Aflibercept (opis profesjonalny)

Działanie - Aflibercept

Mechanizm działania
Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego technologią rekombinacji DNA. Czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego A i B (VEGF-A, VEGF-B) i łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. Mogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń określonych komórek śródbłonka. VEGF działa za pośrednictwem dwóch kinaz tyrozynowych receptorów, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF i VEGF-B wiążą się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych. Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Mechanizm działania we wskazaniach onkologicznych polega na blokowaniu aktywacji receptorów VEGF i proliferacji komórek śródbłonka, a przez to hamowaniu wzrostu nowych naczyń krwionośnych dostarczających guzowi nowotworowemu tlen i składniki odżywcze. Wysiękowa postać AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (CNV). Wyciek krwi i płynu z CNV może spowodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i/lub krwawienie pod- lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku. U pacjentów leczonych aflizumabem grubość siatkówki i średni rozmiar CNV ulegają zmniejszeniu. W przebiegu obrzęku plamki żółtej wtórnego do zamknięcia żyły środkowej siatkówki (CRVO) i zamknięcia gałęzi żyły środkowej siatkówki (BRVO) dochodzi do niedokrwienia siatkówki, które daje sygnał do uwalniania VEGF, co z kolei destabilizuje połączenia zamykające i sprzyja proliferacji komórek śródbłonka. Zwiększenie ekspresji VEGF wiąże się z uszkodzeniem bariery krew-siatkówka, przy czym w wyniku zwiększonej przepuszczalności naczyń dochodzi do obrzęku siatkówki, stymulacji wzrostu komórek śródbłonka i neowaskularyzacji. W przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki dochodzi do wzrostu przepuszczalności naczyń i uszkodzenia naczyń włosowatych siatkówki. Po zastosowaniu afliberceptu występuje odpowiedź w zakresie zmian morfologicznych, wyrażonych zmniejszeniem się ocenianych wartości centralnej grubości siatkówki.

Farmakokinetyka
Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF; tylko wolny aflibercept jest zdolny do wiązania endogennego VEGF. Po podaniu doszklistkowym cmax wolnego afliberceptu w osoczu jest małe, a 2 tyg. po podaniu staje się niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów; lek wstrzykiwany co 4 tyg. nie ulega kumulacji w osoczu. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek, zarówno wolny jak i związany aflibercept są usuwane poprzez katabolizm proteolityczny.
W przypadku podawania afliberceptu i.v. z zachowaniem zalecanego dawkowania 4 mg/kg mc. co 2 tyg., stężenie wolnego afliberceptu zbliżone jest do stężenia w stanie równowagi podczas drugiego cyklu leczenia, zasadniczo nie ulega kumulacji. Nie przeprowadzono dotychczas badań metabolizmu afliberceptu. Ponieważ pod względem chemicznym aflibercept jest białkiem, uważa się, że lek ulega rozkładowi do peptydów i pojedynczych aminokwasów. Wolny aflibercept wydalany jest głównie na drodze wiązania z endogennym VEGF z wytworzeniem stabilnego nieczynnego kompleksu. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek, zarówno wolny jak i związany aflibercept wydalane są w wyniku mechanizmów biologicznych, takich jak katabolizm proteolityczny. Końcowy t1/2 wynosi 6 dni. Białka o dużej masie cząsteczkowej nie są wydalane przez nerki, stąd też uważa się, że wydalanie nerkowe afliberceptu jest minimalne.

Wskazania do stosowania - Aflibercept

AMD, zaburzenia widzenia
Leczenie neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD), zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki żółtej wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (jej gałęzi – BRVO lub żyły środkowej – CRVO), zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DME), zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją podsiatkówkową wtórną do krótkowzroczności (CNV).

Retinopatia wcześniaków
Leczenie retinopatii wcześniaków (ROP) w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), w strefie II (stadium 2+ lub 3+) lub agresywnej tylnej postaci.

Rak jelita grubego i odbytnicy
Leczenie skojarzone z irynotekanem/5-fluorouracylem/kwasem folinowym (schemat chemioterapii FOLFIRI) dorosłych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, w przypadku oporności lub progresji choroby po uprzednim zastosowaniu schematu zawierającego oksaliplatynę.

