medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Palbocyklib jest wysoce wybiórczym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Aktywacja cyklin D1 i CDK4/6 poprzez różne szlaki sygnałowe prowadzi do pobudzenia proliferacji komórek. Hamując aktywność CDK4/6, palbocyklib zmniejsza namnażanie komórek, blokując przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Wyniki badań wykazały dużą aktywność wobec luminalnych nowotworów piersi (szczególnie ER-dodatnich). W badanych liniach komórkowych utrata funkcji białka retinoblastomy (Rb) była związana z mniejszą aktywnością palbocyklibu. W badaniu obserwacyjnym ze świeżymi próbkami guza, ani w modelach in vivo z wykorzystaniem ksenograftów pobranych od pacjentów (modele PDX) nie zaobserwowano związku między ekspresją RB1 a odpowiedzią na nowotwór. Wpływ palbocyklibu na odstęp QT skorygowany dla częstości rytmu serca (QTc) został oceniony w badaniu z udziałem 77 chorych z zaawansowanym rakiem piersi. W zalecanej dawce 125 mg/d (schemat 3/1) lek nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc.
Farmakokinetyka
Farmakokinetykę palbocyklibu opisano u chorych z guzami litymi, w tym z zaawansowanym rakiem piersi, jak również u zdrowych ochotników. Po podaniu p.o. tmax wynosi 6–12 h, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu 125 mg wynosi 46%. Wartości AUC i cmax w zakresie dawek 25–225 mg na ogół zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podaniu 1 ×/d stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 8 dni, zaś mediana wskaźnika kumulacji wynosi 2,4 (zakres 1,5; 4,2). U ok. 13% populacji, po podaniu na czczo, wchłanianie leku i ekspozycja niego są bardzo małe. Pokarm zwiększa ekspozycję na palbocyklib u tej niewielkiej części populacji, ale nie zmienia jej u pozostałych osób w stopniu istotnym klinicznie. W porównaniu do podania na czczo po całonocnym poszczeniu, posiłek bogatotłuszczowy zwiększa wartości AUCinf i cmax odpowiednio o 21% i 38%, niskotłuszczowy - o 12% i 27%, a posiłek o średniej zawartości tłuszczu - o 13% i 24%. Posiłki były spożywane 1 h przed podaniem dawki palbocyklibu i 2 h po jej podaniu. Ponadto spożywanie pokarmów znacznie zmniejsza osobniczą i międzyosobniczą zmienność ekspozycji na palbocyklib. Lek należy podawać z pokarmem. W warunkach in vitro wiązanie palbocyklibu z białkami osocza ludzkiego wynosi ok. 85% i jest niezależne od stężenia. Średnie stężenie frakcji niezwiązanej w osoczu w warunkach in vivo stopniowo zwiększa się wraz z pogarszaniem się czynności wątroby, nie stwierdzono wpływu czynności nerek na ten parametr. W warunkach in vitro wychwyt leku przez ludzkie hepatocyty zachodzi głównie w wyniku biernej dyfuzji. Palbocyklib nie jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Po podaniu p.o. pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu znakowanego 14C, głównymi szlakami metabolicznymi leku są utlenianie i sulfonowanie, natomiast pobocznymi: acylowanie i glukuronidacja. Większość dawki znajduje się w osoczu w postaci niezmienionej. Lek jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A i SULT2A1. Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu p.o.(CL/F) wynosi 63 l/h, natomiast średni t1/2 w fazie eliminacji w osoczu u chorych z zaawansowanym rakiem piersi wynosi 28,8 h. Po podaniu p.o. pojedynczej dawki leku znakowanego 14C 6 zdrowym mężczyznom, 92% całkowitej podanej dawki odzyskano w ciągu 15 dni. Lek wydalany jest głównie z kałem (74% dawki), w mniejszym stopniu moczem (17% dawki), z czego odpowiednio 2% i 7% w postaci niezmienionej. W warunkach in vitro lek nie jest inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ani 2D6 i nie jest induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. W badaniach in vitro wykazano, że palbocyklib ma mały potencjał hamujący aktywność nośnika anionów organicznych OAT1, OAT3, nośnika kationów organicznych OCT2, polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, OATP1B3 oraz pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP) w stężeniach istotnych klinicznie.
