medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i wariantów onkogennych tego receptora (fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR), ROS1 (c-ros) i inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla białek stymulujących makrofagi (RON RTK). Wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK, ROS1 i c-Met w testach biochemicznych oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib silnie i wybiórczo hamuje wzrost oraz indukuje apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK, zdarzenia fuzji ROS1 lub amplifikacja locus genu ALK lub MET. Wykazuje skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależy od dawki i koreluje z farmakodynamicznym hamowaniem fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo. Kryzotynib wykazuje także znaczną aktywność przeciwnowotworową w badaniach przeszczepów heterogenicznych u myszy, gdzie nowotwory generowano przy użyciu panelu linii komórek NIH-3T3 zmodyfikowanych w celu ekspresji kluczowych fuzji ROS1 zidentyfikowanych w nowotworach człowieka. Przeciwnowotworowa skuteczność kryzotynibu jest zależna od dawki i koreluje z hamowaniem fosforylacji ROS1 w warunkach in vivo.
Farmakokinetyka
Po podaniu na czczo pojedynczej dawki p.o. kryzotynib wchłania się szybko, tmax wynosi 4–6 h. Podczas podawania 2 ×/d stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 15 dni. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 43%. Posiłek bogatotłuszczowy zmniejsza AUC i cmax kryzotynibu o ok. 14%, lek można podawać z pokarmem lub bez niego. Po podaniu i.v. 50 mg kryzotynibu, średnia Vd wynosi 1772 l, co wskazuje na dużą dystrybucję do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza in vitro wynosi 91% i jest niezależne od stężenia. Kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp); rozkład przy udziale CYP3A4/5 stanowi główny szlak jego metabolizmu. Kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP2B6 i CYP3A. Występowanie kliniczne istotnych interakcji w wyniku hamowania metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6 jest mało prawdopodobne. Kryzotynib jest słabym inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7, wyniki badań in vitro wskazują, że występowanie kliniczne istotnych interakcji z substratami UGT1A4, UGT1A6 lub UGT1A9 jest mało prawdopodobne. Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu t1/2 w osoczu wynosi 42 h. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie, 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Ok. 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu było wydalane w postaci niezmienionej, odpowiednio z kałem i z moczem. Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro, może potencjalnie zwiększać stężenie równolegle podawanych substratów P-gp w osoczu. Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro, może zwiększać stężenie równolegle stosowanych substratów OCT1 i OCT2. Lek w stężeniach istotnych klinicznie u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych: polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 lub OATP1B3, ani nerkowego wychwytu białek transportowych: nośnika anionów organicznych OAT1 lub OAT3 w warunkach in vitro. Z tego powodu kliniczne interakcje lekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego lub nerkowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Kryzotynib w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem białka BSEP w warunkach in vitro.
Niedrobnokomórkowy raka płuca (NDRP)
Leczenie I rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
Leczenie dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
Leczenie dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek
Leczenie młodzieży i dzieci w wieku 6–18 lat z nawracającym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ALK-dodatni ALCL).
Guz miofibroblastyczny
Leczenie młodzieży i dzieci w wieku 6–18 lat z nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim nieoperacyjnym zapalnym guzem miofibroblastycznym (ALK-dodatni IMT).
Lek stosuje się w monoterapii.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Podczas leczenia należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego oraz preparatów zawierających ziele dziurawca.
Hepatotoksyczność
Podczas leczenia może wystąpić hepatotoksyczność (w badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zakończone zgonem). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby (w tym oznaczenie ALT, AST i bilirubiny całkowitej) co tydzień w ciągu pierwszych 2 mies. leczenia, a następnie 1 ×/mies. oraz wtedy, gdy jest to uzasadnione klinicznie (np. w przypadku wystąpienia hepatotoksyczności stopnia 2., 3. i 4.). W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności wątroby konieczna może być modyfikacja dawkowania albo czasowe lub trwałe odstawienie leku.
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc
Podczas leczenia może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc, w tym przypadki ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem. Należy obserwować chorych, u których występują objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na ILD/zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia tych chorób należy przerwać leczenie. Podobne objawy mogą być związane z innymi chorobami, takimi jak: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych, naciek w płucach, zapalenie płuc, obrzęk płuc, POChP, wysięk opłucnowy, zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zarostowe zapalenie oskrzelików, rozstrzenie oskrzeli. Należy wykluczyć inne możliwe przyczyny ILD/zapalenia płuc oraz zakończyć stosowanie kryzotynibu u osób, u których rozpoznano ILD/zapalenie płuc związane z leczeniem.
