Regorafenib

Działanie - Regorafenib

Mechanizm działania
Regorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym, który silnie blokuje wiele kinaz białkowych, w tym kinazy biorące udział w angiogenezie nowotworowej (VEGFR1, -2, -3, TIE2) i onkogenezie (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E), tworzeniu się przerzutów (VEGFR3, PDGFR, FGFR) i oporności guza na leczenie (CSF1R). Regorafenib hamuje w szczególności zmutowaną kinazę KIT, istotny czynnik stymulujący onkogenezę w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego, blokując w ten sposób namnażanie komórek nowotworowych. W badaniach przedklinicznych regorafenib wykazał silną aktywność przeciwnowotworową w szerokim spektrum modeli nowotworów, w tym w modelach nowotworów jelita grubego, podścieliskowych nowotworów przewodu pokarmowego i wątrobowokomórkowych; prawdopodobnie aktywność ta obejmuje działanie przeciwangiogenne i przeciwproliferacyjne regorafenibu. Ponadto w warunkach in vivo regorafenib zmniejszał liczebność makrofagów związanych z nowotworem i wykazywał właściwości przeciwprzerzutowe. Główne metabolity u człowieka (M-2 i M-5) w modelach in vitro oraz in vivo odznaczały się podobną skutecznością jak związek macierzysty.
W badaniu analizującym odcinek QT w badaniu EKG mężczyzn i kobiet chorych na raka nie zaobserwowano efektu wydłużenia odcinka QTc po podaniu 160 mg regorafenibu w stanie stacjonarnym.

Farmakokinetyka
t_max regorafenibu wynosi ok. 3–4 h po podaniu p.o. pojedynczej dawki 160 mg. Po podaniu pojedynczych dawek 60 mg lub 100 mg, średnia względna dostępność biologiczna leku w postaci tabletek, w porównaniu do roztworu doustnego, wynosi odpowiednio 69% i 83%. Stężenie regorafenibu i jego głównych, farmakologicznie czynnych metabolitów (M-2 i M-5) było największe po podaniu po lekkim posiłku porannym o małej zawartości tłuszczu, w porównaniu do posiłku o dużej zawartości tłuszczu lub do stanu na czczo. Profile zmiany w czasie stężeń regorafenibu oraz głównych krążących metabolitów w osoczu, wykazały kilka szczytów w ciągu 24 h między kolejnymi dawkami, które przypisuje się krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na regorafenib w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie przy dawce do 60 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach >60 mg. Kumulacja regorafenibu w stanie stacjonarnym skutkuje ok. 2-krotnym zwiększeniem stężenia w osoczu. W warunkach in vitro stopień wiązania regorafenibu z białkami osocza ludzkiego wynosi 99,5%, stopień wiązania M-2 i M-5 wynosi odpowiednio 99,8% i 99,95%. Metabolity M-2 i M-5 są substratami glikoproteiny P, metabolit M-5 jest również substratem BCRP. Regorafenib ulega metabolizmowi głównie w wątrobie za pośrednictwem CYP3A4, jak również glukuronidacji za pośrednictwem UGT1A9. W osoczu zidentyfikowano 2 główne i 6 drugorzędnych metabolitów regorafenibu. Główne metabolity regorafenibu krążące w ludzkim osoczu to M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetylo), które są farmakologicznie aktywne i mają podobne stężenie jak regorafenib w stanie stacjonarnym. Stężenie metabolitów może być zmniejszone lub mogą one ulec hydrolizie w przewodzie pokarmowym przez florę bakteryjną, co umożliwia wchłanianie zwrotne niesprzężonej substancji czynnej i jej metabolitów (krążenie jelitowo-wątrobowe). Po podaniu p.o. średni t_1/2 regorafenibu i jego metabolitu M-2 w osoczu wynosi 20–30 h, a średni t_1/2 metabolitu M-5 wynosi ok. 60 h. W badaniu z wykorzystaniem radioaktywnego izotopu, ok. 90% radioaktywnej dawki odzyskano w ciągu 12 dni po podaniu, z czego ok. 71% dawki było wydalone z kałem (47% substancji wyjściowej, 24% w postaci metabolitów), a ok. 19% dawki z moczem w postaci glukuronidów. Metabolit M-5 może ulec redukcji do M-4 w przewodzie pokarmowym przez florę bakteryjną, co umożliwia wchłanianie zwrotne M-4 (krążenie jelitowo-wątrobowe).
Wiek (w zakresie 29–85 lat), płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę regorafenibu. Ekspozycja na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 jest porównywalna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa i Pugha) i u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ograniczone dane wskazują na podobną ekspozycję u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa i Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki 100 mg regorafenibu. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dane kliniczne i modelowanie farmakokinetyczne wskazują na podobną ekspozycję na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na regorafenib była zmniejszona o ok. 30% w warunkach stanu stacjonarnego, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, , czego nie uważa się za klinicznie istotne.