Leczenie chorych na raka piersi bez nadekspresji receptora HER2, HR-dodatniego, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub - u pacjentek po wcześniejszej hormonoterapii - z fulwestrantem. Pacjentkom w okresie przed- i okołomenopauzalnym należy dodatkowo podawać agonistę hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, równoległe stosowanie preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego. Podczas leczenia nie należy karmić piersią. Nie przyjmować wraz z sokiem grejpfrutowym lub grejpfrutami.
Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym
Ze względu na mechanizm działania inhibitorów aromatazy, u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym, które stosują palbocyklib równolegle z lekami z tej grupy, należy zastosować ablację lub zahamowanie czynności jajników za pomocą agonisty LHRH. Skojarzone stosowanie palbocyklibu z fulwestrantem u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym było badane tylko w skojarzeniu z agonistami LHRH.
Zagrażająca życiu choroba z przerzutami do narządów trzewnych
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania palbocyklibu u chorych z zagrażającą życiu chorobą z przerzutami do narządów trzewnych.
Zaburzenia hematologiczne
U osób, u których wystąpiły objawy neutropenii w stopniu 3. lub 4. zalecane jest przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub opóźnienie rozpoczęcia cykli leczenia. Chorych należy odpowiednio monitorować.
Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc
U osób leczonych palbocyklibem, którzy są równolegle poddawani hormonoterapii, może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub prowadząca do zgonu śródmiąższowa choroba płuc i/lub zapalenie płuc. W badaniach klinicznych przypadki śródmiąższowej choroby płuc i/lub zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 1,4% chorych, stopnia 3. - u 0,1% chorych, a przypadków stopnia 4. lub zakończonych zgonem nie zgłoszono. Kolejne przypadki śródmiąższowej choroby płuc i/lub zapalenia płuc, w tym zakończone zgonem, zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu. Chorych należy obserwować w celu wykrycia objawów śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (np. hipoksji, kaszlu, duszności). W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących zaburzeń czynności układu oddechowego oraz u osób, u których występuje podejrzenie rozwoju śródmiąższowej choroby płuc i/lub zapalenia płuc należy przerwać leczenie i przeprowadzić odpowiednie badania. U chorych z ciężką postacią śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc należy zakończyć leczenie.
Zakażenia
W związku z działaniem immunosupresyjnym palbocyklibu, chorzy mogą być bardziej podatni na występowanie zakażeń. W badaniach klinicznych zgłaszano je częściej u osób leczonych palbocyklibem, niż u chorych z grupy kontrolnej. Zakażenia w stopniu ciężkości 3. oraz 4. występowały odpowiednio u 4,5% oraz 0,7% osób stosujących palbocyklib. O każdym przypadku wystąpienia gorączki chory powinien niezwłocznie poinformować lekarza. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów zakażeń i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.
Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
U osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek należy zachować ostrożność i ściśle monitorować objawy toksyczności.
Inhibitory lub induktory CYP3A4
Silne inhibitory CYP3A4 mogą powodować nasilenie objawów toksyczności palbocyklibu, należy unikać ich równoległego stosowania. Jeśli po dokonaniu oceny stosunku korzyści z leczenia do ryzyka z nim związanego zachodzi konieczność podania tych leków równolegle z palbocyklibem, należy zmniejszyć jego dawkę do 75 mg 1 ×/d. Po zakończeniu leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 należy zwiększyć dawkę palbocyklibu (po upływie czasu odpowiadającego 3–5 t1/2 inhibitora) do dawki stosowanej przed włączeniem tego leku.
Induktory CYP3A mogą powodować zmniejszenie ekspozycji na palbocyklib, a w konsekwencji brak jego skuteczności. Należy unikać równoległego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku równoległego podawania umiarkowanych induktorów CYP3A równolegle z palbocyklibem.
Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy
Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy, osoby z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego preparatu.
Palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i enzym sulfotransferazę SULT2A1. W warunkach in vivo lek jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A.
Inhibitory CYP3A
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu powodowało zwiększenie AUCinf i cmax odpowiednio o ok. 87% i 34% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii.
Należy unikać równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (w tym m.in.: klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, nefazodonu, nelfinawiru, pozakonazolu, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny i worykonazolu oraz grejpfrutów lub soku grejpfrutowego) z palbcyklibem.
Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku równoległego stosowania łagodnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A.
Induktory CYP3A
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 600 mg ryfampicyny i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie AUCinf i cmax palbocyklibu odpowiednio o 85% i 70% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii.
Należy unikać równoległego stosowania silnych induktorów CYP3A (w tym m.in.: karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego) równolegle z palbocyklibem.
