medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (EGFR 1–3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR a i b) oraz receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1–3). Dodatkowo hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc a także jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka oraz komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). In vitro z użyciem komórek ludzkich nintedanib hamuje procesy, które prawdopodobnie biorą udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia, uwalnianiu mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że hamuje podstawowe procesy włóknienia narządów, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielanie macierzy pozakomórkowej. W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem wielu modeli IPF, twardziny układowej, choroby śródmiąższowej płuc związanej z RZS i włóknienia innych narządów wykazywał działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne na płuca, skórę, serce, nerki i wątrobę. Wykazywał również działanie na naczynia, zmniejszał apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych i osłabiał przebudowę naczyniową płuc, zmniejszając proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich, grubość ścian naczyń krwionośnych płuc i odsetek niedrożnych naczyń krwionośnych płuc. W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib stosowany w monoterapii skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Pomiary metodą rezonansu dynamicznego ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI) wykazały antyangiogenne działanie leku u ludzi, które było wyraźnie zależne od dawki, jednak w większości przypadków do odpowiedzi klinicznej dochodziło po stosowaniu dawek ≥200 mg. Analiza regresji logistycznej wykazała znamienny statystycznie związek działania antyangiogennego z ekspozycją na nintedanib. Efekty w badaniu DCE-MRI były obserwowane 24–48 h po pierwszym podaniu leku i utrzymywały się lub nawet narastały po ciągłym leczeniu trwającym kilka tyg. Nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy odpowiedzią obserwowaną w badaniu DCE-MRI a następczym, klinicznie istotnym zmniejszeniem rozmiaru zmiany docelowej, jednakże odpowiedź związana była ze stabilizacją choroby. Dodanie nintedanibu do docetakselu powodowało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym NDRP lub wznową NDRP po jednym wcześniejszym leczeniu chemioterapią, gruczolakorakiem, rakiem płaskonabłonkowym lub innym utkaniem guza.
Farmakokinetyka
Nintedanib osiąga cmax w osoczu po ok. 2–4 h po podaniu p.o. po posiłku (0,5–8 h po posiłku). Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu zdrowym osobom dawki 100 mg wynosi 4,69%. Wchłanianie i dostępność biologiczna zmniejszyły się na skutek działania nośnika i znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 50–450 mg 1 ×/d i 150–300 mg 2 ×/d. Stan stacjonarny jest osiągany nie później niż w ciągu 1 tyg. Po spożyciu posiłku ekspozycja na lek zwiększa się o ok. 20% w porównaniu do podania na czczo, a wchłanianie jest opóźnione (mediana tmax na czczo 2 h, po posiłku 3,98 h). W badaniu in vitro zmieszanie kapsułek z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maks. 15 min nie miało wpływu na jakość farmaceutyczną. W przypadku dłuższej ekspozycji na miękki pokarm obserwowano pęcznienie i deformację kapsułek na skutek wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę kapsułki. Nie oczekuje się by podawanie kapsułek z miękkim pokarmem wpływało na działanie kliniczne, pod warunkiem, że będą przyjmowane natychmiast po zmieszaniu z pokarmem. Nintedanib podlega co najmniej dwufazowej kinetyce dyspozycji leku. Po podaniu i.v. obserwowano dużą objętość dystrybucji. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (97,8%), głównie z albuminami surowicy. Jest metabolizowany głównie na drodze hydrolitycznego rozkładu przez esterazy, prowadzącego do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202, która następnie ulega glukuronidacji przez UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 i UGT1A10 do glukuronianu BIBF 1202. Metabolizm nintedanibu jedynie w niewielkim stopniu zachodzi przy udziale enzymów CYP (głównie CYP3A4). W badaniu ADME u ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. In vitro metabolizm zależny od CYP stanowi ok. 5% w porównaniu z ok. 25% dla rozkładu przez esterazy. W badaniach nieklinicznych nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP, dlatego nie należy się spodziewać interakcji lekowych pomiędzy nintedanibem a substratami, inhibitorami ani induktorami CYP. Wydalanie leku z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 48 h wynosiło ok. 0,05% dawki po podaniu p.o. i ok. 1,4% dawki po podaniu i.v.; klirens nerkowy wynosił 20 ml/min. Główną drogą eliminacji znakowanej dawki podanej p.o. było wydalanie z żółcią (93,4% dawki), wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie. Całkowita eliminacja leku (>90%) występowała w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy t1/2 wynosi 10–15 h.
