoperacyjnym lub przerzutowym (dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z monoterapią niwolumabem stwierdzono tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza).

Rak nerkowokomórkowy
Leczenie pierwszej linii w skojarzeniu z niwolumabem dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym o pośrednim lub niekorzystnym rokowaniu.

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Leczenie pierwszej linii w skojarzeniu z niwolumabem i 2 cyklami chemioterapii opartej na związkach platyny dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, bez mutacji aktywujących w genie EGFR lub translokacji w genie ALK.

Złośliwy międzybłoniak opłucnej
Leczenie pierwszej linii w skojarzeniu z niwolumabem nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej u dorosłych.

Rak jelita grubego
Leczenie skojarzone z niwolumabem raka jelita grubego, w tym odbytnicy, u dorosłych pacjentów z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA lub z dużą niestabilnością mikrosatelitarną, po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie.

Płaskonabłonkowy rak przełyku
Leczenie pierwszej linii w skojarzeniu z niwolumabem zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego płaskonabłonkowego raka przełyku, u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1%.

Przeciwwskazania stosowania - Ipilimumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku w monoterapii u dzieci w wieku <12 lat; dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane, dlatego leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej. Brak zaleceń dotyczących stosowania ipilimumabu w leczeniu skojarzonym u dzieci w wieku <18 lat ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego
Monoterapia. Podanie ipilimumabu jest związane z ciężką hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki niewydolności wątroby zakończonej zgonem. Przed podaniem każdej dawki ipilimumabu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz lub bilirubiny całkowitej stopnia 2. należy pominąć zaplanowaną dawkę ipilimumabu, a czynność wątroby monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości; po uzyskaniu poprawy można wznowić podawanie leku. U osób ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz albo bilirubiny stopnia 3. lub 4. należy trwale przerwać leczenie; zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów i.v. (dalsze postępowanie – patrz: zarejestrowane materiały producenta).
Leczenie skojarzone z niwolumabem. Podczas leczenia skojarzonego obserwowano przypadki ciężkiego zapalenia wątroby. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. należy leki należy trwale odstawić i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1–2 mg/kg mc./d metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2. stosowanie leków należy czasowo wstrzymać, a jeśli zaburzenia mimo to utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5–1 mg/kg mc./d metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem, jeżeli jest to wskazane, natomiast w przypadku pogorszenia lub braku poprawy dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1–2 mg/kg mc./d metyloprednizolonu, a ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem trwale odstawić.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące przewodu pokarmowego
Podczas leczenia należy oceniać objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego; należy monitorować objawy mogące wskazywać na wystąpienie zapalenia jelita grubego lub perforacji przewodu pokarmowego.
Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opierają się na nasileniu objawów, zgodnie z klasyfikacją CTCAE.
Monoterapia. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną (1. lub 2. stopnia) biegunką (zwiększenie liczby wypróżnień do 6/d) lub podejrzewanym łagodnym lub umiarkowanym zapaleniem jelita grubego (np. ból brzucha lub obecność krwi w stolcu) mogą kontynuować leczenie; zaleca się leczenie objawowe i ścisłe monitorowanie. W przypadku nawracania łagodnych lub umiarkowanych objawów lub utrzymywania się ich przez 5–7 dni, zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać; zaleca się włączenie do leczenia kortykosteroidów. W razie złagodzenia objawów do 0.–1. stopnia lub ich powrotu do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia, podawanie ipilimumabu można wznowić wraz z następną zaplanowaną dawką.
U pacjentów z ciężką (3. lub 4. stopnia) biegunką lub zapaleniem jelita grubego należy przerwać podawanie ipilimumabu i zaleca się natychmiastowe podawanie dużych dawek kortykosteroidów i.v. (dalsze postępowanie – patrz: zarejestrowane materiały producenta).
Leczenie skojarzone z niwolumabem. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3. lub 4. ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem należy trwale odstawić i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1–2 mg/kg mc./d metyloprednizolonu. W przypadku biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem; jeżeli zaburzenia nadal się utrzymują, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5–1 mg/kg mc./d metyloprednizolonu; po uzyskaniu poprawy dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać i ponownie rozpocząć podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem, jeżeli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1–2 mg/kg mc./d metyloprednizolonu a ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem trwale odstawić.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry
Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie ipilimumabu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z niwolumabem u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna związana z wcześniejszą immunostymulacyjną terapią przeciwnowotworową.
Monoterapia. Obserwowano rzadkie przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (w tym zespół Stevensa i Johnsona), niekiedy zakończone zgonem, a także rzadkie przypadki polekowych reakcji z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Wysypka i świąd po stosowaniu ipilimumabu mają zazwyczaj nasilenie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia), reagują na leczenie objawowe i nie wymagają przerywania stosowania leku. Jeśli objawy utrzymują się przez 1–2 tyg. i nie ustępują po stosowaniu kortykosteroidów miejscowo, należy wdrożyc kortykosteroidy p.o. W przypadku wysypki 3. stopnia należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu do czasu złagodzenia lub ustąpienia objawów. Leczenie należy przerwać u pacjentów z bardzo ciężką wysypką (4. stopnia) lub ciężkim świądem (3. stopnia) i natychmiast rozpocząć podawanie kortykosteroidów i.v.
Leczenie skojarzone. Obserwowano przypadki ciężkiej wysypki – w przypadku wysypki 3. stopnia leczenie czasowo wstrzymać, a w przypadku wysypki 4. stopnia trwale przerwać. W przypadku wystąpienia objawów zespołu Stevensa i Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka zaleca się trwałe przerwanie leczenia.