Przeciwwskazania stosowania - Aflibercept

Okulistyka

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, czynne lub podejrzewane zakażenia gałki ocznej lub jej okolicy, czynne, ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej.

Reakcje związane ze wstrzyknięciem leku do ciała szklistego
Ze względu na przypadki zapalenia wnętrza gałki ocznej, stanu zapalnego wewnątrz oka, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, przedarcia siatkówki oraz jatrogennej zaćmy urazowej związane ze wstrzyknięciami do ciała szklistego, podczas podawania afliberceptu należy stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań, należy ponadto monitorować pacjentów przez tydzień po podaniu leku, aby w razie wystąpienia zakażenia jak najszybciej wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjenta należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania jakichkolwiek objawów, które mogłyby sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub którekolwiek z innych zdarzeń wymienionych powyżej.
Ponieważ obserwowano zwiększenie ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 min od wstrzyknięcia leku, należy w odpowiedni sposób monitorować ciśnienie śródgałkowe i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie; specjalne środki ostrożności należy zachować u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (leku nie stosować w przypadku, gdy ciśnienie śródgałkowe ≥30 mm Hg).

Nadwrażliwość na lek
Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości.

Działania ogólnoustrojowe
Zachować ostrożność stosując lek u osób, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpił udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny lub zawał serca, ponieważ zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych (m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe), które mogą mieć związek z hamowaniem VEGF. Przeprowadzenie leczenia jednocześnie obu oczu może skutkować zwiększonym narażeniem ogólnoustrojowym i większym ryzykiem wystąpienia układowych działań niepożądanych.

Zakażenia ogólnoustrojowe, współistniejące choroby oczu, cukrzyca
Brak badań dotyczących stosowania leku u pacjentów z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki czy obecność otworu plamki, jak również u osób chorych na cukrzycę z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym.

Uszkodzenie nabłonka barwnikowego siatkówki
Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u osób, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4. W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia.

Wstrzymanie i zaprzestanie podawnia leku
Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi: pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o co najmniej 30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku albo wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje co najmniej 50% całkowitej powierzchni zmiany.

Zabiegi operacyjne
Nie podawać leku 28 dni przed operacją wewnątrzgałkową oraz przez 28 dni po jej przeprowadzeniu.

Niedokrwienne CRVO i BRVO
Istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwiennym CRVO i BRVO; leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których występują kliniczne objawy nieodwracalnej utraty wzroku spowodowanej niedokrwienną postacią CRVO/BRVO.

Powikłania cukrzycowe
Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME w przebiegu cukrzycy typu I oraz u chorych na cukrzycę z odsetkiem HbA1c przekraczającym 12% bądź z proliferacyjną retinopatią cukrzycową.

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Preparatu do stosowania w raku jelita grubego i odbytnicy z przerzutami nie wolno podawać do oka i/lub ciała szklistego, ponieważ preparat jest roztworem hiperosmotycznym, a jego skład nie zapewnia zgodności ze środowiskiem wewnątrz gałki ocznej.

Ciężkie krwawienia
Chorych należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia z przewodu pokarmowego i innych ciężkich krwawień; afliberceptu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi krwawieniami.

Małopłytkowość
Ze względu na ryzyko wystąpienia małopłytkowości, zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia, przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu oraz w miarę potrzeby klinicznej. Podanie afliberceptu z lekami w schemacie FOLFIRI należy opóźnić do momentu, gdy liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 75×109/l.

Preforacja przewodu pokarmowego
Ponieważ u chorych leczonych afliberceptem obserwowano perforację przewodu pokarmowego, niekiedy zakończoną zgonem, pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów perforacji przewodu pokarmowego; w przypadku wystąpienia perforacji lek należy odstawić. Leczenie afliberceptem wiązało się niekiedy z powstawaniem przetok w obrębie przewodu pokarmowego lub poza nim; w takim przypadku leczenie należy przerwać.