Farmakokinetyka była podobna u osób zdrowych, pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, chorych z innymi przewlekłymi śródmiąższowymi chorobami płuc przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym, pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc związaną z twardziną układową oraz u pacjentów onkologicznych. Na ekspozycję na lek nie miały w istotny sposób wpływu płeć (skorygowana o masę ciała), łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek, spożywanie alkoholu ani genotyp P-gp.
Idiopatyczne włóknienie płuc i inne śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z włóknieniem
Leczenie idiopatycznego włóknienia płuc oraz innych przewlekłych śródmiąższowych chorób płuc przebiegających z włóknieniem o fenotypie postępującym u dorosłych pacjentów.
Leczenie klinicznie istotnych, postępujących śródmiąższowych chorób płuc przebiegających z włóknieniem u młodzieży i dzieci w wieku 6–17 lat.
Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową
Leczenie choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥6 lat.
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
Leczenie skojarzone z docetakselem dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym rakiem płuca o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii I rzutu.
Nadwrażliwość na orzechy ziemne, soję lub którykolwiek składnik preparatu, ciąża.
Zaburzenia żołądka i jelit
Wystąpienie zaburzeń ze strony układu pokarmowego może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia nintedanibem. W badaniach klinicznych biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego, zazwyczaj miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowała w trakcie pierwszych 3 mies. leczenia. Należy ją leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, leczenie nintedanibem należy zakończyć.
Leczenie wspomagające przeciwko nudnościom i wymiotom może obejmować podawanie leków przeciwwymiotnych (np. glikokortykosteroidów), leków przeciwhistaminowych lub antagonistów receptora 5-HT3 oraz odpowiedniego nawodnienia. W razie uporczywych ciężkich wymiotów, utrzymujących się pomimo leczenia wspomagającego, należy całkowicie zaprzestać stosowania nintedanibu.
W przypadku odwodnienia konieczne jest podawanie elektrolitów i płynów. W razie wystąpienia istotnych działań niepożądanych ze strony pokarmowego należy monitorować stężenie elektrolitów w osoczu.
Neutropenia i posocznica
U pacjentów otrzymujących nintedanib w skojarzeniu z docetakselem częściej obserwowano występowanie neutropenii ≥3. stopnia wg CTCAE niż w przypadku stosowania docetakselu w monoterapii. Obserwowano również takie powikłania jak: posocznica i gorączka neutropeniczna (w tym przypadki zakończone zgonem). U pacjentów stosujących nintedanib w skojarzeniu z docetakselem należy często oznaczać pełną morfologię krwi, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia, w przypadku zmniejszenia liczby leukocytów oraz w sytuacjach uzasadnionych klinicznie po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego.
Czynność wątroby
Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być zwiększone u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha).
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności osób z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa i Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa i Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie chorych.
Podczas leczenia obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w trakcie jego trwania należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być czasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Należy ocenić inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie postępowanie. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku.
U osób dorosłych z małą masą ciała (<65 kg), u pacjentów pochodzenia azjatyckiego oraz u kobiet występuje większe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.
Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo wraz z wiekiem pacjenta, który stanowi czynnik ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.
Czynność nerek
U pacjentów otrzymujących nintedanib zgłaszano przypadki niewydolności nerek, niekiedy zakończone zgonem. W trakcie leczenia należy monitorować pacjentów, szczególnie w przypadku obecności czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. W razie wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia.
Krwotok
Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W jednym z badań klinicznych najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu była związana z chorobą nowotworową. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (>2,5 ml świeżej krwi) oraz pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych; nie zaleca się stosowania nintedanibu w leczeniu NDRP w tej grupie chorych.