Wydłużenie odstępu QT
Podczas leczenia może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub nagłego zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia kryzotynibem do ryzyka z nim związanego u osób z występującą wcześniej bradykardią, z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, przyjmujących równolegle leki przeciwarytmiczne lub inne leki wydłużające odstęp QT oraz u osób z czynną chorobą serca i/lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy zachować ostrożność i okresowo monitorować stan pacjenta (badanie EKG, kontrola stężenia elektrolitów i czynności nerek). Podczas stosowania kryzotynibu należy wykonać badanie EKG i oznaczenie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w możliwie krótkim czasie przed podaniem pierwszej dawki, a następnie okresowo, szczególnie na początku leczenia, w przypadku wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek. Jeżeli jest taka potrzeba, należy skorygować stężenia elektrolitów. W przypadku wydłużenia odstępu QT konieczna może być modyfikacja dawkowania albo czasowe lub trwałe odstawienie leku. Jeśli odstęp QTc wydłuży się o ≥60 ms w stosunku do wartości początkowej, a jego długość wynosi <500 ms, należy przerwać leczenie kryzotynibem i zapewnić choremu konsultację kardiologiczną. Jeśli odstęp QTc wydłuży się do ≥500 ms konieczna jest natychmiastowa konsultacja kardiologiczna.
Bradykardia
Podczas leczenia może wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze). Całkowity wpływ kryzotynibu na zmniejszenie częstości rytmu serca może się ujawnić w ciągu kilku tyg. po rozpoczęciu leczenia. Ze względu na zwiększone ryzyko objawowej bradykardii, należy w unikać stosowania kryzotynibu równolegle z innymi lekami spowalniającymi czynność serca (np. β-adrenolitykami, lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, takimi jak werapamil i diltiazem, klonidyną, digoksyną) Należy regularnie monitorować czynność serca i ciśnienie tętnicze. Konieczna może być modyfikacja dawkowania albo czasowe lub trwałe odstawienie leku. W przypadku bezobjawowej bradykardii nie ma konieczności dostosowania dawki.
Niewydolność serca
Podczas leczenia może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub zakończona zgonem niewydolność serca. Należy monitorować chorych w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca (duszność, obrzęk, szybki przyrost masy ciała w wyniku zatrzymania płynów), a w przypadku ich wystąpienia rozważyć tymczasowe odstawienie kryzotynibu, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
Neutropenia i leukopenia
W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu neutropenia 3. i 4. stopnia występowała bardzo często, leukopenię stopnia 3. lub 4. zgłaszano często. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u <0,5% dorosłych i u 2,4% dzieci i młodzieży. Należy kontrolować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a w przypadku wystąpienia nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub zakażenia konieczne jest częstsze powtarzanie badań.
Perforacja w obrębie przewodu pokarmowego
Podczas leczenia może wystąpić perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność u osób z grupy ryzyka, np. z zapaleniem uchyłków jelita w wywiadzie, przerzutami nowotworowymi do układu pokarmowego, przyjmujących jednocześnie leki o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia perforacji w przewodzie pokarmowym należy przerwać stosowanie leku. Chorych należy poinformować, jakie są pierwsze objawy perforacji układu pokarmowego i zalecić niezwłoczną konsultację z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.
Zaburzenia czynności nerek
Podczas leczenia może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszenie klirensu kreatyniny, co może prowadzić do niewydolności nerek oraz ostrej niewydolności nerek. Odnotowano również przypadki zgonów, przypadki wymagające hemodializy i przypadki hiperkaliemii stopnia 4. Należy kontrolować czynności nerek na początku leczenia oraz w trakcie jego trwania. Zachować szczególną ostrożność u osób z czynnikami ryzyka lub z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy dostosować dawkę kryzotynibu.