Nadciśnienie tętnicze
Przed rozpoczęciem leczenia afliberceptem należy zapewnić odpowiednią kontrolę występującego wcześniej nadciśnienia tętniczego, a jeśli nie jest to możliwe, nie należy rozpoczynać leczenia afliberceptem. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego co 2 tyg. w czasie leczenia afliberceptem, w tym przed każdym podaniem leku, lub w miarę potrzeby klinicznej. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego podczas leczenia afliberceptem, należy dążyć do właściwej kontroli ciśnienia za pomocą odpowiednich leków i regularnie monitorować ciśnienie tętnicze. W przypadku nawrotu istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego, pomimo zastosowania optymalnego leczenia, należy wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu uzyskania kontroli nadciśnienia tętniczego, a dawkę afliberceptu w kolejnych cyklach zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Aflibercept należy całkowicie odstawić, jeżeli nie jest możliwe zapewnienie kontroli nadciśnienia tętniczego przy użyciu odpowiednich produktów leczniczych obniżających ciśnienie albo po zmniejszeniu dawki afliberceptu lub w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.

Choroby układu krążenia
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania afliberceptu u pacjentów z istotnymi klinicznie chorobami układu krążenia, np. chorobą niedokrwienną serca lub zastoinową niewydolnością krążenia w wywiadzie. U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III lub IV w klasyfikacji NYHA, leku nie należy stosować. Ponieważ u chorych przyjmujących aflibercept obserwowano niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej, należy rozważyć wykonanie wyjściowej i okresowej oceny czynności lewej komory serca. Chorych należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca i zmniejszenia frakcji wyrzutowej, a w razie ich wystąpienia lek należy odstawić.

Tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (m.in. przemijające napady niedokrwienne, udar mózgu, dusznicę bolesną, zakrzepy wewnątrzsercowe, zawał mięśnia sercowego, zatory tętnicze oraz niedokrwienne zapalenie jelita grubego); w takim przypadku leczenie należy przerwać. U chorych leczonych afliberceptem obserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną (rzadko zakończone zgonem). Jeżeli w czasie leczenia wystąpią żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zagrażające życiu (stopnia 4.), należy zaprzestać podawania afliberceptu. U osób z zakrzepicą żył głębokich stopnia 3. należy rozpocząć leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, kontunuując leczenie afliberceptem; w przypadku nawrotu, pomimo odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, aflibercept należy odstawić. Pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy uważnie monitorować.

Białkomocz, zespół nerczycowy, mikroangiopatia nerczycowa
U chorych leczonych afliberceptem obserwowano białkomocz, zespół nerczycowy i mikroangiopatię zakrzepową. Obecność lub nasilenie białkomoczu należy monitorować testem paskowym moczu i/lub badaniem stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR) przed każdym podaniem afliberceptu; jeżeli wynik testu paskowego moczu wyniesie ≥2+ dla białka lub UPCR wyniesie >1, lub współczynnik stężenia białka w moczu do kreatyniny (PCR) wyniesie >100 mg/mmol należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu. Podanie afliberceptu należy wstrzymać, gdy białkomocz wynosi ≥2 g/24 h i można je wznowić, gdy białkomocz zmniejszy się do <2 g/24 h. W przypadku nawrotu, stosowanie leku należy ponownie wstrzymać do czasu, gdy białkomocz zmniejszy się <2 g/24 h, a dawkę leku należy zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Leczenie afliberceptem należy przerwać u pacjentów, u których dojdzie do rozwoju zespołu nerczycowego lub mikroangiopatii zakrzepowej.

Powikłania neutropeniczne
Ze względu na przypadki powikłań neutropenicznych (gorączka neutropeniczna i zakażenia neutropeniczne), zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem różnicowania krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu. Podawanie afliberceptu z lekami według schematu FOLFIRI należy opóźnić do momentu, gdy liczba neutrofilów będzie wynosić co najmniej 1,5 x 109/l. U pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko powikłań neutropenicznych, przy pierwszym wystąpieniu neutropenii stopnia 3. lub wyższego, należy rozważyć zastosowanie lecznicze G-CSF i profilaktyki wtórnej.