Wskazania do stosowania - Regorafenib

Monoterapia przerzutowego raka jelita grubego (CRC) u dorosłych pacjentów leczonych wcześniej, lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, leczenia z zastosowaniem leku anty-VEGF lub anty-EGFR.

Monoterapia nieoperacyjnych lub przerzutowych nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), u dorosłych pacjentów, u których doszło do progresji lub nietolerancji wcześniejszego leczenia imatynibem i sunitynibem.

Monoterapia raka wątrobowokomórkowego (HCC), u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni sorafenibem.

Przeciwwskazania stosowania - Regorafenib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zaburzenia czynności wątroby
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych regorafenibem często obserwowano nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby (aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny). U niewielkiego odsetka pacjentów zaobserwowano nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby 3. lub 4. stopnia oraz zaburzenia czynności wątroby z objawami klinicznymi (w tym niewydolność wątroby oraz zaburzenia prowadzące do zgonu). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności Japończyków) leczonych regorafenibem obserwowano większą częstość występowania ciężkich nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej.
Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby (ALT, AST i bilirubina) przed rozpoczęciem leczenia i ścisłe monitorowanie ich (co najmniej 1 ×/2 tyg.) w ciągu pierwszych 2 mies. leczenia. Następnie należy monitorować je regularnie, przynajmniej 1 ×/mies. lub w razie wskazań klinicznych. W przypadku pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem wyników testów czynnościowych wątroby, uznawanym za związane z leczeniem, konieczna może być modyfikacja dawkowania.

Pacjenci z zespołem Gilberta
Regorafenib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej).

Zakażenia
W badaniach klinicznych podawanie regorafenibu wiązało się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, w tym prowadzących do zgonu. W przypadku nasilenia się objawów związanych z zakażeniami należy rozważyć przerwanie leczenia.

Krwotoki
W badaniach klinicznych stosowanie regorafenibu wiązało się ze zwiększoną częstością epizodów krwotoków, w tym prowadzących do zgonu. Należy monitorować morfologię krwi i parametry krzepnięcia u pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do krwawień oraz u osób leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną) lub innymi lekami, które zwiększają ryzyko krwawienia. Przed rozpoczęciem leczenia regorafenibem u osób z marskością wątroby należy przeprowadzić badania przesiewowe i leczenie dużych żylaków przełyku. W przypadku krwawienia wymagającego pilnej interwencji medycznej należy rozważyć trwałe odstawienie leku.

Nadciśnienie tętnicze
Stosowanie regorafenibu wiąże się ze zwiększoną częstością występowania nadciśnienia tętniczego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie i leczyć ewentualne nadciśnienie tętnicze zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. W przypadku ciężkiego lub uporczywego nadciśnienia tętniczego pomimo odpowiedniego postępowania medycznego, należy tymczasowo przerwać leczenie regorafenibem lub zmniejszyć jego dawkę. W przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego należy zaprzestać leczenia regorafenibem.