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, niekiedy zakończonych zgonem, zarówno u osób stosujących leczenie przeciwzakrzepowe lub inne leki mogące powodować krwawienie, jak i u osób niestosujących takiego leczenia. W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć dostosowanie dawki, czasowe przerwanie stosowania leku lub całkowite zaprzestanie leczenia, w oparciu o ocenę kliniczną.
Leki przeciwzakrzepowe
Brak dostępnych badań klinicznych dotyczących pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w pełnej dawce przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu w leczeniu NDRP. U pacjentów stosujących długoterminowo małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej lub kwasu acetylosalicylowego nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawień. Pacjenci, u których podczas leczenia doszło do epizodów zakrzepowo-zatorowych i którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego, mogli kontynuować przyjmowanie nintedanibu i nie stwierdzono u nich zwiększonej częstości epizodów krwawienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon, należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień.
Przerzuty do mózgu
Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania krwawień do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥4 tyg. przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu w NDRP; należy prowadzić ścisłą obserwację pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu. Chorzy z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się stosowania u nich nintedanibu.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów może występować zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Chorych należy monitorować podczas leczenia; zachować szczególną ostrożność w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka epizodów zakrzepowo-zatorowych.
Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca lub udarem. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego.
Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez niego może sprzyjać tworzeniu tętniaków ilub rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania nintedanibu należy starannie ocenić to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.
Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy
Ze względu na mechanizm działania nintedanibu u pacjentów może występować zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz niedokrwiennego zapalenia okrężnicy (niektóre zakończone zgonem). Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. Leczenie nintedanibem można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po poważnym zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie leku można wznowić po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka.
Białkomocz nerczycowy i mikroangiopatia zakrzepowa
Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu nerczycowego, z zaburzeniami czynności nerek lub bez nich. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami w nerkach lub bez nich. Po przerwaniu stosowania nintedanibu obserwowano ustąpienie objawów, w niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi białkomoczu nerczycowego.
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli podczas leczenia wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy całkowicie zaprzestać stosowania nintedanibu i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono kilka przypadków zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), zaburzenia neurologicznego (potwierdzonego za pomocą rezonansu magnetycznego), które może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami widzenia, drgawkami, letargiem, dezorientacją, i może prowadzić do zgonu. Zespół PRES zgłaszano podczas stosowania innych inhibitorów VEGF. W przypadku podejrzenia wystąpienia PRES należy przerwać stosowanie nintedanibu; nie ma doświadczenia ze wznowieniem leczenia u takich pacjentów, decyzja zależy od oceny klinicznej.
Nadciśnienie tętnicze
Nintedanib może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego, należy je okresowo monitorować podczas leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Nadciśnienie płucne
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Nintetanibu nie należy stosować u osób w ciężkim nadciśnieniem płucnym, a w przypadku nadciśnienia o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu zaleca się uważne monitorowanie chorych podczas leczenia.
Powikłane gojenie ran
Nintedanib z uwagi na swój mechanizm działania może zaburzać gojenie ran. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzeń gojenia ran. Nie przeprowadzono szczegółowych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie ran, dlatego stosowanie leku należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji wyłącznie w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany.
Wpływ na odstęp QT
W badaniach klinicznych nie obserwowano wydłużenia odstępu QT. Ze względu na znany wpływ innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT.
Osoby dorosłe z małą masą ciała
W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów z masą ciała <50 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥50 kg, jednak liczba pacjentów <50 kg mc. była niewielka. Zaleca się dokładną obserwację osób <50 kg mc.
Dzieci i młodzież
Dane dotyczące stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży ograniczają się do małej podgrupy śródmiąższowych chorób płuc przebiegających z włóknieniem. Podgrupa ta nie obejmuje wszystkich etiologii związanych z postępującą, przebiegającą z włóknieniem śródmiąższową chorobą płuc u dzieci i młodzieży. Istnieje większa niepewność co do zakresu korzyści z leczenia u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.
Wymienionych powyżej środków ostrożności u dorosłych pacjentów należy przestrzegać również u dzieci i młodzieży.
W badaniach nieklinicznych zaobserwowano odwracalne zmiany płytki wzrostowej nasadowej. W badaniu klinicznym nie obserwowano istotnego zmniejszenia tempa wzrostu podczas otrzymywania nintedanibu, jednak nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w populacji pediatrycznej. Należy regularnie monitorować wzrost, a u dzieci przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia objawów zaburzenia wzrostu lub zmian w nasadowych płytkach wzrostowych.