Biegunka
W przypadku wystąpienia biegunki należy zmodyfikować dawki leków podawanych według schematu FOLFIRI, włączyć leki przeciwbiegunkowe i nawadnianie w miarę potrzeby. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (w tym skurczu oskrzeli, duszności, obrzęku naczynioworuchowego i anafilaksji), należy przerwać podawanie afliberceptu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Reakcje nadwrażliwości
W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (w tym zaczerwienienie twarzy, wysypka, pokrzywkaświąd), należy wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu ustąpienia reakcji; można rozpocząć leczenie kortykosteroidami i/lub lekami przeciwhistaminowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a w kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie wstępnego leczenia kortykosteroidami i/lub lekami przeciwhistaminowymi. Należy zachować ostrożność w czasie ponownego leczenia osób, u których wystąpiły w przeszłości reakcje nadwrażliwości, gdyż niekiedy obserwowano ponowne występowanie reakcji nadwrażliwości, pomimo stosowania profilaktyki, w tym kortykosteroidów.

Zaburzenia gojenia ran, zabiegi chirurgiczne
Podczas leczenia afliberceptem obserwowano możliwość zaburzenia gojenia ran (rozejście brzegów rany, nieszczelność zespoleń jelitowych). Leczenia afliberceptem nie zaleca się rozpoczynać co najmniej 4 tyg. przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym oraz do czasu całkowitego wygojenia rany pooperacyjnej; u chorych już leczonych afliberceptem, podawanie leku należy wstrzymać co najmniej 4 tyg. przed planowymi zabiegami chirurgicznymi. W przypadku mniejszych zabiegów chirurgicznych, takich jak cewnikowanie żył centralnych, biopsja czy usunięcie zęba, można rozpocząć/wznowić leczenie afliberceptem po całkowitym wygojeniu rany operacyjnej. Leczenie afliberceptem należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami gojenia ran wymagającymi interwencji lekarskiej.

Martwica kości szczęki
Ze względu na przypadki martwicy kości szczęki, należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub kolejnego leczenia afliberceptem i bisfosfonianami podawanymi i.v. Przed rozpoczęciem leczenia afliberceptem należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów stomatologicznych. W miarę możliwości należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych u pacjentów leczonych alfiberceptem i otrzymujących w przeszłości lub aktualnie bisfosfoniany i.v.

Zaspół odwracalnej tylnej encefalopatii
W przypadku wystąpienia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii leczenie należy przerwać.

Osoby w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku co najmniej 65 lat występuje zwiększone ryzyko biegunek, zawrotów głowy, osłabienia, utraty masy ciała i odwodnienia; zaleca się uważne monitorowanie chorych w celu szybkiego wykrycia i leczenia przedmiotowych i podmiotowych objawów biegunki i odwodnienia oraz zminimalizowanie potencjalnego ryzyka.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z niewydolnością nerek.

U pacjentów z wynikiem oceny ogólnego stanu zdrowia w skali sprawności ECOG wynoszącym ≥2 lub obciążonych istotnymi chorobami współistniejącymi może występować zwiększone ryzyko złego wyniku klinicznego; chorych tych należy uważnie monitorować w celu wczesnego wykrycia pogorszenia stanu klinicznego.

Interakcje - Aflibercept

Okulistyka

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Nie badano równoczesnego stosowania afliberceptu i terapii fotodynamicznej z użyciem werteporfiny, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia.
Brak danych na temat jednoczesnego stosowania afliberceptu z innymi lekami anty-VEGF, podawanymi ogólnoustrojowo lub miejscowo, do oka.

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Populacyjne badania farmakokinetyczne oraz porównania między badaniami klinicznymi nie ujawniły jakichkolwiek interakcji farmakokinetycznych między afliberceptem a lekami podawanymi wg schematu FOLFIRI.

Działania niepożądane - Aflibercept

Okulistyka

Bardzo często: pogorszenie ostrości widzenia, krwotok spojówkowy, krwotok siatkówkowy, ból oka.

Często: przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, zaćma, zaćma korowa, zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, nadżerka rogówki, otarcie rogówki, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie, męty w ciele szklistym, odłączenie ciała szklistego, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie obecności ciała obcego w oku, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, punktowate zapalenie rogówki, przekrwienie spojówek, przekrwienie gałki ocznej.

Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zmętnienia soczewki, ubytek nabłonka rogówki, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki, rozbłyski w komorze przedniej, obrzęk rogówki.

Rzadko: ślepota, zaćma urazowa, zapalenie ciała szklistego, ropostek.