Niedokrwienie i zawał serca
Stosowanie regorafenibu wiąże się ze zwiększoną częstością występowania niedokrwienia i zawału serca. Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą piersiową zdiagnozowaną w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia, zawałem serca przebytym w ciągu 6 mies. od rozpoczęcia leczenia i pacjenci z niewydolnością serca ≥2 stopnia wg NYHA byli wykluczeni z badań klinicznych. Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie należy monitorować w kierunku objawów i oznak klinicznych niedokrwienia serca. U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienie serca lub zawał, zaleca się przerwanie stosowania regorafenibu do czasu ustąpienia objawów. Decyzję o ponownym rozpoczęciu leczenia należy podjąć po rozważeniu indywidualnych potencjalnych korzyści i zagrożeń. Jeśli objawy nie ustąpią, należy trwale odstawić lek.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania regorafenibu należy starannie rozważyć takie ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Mikroangiopatia zakrzepowa
Ze stosowaniem regorafenibu związane jest występowanie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP). Rozpoznanie TMA należy uwzględnić u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. U pacjentów, u których rozwinie się TMA należy przerwać leczenie regorafenibem i wdrożyć natychmiastowe leczenie. Po przerwaniu leczenia zaobserwowano ustąpienie skutków TMA.

Powikłania w gojeniu się ran
Leki o właściwościach przeciwangiogennych mogą hamować lub zakłócać gojenie się ran, dlatego u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia regorafenibem. Decyzja o wznowieniu leczenia po poważnej interwencji chirurgicznej powinna być oparta na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia się ran.

Encefalopatia hiperamonemiczna
W związku ze stosowaniem regorafenibu obserwowano wystąpienie encefalopatii hiperamonemicznej, w tym przypadki prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniony letarg lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. W razie potwierdzenia encefalopatii hiperamonemicznej, należy rozważyć trwałe przerwanie leczenia regorafenibem.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
W badaniach klinicznych obserwowano występowanie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) w związku z leczeniem regorafenibem. Objawy PRES obejmują drgawki, bóle głowy, zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i ślepotę korową z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić badaniami obrazowymi mózgu. U pacjentów, u których wystąpił PRES, zaleca się odstawienie regorafenibu i leczenie nadciśnienia oraz leczenie wspomagające innych objawów.

Perforacja i przetoka przewodu pokarmowego
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych regorafenibem obserwowano występowanie perforacji i przetok przewodu pokarmowego (w tym także prowadzące do zgonu). Są to również częste powikłania związane z chorobą u pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej. U pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego, zaleca się zaprzestanie leczenia regorafenibem.

Toksyczność dermatologiczna
Najczęściej obserwowanymi dermatologicznymi działaniami niepożądanymi wywoływanymi przez regorafenib to erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa i wysypka. W badaniach klinicznych u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności Japończyków) leczonych regorafenibem obserwowano większą częstość występowania erytrodyzestezji w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Środki mające na celu jej zapobieganie obejmują unikanie zrogowaceń i korzystanie z wkładek do butów oraz rękawic, aby zapobiec uciskowi na podeszwy stóp i dłonie. Można ją leczyć objawowo przy pomocy kremów keratolitycznych (np. kremów z zawartością mocznika, kwasu salicylowego lub hydroksykwasów) oraz kremów nawilżających. Należy rozważyć zmniejszenie dawki i/lub czasowe przerwanie stosowania regorafenibu, a w ciężkich lub uporczywych przypadkach odstawić ten lek na stałe.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Stosowanie regorafenibu wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zaburzeń elektrolitowych (w tym hipofosfatemii, hipokalcemii, hiponatremii i hipokaliemii) i metabolicznych (w tym zwiększenie aktywności hormonu stymulującego tarczycę, lipazy i amylazy). Zaburzenia te są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, nie są związane z objawami klinicznymi i zwykle nie wymagają przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki. Zaleca się monitorowanie parametrów biochemicznych i metabolicznych w trakcie leczenia i w razie potrzeby wdrożenie odpowiedniego leczenia. W przypadku uporczywych lub nawracających istotnych zaburzeń należy rozważyć zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania lub stałe odstawienie leku.

Interakcje - Regorafenib

Antybiotyki
Regorafenib i jego metabolity mogą podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Wykazano, że równoczesne podawanie z neomycyną, słabo wchłanianym lekiem przeciwbakteryjnym, który może wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe regorafenibu, nie miało wpływu na ekspozycję na regorafenib, dochodziło jednak do zmniejszenia się o ok. 80% ekspozycji na aktywne metabolity M-2 i M-5. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane, ale może ona prowadzić do zmniejszenia skuteczności regorafenibu. Nie badano interakcji farmakokinetycznych innych antybiotyków.