Zaburzenia widzenia
W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu, u osób z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP (N=1722) ubytek pola widzenia w stopniu 4. z utratą wzroku zgłoszono u 4 (0,2%) chorych. Potencjalnymi przyczynami utraty wzroku były zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT zaburzenia widzenia wystąpiły u 25 z 41 (61%) osób. U dzieci i młodzieży przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie badania okulistyczne, natomiast badania kontrolne (w tym badania siatkówki) zaleca się w ciągu 1 mies. od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 3 mies. oraz po wystąpieniu jakichkolwiek nowych objawów ze strony narządu wzroku. W przypadku zaburzeń widzenia stopnia 2. objawy należy monitorować oraz rozważyć zmniejszenie dawki. Stosowanie leku wstrzymać do czasu uzyskania wyników badań w razie wystąpienia zaburzeń stopnia 3. i 4., natomiast w przypadku stwierdzenia ciężkiej utraty wzroku stopnia 3. lub 4. lek odstawić trwale, chyba że zostanie ustalona inna przyczyna. U osób z niedawno rozpoznaną ciężką utratą wzroku (najlepsza ostrość wzroku po korekcji poniżej 6/60 w jednym oku lub obu oczach), należy przerwać leczenie. Należy przeprowadzić odpowiednie badania okulistyczne obejmujące: badanie najlepszej ostrości wzroku po korekcji, zdjęcie siatkówki oka, badanie pola widzenia, optyczną koherentną tomografię dna oka (OCT) oraz inne badania okulistyczne, które przeprowadza się u pacjentów z nowo rozpoznaną utratą wzroku. Brak danych dotyczących ryzyka związanego ze wznowieniem podawania kryzotynibu u chorych, u których wystąpiły objawy ze strony narządu wzroku lub utrata wzroku. Decyzja o wznowieniu stosowania leku powinna uwzględniać potencjalne korzyści z leczenia dla pacjenta oraz ryzyko z nim związane. Jeśli zaburzenia widzenia utrzymują się lub nasilają, zaleca się przeprowadzenie konsultacji okulistycznej.
Nadwrażliwość na światło
U pacjentów stosujących kryzotynib zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło. Podczas leczenia należy unikać długotrwałej ekspozycji na promieniowanie UV oraz stosować odzież ochronną i/lub preparaty z filtrem UV.
Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak
Dostępne są ograniczone dane dotyczące chorych z rozpoznaniem ALK-dodatniego lub ROS1-dodatniego NDRP innego niż gruczolakorak, w tym raka płaskonabłonkowego.
Toksyczność dotycząca układu pokarmowego u dzieci i młodzieży
Kryzotynib może powodować ciężkie objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego u dzieci i młodzieży. W badaniu klinicznym wymioty i biegunka występowały odpowiednio u 95% i 85% osób. W leczeniu objawów toksyczności zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Jeśli pomimo zastosowanego leczenia zachowawczego wystąpią nudności stopnia 3. trwające 3 dni albo biegunka bądź wymioty stopnia 3. lub 4., zaleca się przerwanie stosowania kryzotynibu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowienie leczenia zmniejszoną dawką.
Inhibitory CYP3A
Należy unikać równoległego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A, ponieważ mogą one zwiększać jego stężenie w osoczu. Podanie pojedynczej dawki 150 mg kryzotynibu p.o. i ketokonazolu w dawce 200 mg 2 ×/d powoduje zwiększenie AUC i cmax kryzotynibu odpowiednio ok. 3,2-krotne i 1,4-krotne w stosunku do stosowania kryzotynibu w monoterapii. Równoległe wielokrotne podawanie kryzotynibu w dawce 250 mg 1 ×/d i itrakonazolu w dawce 200 mg 1×/d powodowało zwiększenie wartości AUC i cmax kryzotynibu w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,6-krotne i 1,3-krotne w stosunku do podawania kryzotynibu w monoterapii. Należy unikać równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. atazanawiru, rytonawiru, kobicystatu, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, klarytromycyny, telitromycyny oraz erytromycyny) z kryzotynibem, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko związane z takim leczeniem. Należy dokładnie monitorować chorych pod kątem występowania działań niepożądanych kryzotynibu. Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania kryzotynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy (zawierające inhibitory CYP3A4) mogą zwiększać stężenie kryzotynibu w osoczu, podczas leczenia należy unikać ich spożywania.
Substraty CYP3A
Po podaniu midazolamu p.o. osobom z nowotworem, stosującym wcześniej 250 mg kryzotynibu 1×/d przez 28 dni, AUC midazolamu było 3,7-krotnie większe niż w przypadku stosowania midazolamu w monoterapii. Kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A z tego względu należy unikać jego stosowania z substratami CYP3A o małym indeksie terapeutycznym, w tym z alfentanylem, cisaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, sirolimusem i takrolimusem. W przypadku konieczności takiego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne.