Ponadto zaobserwowano zwiększenie częstości występowania krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.
U pacjentów leczonych doszklistkowo inhibitorami VEGF istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru mózgu i zawału serca. W badaniach klinicznych obserwowano małą częstotliwość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami otrzymującymi aflibercept a grupami kontrolnymi.
Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności afliberceptu.

Działania niepożądane określone dla wskazań dla dorosłych są uważane za mogące wystąpić u wcześniaków z ROP, chociaż nie wszystkie były obserwowane w badaniu fazy III (działania niepożądane zgłaszane u ≥1 pacjenta leczonego afliberceptem w dawce 0,4 mg to odwarstwienie siatkówki, krwotok w obrębie siatkówki, krwotok spojówkowy, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego i obrzęk powiek).

Przedawkowanie
Przedawkowanie przebiegające ze zwiększoną objętością wstrzyknięcia może powodować zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, dlatego w takim przypadku należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie.

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Bardzo często: zakażenie, leukopenia, małopłytkowość, neutropenia, zmniejszenie łaknienia i/lub zmniejszenie masy ciała (o różnym nasileniu), ból głowy (o różnym nasileniu), nadciśnienie tętnicze, duszność, krwawienie z nosa, zaburzenia głosu, biegunka, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, zwiększenie aktywności AST i/lub ALT (o różnym nasileniu), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (o różnym nasileniu), białkomocz (o różnym nasileniu), zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, stany osłabienia.

Często: zakażenie neutropeniczne, posocznica neutropeniczna, zakażenie układu moczowego (o różnym nasileniu), zakażenie nosogardzieli, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość ≥3. stopnia, reakcje nadwrażliwości (różnego stopnia), odwodnienie, zmniejszenie łaknienia oraz zmniejszenie masy ciała ≥3. stopnia, ból głowy ≥3. stopnia, zakrzep i zator tętniczy lub żylny, krwotok ≥3, stopnia, ból jamy ustnej i gardła, wyciek płynu z nosa, krwawienie z odbytu, przetoka, aftowe zapalenie jamy ustnej, guzki krwawnicze, ból odbytu, ból zęba, ból brzucha lub ból w nadbrzuszu ≥3. stopnia, zwiększenie aktywności AST i/lub ALT ≥3. stopnia, nadmierna pigmentacja skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej ≥3. stopnia, białkomocz ≥3. stopnia.

Niezbyt często: zakażenia układu moczowego ≥3. stopnia, reakcje nadwrażliwości ≥3. stopnia, niewydolność serca, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, duszność ≥3. stopnia, krwawienie z nosa ≥3. stopnia, zaburzenia głosu ≥3. stopnia, ból jamy ustnej i gardła ≥3. stopnia, perforacja przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu ≥3. stopnia, przetoka ≥3. stopnia, aftowe zapalenie jamy ustnej ≥3. stopnia, ból odbytu ≥3. stopnia, zaburzenia gojenia ran, martwica kości szczęki, zespół nerczycowy, mikroangiopatia zakrzepowa.

Rzadko: zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania afliberceptu podawanego w dawkach przekraczających 7 mg/kg mc. co 2 tyg. lub 9 mg/kg mc. co 3 tyg. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane podczas stosowania leku w tych dawkach były podobne do objawów obserwowanych podczas stosowania dawek terapeutycznych.

Przedawkowanie
Nie ma swoistej odtrutki; leczenie podtrzymujące, należy monitorować chorego pod kątem działań niepożądanych, szczególnie nadciśnienia tętniczego i białkomoczu.

Ciąża i laktacja - Aflibercept

W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na funkcje rozrodcze. Angiogeneza jest procesem o krytycznym znaczeniu dla rozwoju płodu, dlatego zahamowanie angiogenezy po podaniu afliberceptu może skutkować działaniami niepożądanymi w ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 mies. po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu.
W przypadku stosowania leku we wskazaniach onkologicznych, kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie trwania leczenia i przez okres przynajmniej 6 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki leku.

Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu do ciała szklistego oka u kobiet w okresie ciąży. Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie należy stosować leku w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
Lek ze wskazań onkologicznych można podawać kobietom w ciąży tylko w przypadku, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko; jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o potencjalnych niebezpieczeństwach dla płodu.