Żywice jonowymienne
Żywice jonowymienne takie jak kolestyramina i kolestagel mogą wchodzić w interakcje z regorafenibem tworząc nierozpuszczalne kompleksy, które mogą mieć wpływ na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), tym samym powodując zmniejszenie ekspozycji na regorafenib. Znaczenie kliniczne tych możliwych interakcji jest nieznane, ale mogą one skutkować zmniejszeniem skuteczności regorafenibu.

Inhibitory CYP3A4
Wykazano, że podawanie ketokonazolu (400 mg przez 18 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą dawką regorafenibu (160 mg w 5. dniu) spowodowało zwiększenie AUC regorafenibu o ok. 33% i zmniejszenie średniej ekspozycji na czynne metabolity, M-2 i M-5 o ok 90%. Zaleca się unikanie równoczesnego stosowania silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. klarytromycyny, soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, telitromycyny i worykonazolu) z regorafenibem, ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję na regorafenib i jego metabolity w stanie stacjonarnym.

Inhibitory UGT1A9
Należy unikać równoczesnego podawania silnego inhibitora UGT1A9 (np. kwasu mefenamowego, diflunizalu i kwasu niflumowego) podczas leczenia regorafenibem, ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję na regorafenib i jego metabolity w stanie stacjonarnym.

Induktory CYP3A4
Wykazano, że podawanie ryfampicyny (600 mg przez 9 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, z pojedynczą dawką regorafenibu (160 mg w 7. dniu) spowodowało zmniejszenie AUC regorafenibu o ok. 50%, 3–4-krotny wzrost średniej ekspozycji na czynny metabolit M-5 oraz brak zmiany ekspozycji na czynny metabolit M-2. Inne silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą także przyspieszyć metabolizm regorafenibu. Należy unikać silnych induktorów CYP3A4 lub należy rozważyć wybór innego leku, bez właściwości indukowania CYP3A4 lub z minimalnymi takimi właściwościami.

Substraty enzymów UGT
Dane z badań in vitro wskazują, że regorafenib, jak również jego czynny metabolit M-2, hamują glukuronidację zachodzącą za pośrednictwem UGT1A1 i UGT1A9, podczas gdy M-5 hamuje tylko UGT1A1, w stężeniach, które w warunkach in vivo są osiągane w stanie stacjonarnym. Wykazano, że podawanie regorafenibu z 5-dniową przerwą przed podaniem irynotekanu spowodowało zwiększenie o ok. 44% AUC SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, który jest substratem UGT1A1. Zaobserwowano również zwiększenie AUC irynotekanu o ok. 28%. Wskazuje to na fakt, że równoczesne podawanie regorafenibu może zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na substraty enzymów UGT1A1 i UGT1A9.

Substraty białka BCRP i glikoproteiny P
Podawanie regorafenibu (160 mg przez 14 dni) przed podaniem pojedynczej dawki rozuwastatyny (5 mg), substratu BCRP, powodowało 3,8-krotne zwiększenie AUC na rozuwastatynę i 4,6-krotny wzrost c_max. To wskazuje, że równoczesne podawanie regorafenibu może zwiększyć stężenia w osoczu innych substratów BCRP (np. metotreksatu, fluwastatyny, atorwastatyny). Dlatego zaleca się uważnie monitorować pacjenta w kierunku występowania objawów zwiększonej ekspozycji na substraty BCRP.
Dane kliniczne wskazują, że regorafenib nie ma wpływu na farmakokinetykę digoksyny, dlatego może być podawany jednocześnie z substratami glikoproteiny P, bez klinicznie znaczących interakcji lekowych.

Inhibitory i induktory glikoproteiny P i białka BCRP
Badania in vitro wskazują, że czynne metabolity M-2 i M-5 są substratami dla glikoproteiny P i BCRP. Inhibitory i induktory BCRP i glikoproteiny P mogą zakłócać ekspozycję na M-2 i M-5. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

Substraty izoenzymów cytochromu P-450
Dane z badań in vitro wskazują, że regorafenib jest konkurencyjnym inhibitorem cytochromów CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, w stężeniach, które w warunkach in vivo są osiągane w stanie stacjonarnym. Hamowanie aktywności CYP3A4 i CYP2C19 in vitro było mniej wyraźne. Dane farmakokinetyczne wskazują, że regorafenib można podawać jednocześnie z substratami CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19 bez klinicznie istotnych interakcji.