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego
Podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano przypadki ciężkiego zapalenia płuc lub choroby śródmiąższowej płuc, niekiedy zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. leczenie należy trwale przerwać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2–4 mg/kg mc./d metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./d metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można stopniowo zmniejszać dawkę korytkosteroidów i ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 2–4 mg/kg mc./d metyloprednizolonu a ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem należy trwale odstawić.

Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego
Monoterapia. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu Guillaina i Barrégo, zakończone zgonem. Obserwowano również przypadki objawów przypominających myasthenia gravis, osłabienie czuciowe i neuropatię czuciową.
U osób z umiarkowaną (2. stopnia) neuropatią ruchową (z elementem czuciowym lub bez niego), w razie przypuszczenia jej związku z leczeniem, zaplanowaną dawkę należy pominąć. Jeśli nasilenie objawów neurologicznych powróci do stanu sprzed leczenia, podawanie leku można wznowić.
U osób z neuropatią czuciową 3. lub 4. stopnia o dowiedzionym lub podejrzewanym związku ze stosowaniem ipilimumabu, leczenie należy przerwać. Należy wdrożyć leczenie zgodne z wytycznymi dotyczącymi postępowania z neuropatią czuciową oraz natychmiast rozpocząć podawanie kortykosteroidów i.v.
Należy zwracać uwagę na postępujące objawy neuropatii ruchowej i zastosować odpowiednie leczenie. Należy zaprzestać podawani ipilimumabu u chorych z ciężką (3. lub 4. stopnia) neuropatią ruchową, niezależnie od jej przyczyny.

Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego i zaburzenia czynności nerek
Leczenie skojarzone. Obserwowano przypadki ciężkiego zapalenia nerek i zaburzeń czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć przyczyny związane z chorobą podstawową.
W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. leki należy trwale odstawić i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1–2 mg/kg mc./d metyloprednizolonu.
W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy przerwać stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5–1 mg/kg mc./d metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można wznowić leczenie po stopniowym zmniejszeniu dawki kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów, ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1–2 mg/kg mc./d metyloprednizolonu a ipilimumab i niwolumab trwale odstawić.

Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego
Monoterapia. Doświadczenie kliniczne dotyczące endokrynopatii związanej ze stosowaniem ipilimumabu jest ograniczone. Ipilimumab może powodować stan zapalny narządów wydzielania wewnętrznego, objawiający się jako niedoczynność podwzgórza, przysadki mózgowej, niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy, cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa. Najczęstszym objawem klinicznym są bóle głowy i zmęczenie, mogą również wystąpić zaburzenia pola widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmniejszenie ciśnienia tętniczego.
W przypadku wystąpienia objawów przełomu nadnerczowego zaleca się jak najszybsze podanie kortykosteroidów; w przypadku nieprawidłowych wyników badań obrazowych przysadki mózgowej lub badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych, zaleca się krótkotrwałe stosowanie dużych dawek kortykosteroidów i wstrzymanie zaplanowanej dawki ipilimumabu, należy rozpocząć hormonalne leczenie zastępcze; w przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie leku i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię; lek należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia cukrzycy zagrażającej życiu; szczegółowe informacje dotyczące dalszego postępowania – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Leczenie skojarzone z niwolumabem. Obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, zapalenie przysadki (w tym niewydolność przysadki), cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową.
W przypadku objawowej niedoczynności lub nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie leków i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednio terapię zastępczą hormonami tarczycy lub leczenie hamujące czynność tarczycy. W przypadku podejrzenia ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1–2 mg/kg mc./d metyloprednizolonu; po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Leczenie należy trwale przerwać w przypadku nadczynności lub niedoczynności tarczycy zagrażającej życiu.
W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie leków i w razie potrzeby rozpocząć kortykosteroidową terapię zastępczą. Leki należy trwale odstawić w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności kory nadnerczy.
W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie leków i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapięzastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1–2 mg/kg mc./d metyloprednizolonu; po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Leczenie należy trwale przerwać w przypadku wystąpienia zapalenia przysadki zagrażającego życiu (stopień 4.).
W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie leków i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Leczenie trwale przerwać w przypadku wystąpienia cukrzycy zagrażającej życiu.

Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego
Monoterapia. W badaniach klinicznych zgłaszano działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym, takie jak: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, zwiększenie aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto w badaniu klinicznym z udziałem chorych stosujących ipilimumab ze szczepionką peptydową gp100 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, zwiększenie aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszano przypadki zespołu Vogta, Koyanagi i Harady, surowiczego odwarstwienia siatkówki i niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego. Jeśli te działania niepożądane mają ciężkie nasilenie (3. lub 4. stopnia), mogą wymagać natychmiastowego zastosowania dużych dawek kortykosteroidów i zaprzestania podawania ipilimumabu.
W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki, surowiczego zapalenia odwarstwienia siatkówki lub zapalenia nadtwardówki, związanych z leczeniem ipilimumabem, należy rozważyć miejscowe podanie kortykosteroidów w postaci kropli do oczu. U chorych zapaleniem oka związanym ze stosowaniem ipilimumabu obserwowano przemijającą utratę widzenia.
Leczenie ipilimumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepu u biorców przeszczepów narządów litych; u tych pacjentów należy rozważyć korzyść z leczenia ipilimumabem w stosunku do ryzyka możliwego odrzucenia narządu.
Monoterapia lub leczenie skojarzone z inhibitorem PD-1 lub PD-L1 (w tym niwolumabem). Odnotowywano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). Należy zachować ostrożność podczas leczenia, a w przypadku potwierdzenia HLH przerwać stosowanie tych leków i wdrożyć odpowiednie postępowanie.
Leczenie skojarzone z niwolumabem. W badaniach klinicznych działania niepożądane pochodzenia immunologicznego zgłaszano u <1% chorych leczonych ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem. W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Uwzględniając stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie leków oraz zastosować kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy można wznowić leczenie po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Leki należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego, które wystąpi ponownie, a także w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego zagrażającego życiu. Po podaniu ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano przypadki toksyczności mięśniowej (zapalenie mięśni, rabdomioliza, zapalenie mięśnia sercowego). W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych toksyczności mięśniowej należy zastosować ścisłe monitorowanie chorego i wdrożyć odpowiednie leczenie, należy wstrzymać lub trwale przerwać podawanie ipilimumabu z niwolumabem.

Reakcje na wlew
W razie wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew, podawanie ipilimumabu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie.
Osoby z łagodnymi i umiarkowanymi reakcjami na wlew mogą otrzymywać ipilimumab pod starannym nadzorem i z użyciem premedykacji, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Choroby autoimmunologiczne
Należy unikać stosowania ipilimumabu u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunologiczną, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić zagrożenie życia; stosować ostrożnie u osób z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, po rozważeniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka z nim związanego.

Dieta ubogosodowa
Zawartość sodu w preparacie należy uwzględnić w przypadku pacjentów będących na diecie z kontrolowaną ilością sodu w diecie.

Interakcje - Ipilimumab

Cytochrom P-450
Nie przewiduje się, aby lek powodował interakcje farmakokinetyczne. Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 ani inne enzymy metabolizujące leki. Przeprowadzono badanie interakcji lekowych ipilimumabu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną), oceniające interakcje z izoenzymami cytochromu CYP (w szczególności CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u pacjentów z nieleczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem; nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ipilimumabem a paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną lub jej metabolitem, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidem (AIC).

Wemurafenib
Nie zaleca się jednoczesnego podawania ipilimumabu z wemurafenibem, gdyż w przypadku takiego stosowania tych leków w badaniu 1. fazy zgłaszano bezobjawowe, 3. stopnia zwiększenie aktywności aminotransferaz (>5-krotne przekroczenie GGN) i stężenia bilirubiny całkowitej (>3-krotne przekroczenie GGN).
W badaniu 2. fazy u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF leczonych ipilimumabem po podaniu wemurafenibu obserwowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych 3. stopnia dotyczących skóry. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ipilimumabu po leczeniu wemurafenibem.