Induktory CYP3A4
Podawanie wielokrotnych dawek kryzotynibu (250 mg 2 ×/d) z wielokrotnymi dawkami ryfampicyny (600 mg 1 ×/d) powoduje zmniejszenie AUC i cmax kryzotynibu odpowiednio o 84% i 79% w porównaniu podawaniem kryzotynibu w monoterapii. Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) równolegle z kryzotynibem. Nie ustalono wpływu umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. ryfabutyna, efawirenz) na farmakokinetykę kryzotynibu, należy unikać ich równoległego stosowania.
Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Rozpuszczalność kryzotynibu w wodzie maleje wraz ze wzrostem pH. Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu po leczeniu esomeprazolem w dawce 40 mg 1 ×/d przez 5 dni spowodowało zmniejszenie AUC kryzotynibu o ok. 10% i nie spowodowało zmiany jego cmax. Interakcja ta nie miała znaczenia klinicznego. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku równoległego stosowania z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego (takimi jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy).
Substraty CYP2B6
Badania in vitro wskazują, że kryzotynib, który jest inhibitorem CYP2B6, może zwiększać stężenie w osoczu równolegle podawanych substratów CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz).
Enzymy regulowane przez PXR i CAR
Badania in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) oraz konstytutywny receptor androstanu (CAR) (np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Po równoległym podaniu kryzotynibu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, nie obserwowano indukcji in vivo. Należy zachować ostrożność podczas równoległego podawania kryzotynibu z substratami tych enzymów.
Doustne środki antykoncepcyjne
Skuteczność równolegle stosowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu.
Substraty UGT1A1 lub UGT2B7
Badania in vitro wykazały, że kryzotynib jest słabym inhibitorem UDP-glukuronylotransferazy UGT1A1 i UGT2B7 i może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu równolegle stosowanych leków, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson).
Substraty P-gp
Badania w warunkach in vitro wskazują, że kryzotynib może hamować glikoproteinę P (P-gp) występującą w jelitach. Równoległe podawanie z substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może nasilać ich działanie oraz wywoływać działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie chorych podczas podawania kryzotynibu z substratami P-gp.
Substraty OCT1 i OCT2
Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro, dlatego może zwiększać stężenia w osoczu równolegle stosowanych leków, które są substratami OCT1 i OCT2 (np. metformina, prokainamid).
Leki wydłużające odstęp QT
W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści z leczenia skojarzonego do ryzyka z nim związanego w przypadku równoległego stosowania z lekami, które mogą wydłużać odstęp QT lub indukować komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cisapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne). W przypadku równoległego stosowania tych leków z kryzotynibem należy monitorować odstęp QT.
Leki mogące powodować bradykardię
W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie bradykardii podczas stosowania kryzotynibu równolegle z innymi lekami spowalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, β-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną); w przypadku równoległego stosowania tych leków należy zachować ostrożność.
Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych
Bardzo często: neutropenia (w tym: gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby neutrofilów), niedokrwistość (w tym: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość niedobarwliwa), leukopenia (w tym zmniejszenie liczby leukocytów), zmniejszenie apetytu, neuropatia (w tym: uczucie pieczenia, zaburzenie czucia, mrowienie, zaburzenia chodu, zwiększona wrażliwość, niedoczulica, niedociśnienie, zaburzenia ruchowe, zanik mięśni, osłabienie mięśni, neuralgia, zapalenie nerwu, neuropatia obwodowa, neurotoksyczność, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, porażenie nerwu strzałkowego, polineuropatia, zaburzenia czuciowe, pieczenie skóry), zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia (w tym: podwójne widzenie, widzenie z efektem halo, światłowstręt, błyski, niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku, jasne widzenie, osłabienie widzenia, perseweracja wzrokowa, męty w ciele szklistym), zawroty głowy (w tym: zaburzenia równowagi, ortostatyczne zawroty głowy, stan przedomdleniowy), bradykardia (w tym: zmniejszenie częstości rytmu serca, bradykardia zatokowa), wymioty, biegunka, nudności, bóle brzucha (w tym: dyskomfort w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, tkliwość jamy brzusznej), zaparcie, zwiększenie aktywności aminotransferaz (w tym: zwiększenie aktywności ALT, AST, GGTP, enzymów wątrobowych, nieprawidłowa czynność wątroby, nieprawidłowy wynik badania czynności wątroby), wysypka, obrzęk (w tym: obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, umiejscowiony obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk tkanek oczodołu), zmęczenie.