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych 400 mg modafinilu (umiarkowanego induktora CYP3A) i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu powodowało zmniejszenie AUCinf i cmax palbocyklibu odpowiednio o 32% i 11% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg leku w monoterapii. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku podawania umiarkowanych induktorów CYP3A równolegle z palbocyklibem.
Leki hamujące wydzielanie soku żołądkowego
Po posiłku (o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek rabeprazolu (inhibitora pompy protonowej) z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie cmax palbocyklibu o 41%, jednocześnie mając ograniczony wpływ na AUCinf (zmniejszenie o 13%) w porównaniu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu podawanego w monoterapii.
Jednoczesne podawanie na czczo wielokrotnych dawek rabeprazolu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie AUCinf i cmax palbocyklibu odpowiednio o 62% i 80%. Palbocyklib należy stosować z posiłkiem.
W związku ze zmniejszonym wpływem antagonistów receptora H2 i działających miejscowo leków zobojętniających sok żołądkowy na pH żołądka (w porównaniu do inhibitorów pompy protonowej) nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu tych leków na ekspozycję na palbocyklib, jeżeli jest on przyjmowany z posiłkiem.
Palbocyklib w dawce 125 mg/d w stanie stacjonarnym jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek palbocyklibu z midazolamem spowodowało zwiększenie AUCinf oraz cmax midazolamu odpowiednio o 61% i 37% w porównaniu do podawania midazolamu w monoterapii.
Należy rozważyć zmniejszenie dawki wrażliwych na metabolizm substratów CYP3A o małym indeksie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu) w przypadku równoległego podawania z palbocyklibem, ponieważ może on zwiększać ekspozycję na te leki.
Letrozol
W badaniach klinicznych z udziałem chorych z rakiem piersi wykazano brak interakcji między palbocyklibem i letrozolem w przypadku równoległego podawania tych leków.
Tamoksyfen
Badania kliniczne z udziałem zdrowych mężczyzn wykazały, że ekspozycja na palbocyklib jest podobna w przypadku równoległego podawania pojedynczej dawki palbocyklibu z wielokrotnymi dawkami tamoksyfenu oraz palbocyklibu w monoterapii.
Fulwestrant
W badaniach klinicznych z udziałem chorych z rakiem piersi podczas równoległego podawania palbocyklibu i fulwestrantu nie wykazano występowania interakcji.
Doustne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakologicznych palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
Substraty P-gp i BRCP
Na podstawie wyników badań w warunkach in vitro przewiduje się, że palbocyklib hamuje transport regulowany przez jelitową glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Z tego względu równoległe podawanie palbocyklibu z substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną) lub BCRP (np. prawastatyną, rozuwastatyną, sulfasalazyną), może nasilać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.
Substraty OCT1
Na podstawie wyników badań w warunkach in vitro przewiduje się, że palbocyklib może hamować wychwyt nośnika kationu organicznego OCT1, a następnie zwiększać ekspozycję na substraty tego nośnika (np. metforminę).
Bardzo często: zakażenia, neutropenia (w tym: neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofilów), leukopenia (w tym: leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów), niedokrwistość (w tym: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu), małopłytkowość (w tym: małopłytkowość, zmniejszenie liczby płytek krwi), zmniejszenie apetytu, zapalenie jamy ustnej (w tym: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg, zapalenie języka, pieczenie w jamie ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej, dyskomfort jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej), nudności, biegunka, wymioty, wysypka (w tym: wysypka, wysypka grudkowo-plamista, swędząca wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, wysypka trądzikopodobna, toksyczne wykwity skórne), łysienie, suchość skóry, zmęczenie, astenia, gorączka, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST.
Często: gorączka neutropeniczna, zaburzenia smaku, niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, zespół suchego oka, krwawienie z nosa, śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc.
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania palbocyklibu mogą wystąpić zarówno objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty), jak i toksyczność hematologiczna (np. neutropenia). Należy zastosować ogólne leczenie wspomagające.
Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas trwania leczenia, a także przez co najmniej 3 tyg. (kobiety) lub 14 tyg. (mężczyźni) po jego zakończeniu.
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania palbocyklibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca sie stosowania palbocyklibu u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ palbocyklibu na wytwarzanie mleka, obecność leku w pokarmie kobiecym i jego wpływ na dziecko karmione piersią. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.
Wyniki badań dotyczących męskich narządów rozrodczych uzyskane w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazały, że stosowanie palbocyklibu może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni rozważyć przechowywanie nasienia.