Działania niepożądane - Regorafenib

Bardzo często: zakażenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu, krwotok, nadciśnienie tętnicze, dysfonia, biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, nudności, zaparcia, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka, osłabienie, zmęczenie, ból (najczęściej zgłaszane rodzaje bólu, u ≥10% badanych, to ból brzucha i ból pleców), gorączka, zapalenie błon śluzowych, utrata masy ciała.

Często: leukopenia, niedoczynność tarczycy, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia, odwodnienie, ból głowy, drżenie, neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy, nieżyt żołądka i jelit, łysienie, sucha skóra, wysypka złuszczająca, skurcze mięśni, białkomocz, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, nieprawidłowy współczynnik INR.

Niezbyt często: reakcja nadwrażliwości, zawał serca, niedokrwienie serca, przełom nadciśnieniowy, perforacja przewodu pokarmowego, przetoka przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, ciężkie uszkodzenie wątroby (w tym niewydolność wątroby), zmiany na paznokciach, rumień wielopostaciowy.

Rzadko: rogowiak kolczystokomórkowy, rak kolczystokomórkowy skóry, mikroangiopatia zakrzepowa, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toskyczna rozpływna naskórka.

Z nieznaną częstością: encefalopatia hiperamonemiczna, tętniak, rozwarstwienie tętnicy.

Przedawkowanie
Największa dawka regorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 220 mg/d, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi po podaniu tej dawki były zmiany skórne, dysfonia, biegunka, zapalenie błon śluzowych, suchość w jamie ustnej, zmniejszenie apetytu, nadciśnienie tętnicze i zmęczenie. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku, podjąć leczenie podtrzymujące i obserwować pacjenta do czasu stabilizacji stanu klinicznego.

Ciąża i laktacja - Regorafenib

Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania regorafenibu u kobiet w ciąży. W oparciu o mechanizm działania przypuszcza się, że regorafenib może mieć działanie teratogenne. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.
Regorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i starannie rozważono korzyści dla matki i ryzyko dla płodu. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować, że regorafenib może spowodować uszkodzenie płodu. Zarówno pacjenci jak i pacjentki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 8 tyg. po jego zakończeniu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy regorafenib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. U gryzoni regorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, regorafenib może zaburzać ich wzrost i rozwój. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Regorafenib

P.o., o tej samej porze dnia, po lekkim posiłku, zawierającym <30% tłuszczu. tabletki połykać w całości.

Lek stosuje się w monoterapii. Dorośli. 160 mg 1 ×/d przez 3 tyg., po których następuje 1 tydz. przerwy (1 cykl leczenia trwa 4 tyg.). W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu regorafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowych tabletek. Jeśli pacjent pominął dawkę leku, powinien ją przyjąć tak szybko jak to możliwe, a nie powinien przyjmować 2 dawek leku w tym samym dniu w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Cykle leczenia należy powtarzać tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.

Na podstawie indywidualnej oceny stanu bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia mogą być konieczne przerwy w leczeniu i/lub modyfikacje dawki. Dawkę można dostosować indywidualnie w zakresie 80–160 mg/d. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania w zależności od objawów toksyczności – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Pacjenci ze stanem sprawności ≥2 byli wykluczeni z badań klinicznych; istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania w tej grupie chorych. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na pochodzenie etniczne, ze względu na płeć, u osób w podeszłym wieku, u osób z zaburzeniem czynności nerek lub łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Należy monitorować chorych z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; nie zaleca się stosowania w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu.

Uwagi dla Regorafenib

Nie przeprowadzono badań nad wpływem regorafenibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują objawy wpływające na ich zdolność koncentracji i reakcji podczas leczenia, zalecane jest, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn aż do ustąpienia działania leku.

Przeczytaj też artykuły

• Rak jelita grubego

Preparaty na rynku polskim zawierające regorafenib