Często: hipofosfatemia, niewydolność serca (w tym: zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność lewokomorowa, obrzęk płuc), wydłużenie odstępu QT w EKG, omdlenia, śródmiąższowa choroba płuc (w tym: zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie pęcherzyków płucnych, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc), zapalenie przełyku (w tym owrzodzenie przełyku), niestrawność, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, torbiel nerki (w tym: ropień nerki, krwotok z torbieli nerki, zakażenie torbieli nerki), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (w tym: zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny), zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi (w tym: hipogonadyzm, hipogonadyzm wtórny).
Niezbyt często: perforacja przewodu pokarmowego (w tym: perforacja jelit, perforacja jelita grubego), niewydolność wątroby, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, nadwrażliwość na światło, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi.
Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży
Bardzo często: neutropenia (w tym: gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby neutrofilów), leukopenia (w tym zmniejszenie liczby leukocytów), niedokrwistość (w tym: niedokrwistość makrocytowa, megaloblastyczna, hiperchromiczna, hipochromiczna, hipoplastyczna, mikrocytowa, normocytowa, normochromiczna, zmniejszenie stężenia hemoglobiny), małopłytkowość, hipofosfatemia, zmniejszenie apetytu, neuropatia (w tym: uczucie pieczenia, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa), zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia (w tym: światłowstręt, fotopsja, niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku, męty w ciele szklistym), bradykardia (w tym bradykardia zatokowa), zawroty głowy, wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, niestrawność, ból brzucha (w tym: dyskomfort w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, tkliwość jamy brzusznej), zwiększenie aktywności aminotransferaz (w tym: zwiększenie aktywności ALT, AST, GGTP), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, obrzęki (w tym: obrzęk twarzy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy, obrzęk tkanek oczodołu), zmęczenie.
Często: wydłużenie odstępu QT w EKG, zapalenie przełyku, wysypka.
Przedawkowanie
Brak swoistego antidotum. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie wspomagające.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz co najmniej przez 90 dni po jego zakończeniu.
Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Nie należy go stosować, chyba, że jest to konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie stosowania kryzotynibu oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kryzotynib stosowany w czasie ciąży może uszkadzać płód.
Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Podczas leczenia należy unikać karmienia piersią.
Kryzotynib może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia chorzy powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
P.o., niezależnie od posiłku; kapsułki połykać w całości, nie wolno ich kruszyć, rozpuszczać ani otwierać.
Przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni lub ROS1-dodatni NDRP, ALK-dodatni ALCL lub ALK-dodatni IMT. Ocenę należy przeprowadzić z użyciem dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK lub ROS1 w laboratorium z doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach.
Dorośli z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP
250 mg 2 ×/d w sposób ciągły.
Dzieci i młodzież w wieku 6–18 lat z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT
280 mg/m2 pc. 2 ×/d do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
Zalecany schemat podawania dawki początkowej, w zależności od powierzchni ciała: 0,60–0,80 m2 pc. 200 mg 2 ×/d; 0,81–1,16 m2 pc. 250 mg 2 ×/d; 1,17–1,51 m2 pc. 400 mg 2 ×/d; 1,52–1,69 m2 pc. 450 mg 2 ×/d; ≥1,70 m2 pc. 500 mg 2 ×/d.
Lek należy podawać pod nadzorem osoby dorosłej.
Dostosowanie dawki
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne czasowe przerwanie stosowania leku i/lub zmniejszenie dawki.
Dorośli z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP
Podczas badań klinicznych u 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥3%) prowadzącymi do czasowego odstawienia leku były: neutropenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wymioty i nudności. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥3%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: zwiększenie aktywności aminotransferaz i neutropenia. W przypadku wystąpienia objawów nietolerancji leku, należy zmniejszyć dawkę do 200 mg 2 ×/d, a jeśli taka modyfikacja jest niewystarczająca, rozważyć podawanie dawki 250 mg 1 ×/d. W przypadku, kiedy objawy nietolerancji utrzymują się po drugim zmniejszeniu dawki, należy zakończyć stosowanie kryzotynibu.
W przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych (z wyjątkiem limfopenii niezwiązanej ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi) u osób stosujących zmniejszoną dawkę leku należy: w przypadku działań niepożądanych stopnia 3. – przerwać podawanie leku do uzyskania stopnia ≤2., a następnie powrócić do tego samego schematu dawkowania; w przypadku działań niepożądanych stopnia 4. – przerwać podawanie leku do uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić je mniejszą dawką (200 mg 2 ×/d); w przypadku nawrotu działań niepożądanych przerwać podawanie leku do uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić je w dawce 250 mg 1 ×/d. Należy zakończyć leczenie w przypadku nawrotu działań niepożądanych stopnia 4. u osób przyjmujących dawkę 250 mg 1 ×/d. U osób leczonych dawką 250 mg 1 ×/d, lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg 1 ×/d należy przerwać leczenie podczas oceny.
W przypadku zwiększenia aktywności ALT i/lub AST stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≤1. należy przerwać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. lub wartości początkowej, następnie powrócić do dawki 250 mg 1 ×/d i zwiększyć ją do 200 mg 2 ×/d w przypadku stwierdzenia tolerancji klinicznej. W przypadku nawrotu zwiększenia aktywności ALT i/lub AST stopnia >3. należy trwale przerwać leczenie. U osób przyjmujących dawkę 250 mg 1 ×/d, lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg 1 ×/d, podczas oceny należy przerwać leczenie. W przypadku zwiększenia aktywności ALT i/lub AST stopnia 2., 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (bez cholestazy i hemolizy) należy zakończyć podawanie kryzotynibu.
W przypadku podejrzenia wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc jakiegokolwiek stopnia, należy przerwać leczenie i w przypadku potwierdzenia rozpoznania zakończyć podawanie kryzotynibu.
W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QT stopnia 3., należy przerwać stosowanie leku do uzyskania stopnia ≤1., skontrolować i w razie potrzeby wyrównać stężenia elektrolitów, a następnie kontynuować leczenie stosując dawkę 200 mg 2 ×/d. W przypadku nawrotu wydłużenia odstępu QT stopnia >3 . należy trwale przerwać leczenie. U osób przyjmujących dawkę 250 mg 1 ×/d lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg 1 ×/d, podczas oceny należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QT stopnia 4. należy zakończyć podawanie kryzotynibu.
W przypadku wystąpienia bradykardii stopnia 2. lub 3. (<60 uderzeń/min), lub bradykardii objawowej istotnej klinicznie lub ciężkiej, należy przerwać stosowanie leku do uzyskania stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca ≥60 uderzeń/min. Należy ocenić stosowane równolegle leki, które mogą wywoływać bradykardię i leki przeciwnadciśnieniowe, a w przypadku podejrzenia, że któryś z nich może być przyczyną spowolnienia pracy serca należy zmodyfikować jego dawkę lub zakończyć stosowanie. Po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca ≥60 uderzeń/min można wrócić do wcześniej podawanej dawki leku. Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii, lub nie zaprzestano stosowania takiego leku ani nie zmniejszono jego dawki, po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej ≥60 uderzeń/min należy wrócić do podawania kryzotynibu w dawce zmniejszonej. U osób stosujących dawkę 250 mg 1 ×/d, lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg 1 ×/d, podczas oceny należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia bradykardii stopnia 4., stanu zagrażającego życiu i nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków może ją wywoływać, należy zakończyć stosowanie kryzotynibu. Jeśli ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, należy powrócić do dawki 250 mg kryzotynibu 1 ×/d po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej ≥60 uderzeń/min, często monitorując stan pacjenta. W przypadku nawrotu bradykardii stopnia 4. należy zakończyć stosowanie kryzotynibu. U osób stosujących dawkę 250 mg 1 ×/d, lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg 1 ×/d, podczas oceny należy przerwać leczenie.
W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń widzenia stopnia 4. (utrata wzroku), należy zakończyć leczenie kryzotynibem.
Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT
Zalecany schemat zmniejszania dawki w zależności od powierzchni ciała: 0,60–0,80 m2 pc. – 250 mg 1 ×/d, w przypadku nietolerancji tej dawki leczenie należy zakończyć; 0,81–1,16 m2 pc. 200 mg 2 ×/d, w przypadku dalszej konieczności zmniejszenia dawki 250 mg 1 ×/d; 1,17–1,51 m2 pc. 250 mg 2 ×/d, w razie dalszej nietolerancji 200 mg 2 ×/d; ≥1,52 m2 pc. 400 mg 2 ×/d, jeśli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki 250 mg 2 ×/d. U osób >0,80 m2 pc., u których występuje nietolerancja leku po 2-krotnym zmniejszeniu dawki, należy zakończyć leczenie.
W przypadku zmniejszenia liczby neutrofili stopnia 4. przerwać podawanie leku do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce. W razie wystąpienia nawrotu powikłanego gorączką neutropeniczną lub zakażeniem należy zakończyć leczenie. Jeśli wystąpi niepowikłana neutropenia stopnia 4. lek należy odstawić trwale lub do czasu uzyskania stopnia ≤2., po czym wznowić podawanie leku w zmniejszonej dawce.
W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi stopnia 3. (z jednoczesnym krwawieniem) przerwać podawanie leku do uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić leczenie wcześniej stosowaną dawką. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi stopnia 4. przerwać podawanie leku do uzyskania stopnia <2., po czym wznowić podawanie leku w zmniejszonej dawce; w razie nawrotu należy zakończyć leczenie.
W przypadku wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. przerwać stosowanie leku do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić leczenie wcześniej stosowaną dawką. W przypadku wystąpienia niedokrwistości stopnia 4. przerwać podawanie leku do uzyskania stopnia <2., po czym wznowić podawanie leku w zmniejszonej dawce; w razie nawrotu należy zakończyć leczenie.
Zaleca się regularne wykonywanie badań pełnej morfologii krwi z rozmazem co tydzień w ciągu 1. mies. leczenia, a następnie co najmniej 1 ×/mies. Badania należy zlecać częściej w przypadku wystąpienia nieprawidłowości w wynikach badań, gorączki lub zakażenia stopnia 3. lub 4.
W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom u dzieci i młodzieży zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania; w leczeniu objawów działania toksycznego na przewód pokarmowy zalecane są leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe; zaleca się również leczenie wspomagające, np. dożylne lub doustne płyny nawadniające, suplementację elektrolitów i wspomaganie żywieniowe, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Szczegółowe informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Zaburzenia czynności wątroby
Kryzotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Należy zachować ostrożność u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej kryzotynibu u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (z aktywnością AST przekraczającą górną granicę normy i stężeniem bilirubiny całkowitej nieprzekraczającym górnej granicy normy lub z dowolną aktywnością AST i stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym <1,5-krotnie górną granicę normy). U chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolną aktywnością AST i stężeniem bilirubiny całkowitej 1,5–3-krotnie przekraczającym górną granicę normy) zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 200 mg 2 ×/d, natomiast u dzieci i młodzieży należy zastosować dawkę określoną w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie powierzchni ciała. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolną aktywnością AST i stężeniem bilirubiny całkowitej >3-krotnie przekraczającym górną granicę normy) zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 250 mg 1 ×/d, natomiast u dzieci i młodzieży jest to dawka określona w ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie powierzchni ciała.
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u chorych z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥60 i <90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥30 i <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) może wystąpić zwiększone stężenie kryzotynibu w osoczu; u osób dorosłych niewymagających dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy zmniejszyć dawkę początkową kryzotynibu do 250 mg1 ×/d; po upływie co najmniej 4 tyg. leczenia można rozważyć zwiększenie dawki do 200 mg 2 ×/d. U dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, niewymagających stosowania dializ zalecaną dawką początkową jest dawka określona w ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie powierzchni ciała; dawkę tę można zwiększyć po upływie co najmniej 4 tyg. do dawki określonej w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie powierzchni ciała.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej kryzotynibu u osób w podeszłym wieku.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku określono u młodzieży i dzieci w wieku 3–18 lat z nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku 2–18 lat z nieoperacyjnym, nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim IMT. Przed decyzją o podjęciu leczenia należy ocenić zdolność dziecka do połykania nienaruszonych kapsułek.
Podczas leczenia należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ u chorych mogą wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze), zaburzenia widzenia lub zmęczenie.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