Kortykosteroidy
Należy unikać podawania ogólnego kortykosteroidów przed rozpoczęciem stosowania ipilimumabu z powodu ich potencjalnego wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność ipilimumabu; jednak po rozpoczęciu leczenia ipilimumabem można stosować ogólnie kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

Leki zmniejszające krzepliwość krwi
Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie leczenia zmniejszającego krzepliwość krwi, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków z przewodu pokarmowego.

Działania niepożądane - Ipilimumab

Najczęściej występujące działania niepożądane wynikają ze zwiększenia lub nadmiernej aktywności układu immunologicznego; większość z nich ustępuje po wdrożeniu odpowiedniego leczenia lub zaprzestaniu podawania ipilimumabu.

Bardzo często: biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, wysypka, świąd, zmęczenie, gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.

Często: ból w obrębie guza, niedokrwistość, limfopenia, niedoczynność przysadki mózgowej, niedoczynność tarczycy, odwodnienie, hipokaliemia, zmniejszenie masy ciała, stan splątania, obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ciśnienia, uderzenia gorąca, duszność, kaszel, krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelit, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, wyprysk, łysienie, nocne poty, suchość skóry, ból stawów, ból mięśni, bóle mieśniowo-szkieletowe, kurcze mięśniowe, dreszcze, astenia, obrzęki i ból w miejscu podania, objawy grypopodobne, zwiększenie aktywności ALT, AST, fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.

Niezbyt często: posocznica, wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu oddechowego, zespół paranowotworowy, niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, eozynofilia, neutropenia, nadwrażliwość, niewydolność nadnerczy, wtórna niewydolność nadnerczy, nadczynność tarczycy, hipogonadyzm, hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemia, zmiany stanu umysłowego, depresja, zmniejszenie libido, zespół Guillaina i Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu), omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja, drżenie, mioklonie, dyzartria, zapalenie błony naczyniowej oka, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie tęczówki, obrzęk oka, zapalenie powiek, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), zapalenie naczyń, angiopatia, niedokrwienie obwodowe, niedociśnienie ortostatyczne, niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc, alergiczny nieżyt nosa, perforacja przewodu pokarmowego (w tym perforacja jelit i jelita grubego), zapalenie otrzewnej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, niedrożność jelit, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka, toksyczna nekroliza naskórka, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry, zmiany koloru włosów, polimialgia reumatyczna, zapalenie mięśni, zapalenie stawów, osłabienie mięśni, niewydolność nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, autoimmunologiczne zapalenie nerek, kwasica kanalikowa, krwiomocz, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, brak miesiączki, niewydolność wielonarządowa, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, reakcja związana z podaniem wlewu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia TSH, zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, amylazy, GGT, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi, dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowych.

Rzadko: autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie tarczycy, cukrzyca typu 1 (w tym cukrzycowa kwasica ketonowa), myasthenia gravis, zespół Vogta, Koyanagi i Harada, surowicze odwarstwienie siatkówki, zapalenie tętnicy skroniowej, zapalenie odbytu, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zapalenie wielomięśniowe, białkomocz, zmniejszenie stężenia TSH we krwi, zmniejszenie stężenia tyroksyny, nieprawidłowe stężenie prolaktyny we krwi.

Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna.

Z nieznaną częstością: limfohistiocytoza hemofagocytarna, odrzucenie przeszczepionego narządu litego, zapalenie rdzenia kręgowego, pemfigoid.

Ponadto, u pacjentów, otrzymujących inne dawki leku (zarówno < jak i >3 mg/kg mc.) zgłaszano, takie działania niepożądane, jak: z częstością <1% – zespół podrażnieniowo-oponowy, zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień guzowaty, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, nadczynność przysadki mózgowej, niedoczynność przytarczyc, zakaźne zapalenie otrzewnej, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki, objaw Raynauda, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zespół uwalniania cytokin, sarkoidoza, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, leukopenia, policytemia, limfocytoza, zapalenie mięśni gałki ocznej, niedosłuch neurosensoryczny.
Szczegółowe informacje dotyczące możliwych działań niepożądanych podczas leczenia skojarzonego – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Przedawkowanie
Nie określono maks. tolerowanej dawki; w badaniach klinicznych stosowano dawki do 20 mg/kg mc. bez wyraźnych objawów toksyczności. W razie przedawkowania pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Ipilimumab

Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Nie zaleca się stosowania leku u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji, chyba że korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem z nim związanym.

Brak danych dotyczących stosowania leku w okresie karmienia piersią; nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy leczenie ipilimumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Ipilimumab

Podawać i.v. we wlewie trwającym 30 min. W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami, niwolumab należy podawać jako pierwszy, następnie ipilimumab, a dalej tego samego dnia chemioterapię; do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry.