Nie wiadomo, czy aflibercept wydzielany jest do pokarmu kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia afliberceptem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Aflibercept

Okulistyka

Podawać we wstrzyknięciach do ciała szklistego oka.

Neowaskularna postać zwyrodnienia plamki żółtej związana z wiekiem. Dorośli. 3 dawki po 2 mg (0,05 ml) co miesiąc, kolejne dawki podawać co 2 mies.; nie ma konieczności monitorowania stanu pacjenta pomiędzy wstrzyknięciami. Na podstawie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych, odstęp między podaniami może zostać wydłużony o 2 lub 4 tyg., pod warunkiem utrzymywania się odpowiedzi klinicznej. W przypadku pogorszenia parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między wstrzyknięciami. Brak badań dotyczących odstępów >4 mies. lub <4 tyg.

Zaburzenie widzenia spowodowane obrzękiem plamki żółtej wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki. Dorośli. 2 mg (0,05 ml) co miesiąc do uzyskania maks. ostrości wzroku i/lub braku cech aktywności choroby; mogą być potrzebne ≥3 comiesięczne wstrzyknięcia. Następnie leczenie można kontynuować, stopniowo wydłużając odstępy pomiędzy dawkami, pod warunkiem utrzymującej się odpowiedzi klinicznej i odpowiedniego monitorowania pacjenta; brak wystarczających danych do określenia długości odstępów. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstępy między kolejnymi dawkami. Jeśli z oceny parametrów anatomicznych i wzrokowych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, lek należy odstawić.

Zaburzenia widzenia spowodowane cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej. Dorośli. 5 dawek po 2 mg (0,05 ml) co miesiąc, kolejne dawki podawać co 2 mies. W oparciu o ocenę parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych odstęp między dawkami można wydłużać, np. o 2 tyg., pod warunkiem utrzymującej się odpowiedzi klinicznej i odpowiedniego monitorowania pacjenta; dostępne są ograniczone dane dotyczące odstępów >4 mies. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstępy między kolejnymi dawkami. Brak badań dotyczących dotyczących stosowania w odstępach <4 tyg. Jeśli z oceny parametrów anatomicznych i wzrokowych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, lek należy odstawić.

Zaburzenia widzenia spowodowane neowaskularyzacją podsiatkówkową wtórną do krótkowzroczności. Dorośli. 2 mg (0,05 ml) jednorazowo. Jeśli parametry anatomiczne i wzrokowe wskazują na utrzymywanie się choroby, można podać dodatkowe dawki. Odstęp pomiędzy dawkami nie powinien być krótszy niż 1 mies.

Retinopatia wcześniaków (ROP) w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), w strefie II (stadium 2+ lub 3+) lub agresywna tylna postać ROP. Zalecana dawka wynosi 0,4 mg (0,01 ml). Leczenie rozpoczyna się od pojedynczego wstrzyknięcia do każdego oka (można podać tego samego dnia do obu oczu). Łącznie można podać do 2 wstrzyknięć do każdego oka w ciągu 6 mies. od rozpoczęcia leczenia. Odstęp między wstrzyknięciem 2 dawek do tego samego oka powninien wynosić co najmniej 4 tyg.

Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

4 mg/kg mc. we wlewie i.v. w ciągu 1 h, następnie należy zastosować wlewy i.v. preparatów schematu FOLIFIRI (irynotekan w dawce 180 mg/m2 pc. w infuzji i.v. przez 90 min, równocześnie z podaniem roztworu racemicznego kwasu folinowego w dawce 400 mg/m2 pc. w infuzji i.v. przez 2 h w dniu 1. przy użyciu wenflonu dożylnego typu Y, po czym podaje się 5-fluorouracyl w dawce 400 mg/m2 pc. w bolusie i.v., a następnie 5-fluorouracyl w dawce 2400 mg/m2 pc. w ciągłej infuzji i.v. przez 46 h), co stanowi 1 cykl leczenia. Cykle powtarza się co 2 tyg., do stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku oraz u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w przypadku ciężkiej niewydolności nerek należy zachować ostrożność. Leczenie należy czasowo wstrzymać na przynajmniej 4 tyg. przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Konieczność przerwania leczenia
Leczenie należy przerwać w następujących przypadkach: ciężki krwotok, perforacja przewodu pokarmowego, powstanie przetoki, nadciśnienie tętnicze niekontrolowane za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych lub wystąpienie przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej, niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stopnia 4. (w tym zatorowość płucna), zespół nerczycowy lub mikroangiopatia zakrzepowa, ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna), zaburzenia gojenia ran wymagające interwencji lekarskiej, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. W przypadku wystąpienia niektórych innych działań niepożądanych (np. neutropenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna lub posocznica neutropeniczna, łagodne lub umiarkowane reakcje nadwrażliwości, nadciśnienie tętnicze, białkomocz, ciężkie zapalenie jamy ustnej i erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, ciężka biegunka) konieczna może być modyfikacja dawkowania lub przerwanie leczenia afliberceptem lub innymi lekami schematu FORFIRI.