P.o., z posiłkiem, o stałej porze; kapsułki połykać w całości.
Dorośli. 125 mg 1 ×/d przez 21 dni, a następnie 7 dni przerwy (1 cykl leczenia). Leczenie należy kontynuować dopóki chory odnosi z niego korzyści lub do pojawienia się nieakceptowanych objawów toksyczności.
W leczeniu skojarzonym letrozol w dawce 2,5 mg/d należy podawać w sposób ciągły w trakcie 28-dniowego cyklu leczenia. Fulwestrant w dawce 500 mg podaje się i.m. w 1., 15. i 29. dniu, a następnie 1 ×/mies.
Podczas leczenia kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym palbocyklibem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy/fulwestrantem należy dodatkowo stosować lek z grupy agonistów LHRH.
Modyfikacja dawkowania
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki palbocyklibu lub zakończenie leczenia. Zalecaną dawkę 125 mg/d należy najpierw zmniejszyć do 100 mg/d, a jeśli nie przyniesie to oczekiwanego skutku w postaci złagodzenia nasilenia działania niepożądanego - należy rozważyć kolejne zmniejszenie dawki - do 75 mg/d. Jeśli dawka 75 mg/d nadal nie powoduje złagodzenia nasilenia działania niepożądanego, należy przerwać leczenie.
Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego cyklu leczenia, a także w 15. dniu pierwszych 2 cykli oraz według wskazań klinicznych. U chorych, u których w pierwszych 6 cyklach leczenia wystąpi neutropenia w maksymalnym nasileniu 1. lub 2. stopnia, pełną morfologię krwi należy wykonywać co 3 mies. w kolejnych cyklach, przed rozpoczęciem każdego cyklu oraz według wskazań klinicznych.
Lek należy podawać osobom, u których bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≥1000/mm3, a liczba płytek krwi - ≥50 000/mm3.
Toksyczność hematologiczna
W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. lub 2. modyfikacja dawkowania nie jest wymagana.
W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 3. (z wyjątkiem limfopenii jeśli nie wiąże się ona ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi) w 1. dniu cyklu należy wstrzymać podawanie leku czasu osiągnięcia nasilenia działania niepożądanego stopnia ≤2., a następnie w ciągu 1 tyg. powtórzyć pełną morfologię krwi. Następnie można wznowić leczenie tą samą dawką.
Jeśli toksyczność hematologiczna stopnia 3. wystąpi w 15. dniu 1. lub 2. cyklu należy kontynuować leczenie aktualnie podawaną dawką do zakończenia cyklu, a następnie powtórzyć morfologię w 22. dniu cyklu.
W przypadku wystąpienia toksyczności 4. stopnia w dniu 22. należy wstrzymać podawanie leku do powrotu nasilenia działania niepożądanego do stopnia ≤2, a następnie wznowić je w kolejnej mniejszej dawce.
W przypadku powolnego (>1 tyg.) ustępowania objawów neutropenii stopnia 3. lub neutropenii stopnia 3. nawracającej w 1. dniu kolejnych cykli należy rozważyć zmniejszenie dawki.
W przypadku wystąpienia działania niepożądanego w stopniu 4. lub w stopniu 3. z całkowitą liczbą neutrofili <1000–500/mm3 z towarzyszącą gorączką ≥38,5oC i/lub zakażeniem w dowolnym momencie leczenia należy wstrzymać podawanie leku do powrotu nasilenia działania niepożądanego do stopnia ≤2, a następnie wznowić je w kolejnej mniejszej dawce.
Toksyczność niehematologiczna
W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej stopnia 1. lub 2. modyfikacja dawkowania nie jest wymagana.
W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej stopnia ≥3, utrzymującej się pomimo leczenia należy wstrzymać podawanie leku czasu osiągnięcia nasilenia działania niepożądanego stopnia ≤ 1 lub ≤2. (jeśli nie uznaje się go za zagrożenie dla chorego), a następnie wznowić podawanie leku w kolejnej mniejszej dawce.
W przypadku wystąpienia ciężkiej postaci śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc należy zakończyć leczenie.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikowania dawki u osób po 65. rż.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka leku to 75 mg 1 ×/d według schematu 3/1.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥15 ml/min). Brak danych dotyczących chorych dializowanych.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży do 18 lat. Dane nie są dostępne.
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, może jednak powodować zmęczenie i w związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