Czerniak
Monoterapia. Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat. 3 mg/kg mc. co 3 tyg.; pełny cykl leczenia obejmuje 4 dawki, które należy podać niezależnie od pojawiania się nowych zmian lub powiększenia zmian już istniejących. Odpowiedź należy ocenić dopiero po zakończeniu terapii indukcyjnej.
Leczenie skojarzone. Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat o mc. ≥50 kg. 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanym w 30-min wlewie, co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek, a następnie w 2. fazie leczenia stosuje się monoterapię niwolumabem w dawce 240 mg co 2 tyg. w 30-min wlewie albo 480 mg co 4 tyg. w 60-min wlewie, przy czym 1. dawkę niwolumabu należy podać 3 tyg. po ostatniej dawce w leczeniu skojarzonym przy dawkowaniu 240 mg co 2 tyg., natomiast w przypadku stosowania schematu 480 mg co 4 tyg. – po 6 tyg. od podania ostatniej dawki w leczeniu skojarzonym. Młodzież w wieku ≥12 lat o mc. <50 kg. 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanym w 30-min wlewie i.v., co 3 tyg. w przypadku przypadku pierwszych 4 dawek, a następnie w 2. fazie leczenia stosuje się monoterapię niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tyg. w 30-min wlewie albo 6 mg/kg mc. co 4 tyg. w 60-min wlewie, przy czym 1. dawkę niwolumabu należy podać 3 tyg. po ostatniej dawce w leczeniu skojarzonym przy dawkowaniu 3 mg/kg mc. co 2 tyg., natomiast w przypadku stosowania schematu 6 mg/kg mc. co 4 tyg. – po 6 tyg. od podania ostatniej dawki w leczeniu skojarzonym.

Rak nerkowokomórkowy i rak jelita grubego
Dorośli. 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym w 30-min wlewie, co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek, a następnie w 2. fazie leczenia stosuje się monoterapię niwolumabem w dawce 240 mg w 30-min wlewie co 2 tyg. albo 480 mg w 60-min wlewie co 4 tyg., przy czym 1. dawkę niwolumabu należy podać 3 tyg. po ostatniej dawce w leczeniu skojarzonym przy dawkowaniu 240 mg co 2 tyg., natomiast w przypadku stosowania schematu 480 mg co 4 tyg. – po 6 tyg. od podania ostatniej dawki w leczeniu skojarzonym.

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Dorośli. 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu niwolumabem w dawce 360 mg podawanym w 30-min wlewie co 3 tyg. oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawaną co 3 tyg. Po zakończeniu 2 cykli leczenie kontynuować bez pochodnych platyny. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby.

Złośliwy międzybłoniak opłucnej
Dorośli. 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu niwolumabem w dawce 360 mg podawanym w 30-min wlewie co 3 tyg. Leczenie kontynuować do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby.

Płaskonabłonkowy rak przełyku
Dorośli. 1 mg/kg mc. co 6 tyg. w skojarzeniu niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tyg. lub 360 mg co 3 tyg. podawanym w 30-min wlewie. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby.

Osoby w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności wątroby i nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosować ostrożnie w przypadku zaburzeń czynności wątroby z aktywnością aminotransferaz ≥5 × GGN lub stężeniem bilirubiny >3 × GGN przed rozpoczęciem leczenia; nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Czas trwania leczenia
Leczenie kontynuować dopóki obserwuje się korzyści kliniczne i dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta, nie przekraczając maks. czasu leczenia, jeśli jest on określony dla wskazania. Zaleca się kontynuację leczenia skojarzonego z niwolumabem u chorych w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu jej potwierdzenia.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
Przed podaniem każdej dawki należy wykonać badania czynności wątroby i tarczycy. Podczas leczenia należy oceniać objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym występowanie biegunki lub zapalenia jelita grubego; ich leczenie może wymagać wstrzymania dawki lub zaprzestania leczenia i włączenia dużych dawek kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo; w niektórych przypadkach można rozważyć podanie innego leku immunosupresyjnego. Nie zaleca się zwiększania lub zmniejszania dawki leku; w razie wystąpienia objawów toksyczności należy opóźnić podanie kolejnej dawki lub przerwać leczenie; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Ipilimumab

Lek wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; z powodu możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych jak zmęczenie, pacjentom należy doradzić aby zachowali ostrożność podczas wykonywania tych czynności do momentu upewnienia się, że lek nie wykazuje niekorzystnego działania.

Preparaty na rynku polskim zawierające ipilimumab