Neutropenia, małopłytkowośćJeśli wystąpi neutropenia lub małopłytkowość należy wstrzymać podawanie afliberceptu oraz leków schematu FORFIRI do momentu, gdy liczba neutrofilów będzie wynosić co najmniej 1,5 x 109/l lub liczba płytek krwi będzie wynosić co najmniej 75 x 109/l. jeśli wystąpi gorączka neutropeniczna lub posocznica neutropeniczna w kolejnych cyklach dawkę irynotekanu należy zmniejszyć o 15–20%; w przypadku nawrotu, należy w kolejnych cyklach dodatkowo zmniejszyć dawki bolusu i infuzji 5-fluorouracylu o 20%; w przypadku nawrotu po zmniejszeniu dawek irynotekanu i 5-FU, należy rozważyć zmniejszenie dawki afliberceptu do 2 mg/kg mc.; należy rozważyć zastosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF).

Reakcja nadwrażliwości
W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (w tym zaczerwienienie twarzy, wysypka, pokrzywka i świąd), należy wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu ustąpienia reakcji; można rozpocząć leczenie kortykosteroidami i/lub lekami przeciwhistaminowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi,a w kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie wstępnego leczenia kortykosteroidami i/lub lekami przeciwhistaminowymi. W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości leczenie należy przerwać.

Nadciśnienie tętnicze
W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego podczas leczenia afliberceptem, należy wstrzymać podawanie leku do czasu uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego. W przypadku nawrotu istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego, pomimo zastosowania optymalnego leczenia, należy wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu uzyskania kontroli nadciśnienia tętniczego, a dawkę afliberceptu w kolejnych cyklach zmniejszyć do 2 mg/kg mc.

Białkomocz
Podanie afliberceptu należy wstrzymać, gdy białkomocz wynosi ≥2 g/24 h i można je wznowić, gdy białkomocz zmniejszy się do <2 g/24 h. W przypadku nawrotu, stosowanie leku należy ponownie wstrzymać do czasu, gdy białkomocz zmniejszy się <2 g/24 h, a dawkę leku należy zmniejszyć do 2 mg/kg mc.

Zapalenie jamy ustnej, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia jamy ustnej lub erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej należy zmniejszyć o 20% dawkę 5-fluorouracylu (zarówno bolusu jak i dawkę podawaną w infuzji).

Biegunka
Jeśli wystąpi ciężka biegunka, dawkę irynotekanu należy zmniejszyć o 15–20%; w przypadku nawrotu ciężkiej biegunki w kolejnym cyklu należy zmniejszyć o 20% również dawkę 5-fluorouracylu (zarówno bolusu jak i dawkę podawaną w infuzji). Jeśli ciężka biegunka nadal się utrzymuje, należy przerwać podawanie leków stosowanych w schemacie FORFIRI. Należy wdrożyć leczenie lekami przeciwbiegunkowymi i nawadnianie w miarę potrzeby.

Uwagi dla Aflibercept

Po podaniu leku ze wskazań okulistycznych mogą wystąpić przejściowe zaburzenia widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu.

Lek podawany ze wskazań onkologicznych nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jeśli u chorych otrzymujących aflibercept występują objawy wykazujące szkodliwy wpływ na wzrok lub zdolność koncentracji lub szybkość reakcji, nie powinni oni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych.

Preparaty na rynku polskim zawierające aflibercept

Eylea (roztwór do wstrzykiwań) Zaltrap (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji)
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.
Poradnik świadomego pacjenta