W badaniach nieklinicznych obserwowano zaburzenia rozwoju zębów, jednak w pediatrycznym badaniu klinicznym ryzyko tych zaburzeń nie zostało potwierdzone. Jako środek zapobiegawczy należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 mies., aż do zakończenia rozwoju uzębienia.
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
W warunkach in vitro nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT2 ani MRP2; nie jest także substratem BCRP. W warunkach in vitro zaobserwowano jedynie słabe działanie hamujące OCT1, BCRP i P-gp, które ma małe znaczenie kliniczne. To samo dotyczy nintedanibu jako substratu OCT1.
Glikoporteina P (P-gp)
Nintedanib jest substratem P-gp. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem (silny inhibitor P-gp) powodowało zwiększenie AUC nintedanibu 1,61-krotnie, a cmax 1,83-krotnie. Po równoczesnym podawaniu z ryfampicyną (silny induktor P-gp) ekspozycja na nintedanib była zmniejszona: AUC do 50,3%, cmax do 60,3%. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) mogą zwiększać ekspozycję na nintedanib; podczas równoległego stosowania tych leków pacjentów należy obserwować; wystąpienie działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub całkowitego zaprzestania leczenia. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib; należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków.
Enzymy CYP cytochromu P-450
Nintedanib jest w niewielkim stopniu metabolizowany przez enzymy CYP cytochromu P-450. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukoronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP, dlatego uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.
Docetaksel
Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. nie wpływało w sposób znaczący na farmakokinetykę żadnego z leków.
Bozentan
Jednoczesne podawanie bozentanu nie wpływa na farmakokinetyką nintedanibu.
Doustne hormonalne środki antykoncepcyjne
Nintedanib nie wpływa w istotnym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Wymioty, biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
Pirfenidon
Jednoczesne stosowanie nintedanibu z pirfenidonem było oceniane w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Wyniki nie wskazują na istnienie istotnej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy tymi lekami. Uwzględniając podobne profile bezpieczeństwa obydwu leków, można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych wynikających z addytywnego działania, w tym działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania tych leków.
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
Bardzo często: neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zmniejszenie apetytu, zaburzenia elektrolitowe, neuropatia obwodowa, krwawienie, biegunka, wymioty, nudności, bóle brzucha, zwiększenie aktywności ALT, AST i ALP, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej), wysypka, łysienie.
Często: gorączka neutropeniczna, ropnie, posocznica, małopłytkowość, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, ból głowy, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, nadciśnienie, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności GGT, świąd, białkomocz.
Niezbyt często: zawał serca, perforacja w przewodzie pokarmowym, zapalenie trzustki, polekowe uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek.
Z nieznaną częstością: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, tętniaki, rozwarstwienia tętnicy, zapalenie okrężnicy.
Idiopatyczne włóknienie płuc
Bardzo często: biegunka, nudności, bóle brzucha, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, ból głowy, krwawienie, wymioty, zwiększenie aktywności ALT, AST i GGT, wysypka.
Niezbyt często: małopłytkowość, odwodnienie, zawał serca, nadciśnienie, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy, polekowe uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności ALP, świąd, łysienie, białkomocz.
Z nieznaną częstością: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, tętniaki, rozwarstwienia tętnicy, niewydolność nerek.
Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc o fenotypie postępującym
Bardzo często: zmniejszenie apetytu, biegunka, nudności, bóle brzucha, wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności ALT.
Często: zmniejszenie masy ciała, ból głowy, krwawienie, nadciśnienie, polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności AST, GGT i ALP, wysypka.
Niezbyt często: małopłytkowość, odwodnienie, zawał serca, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy, hiperbilirubinemia, świąd, łysienie, białkomocz.
Z nieznaną częstością: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, tętniaki, rozwarstwienia tętnicy, niewydolność nerek.
Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową
Bardzo często: biegunka, nudności, bóle brzucha, wymioty, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, ból głowy, krwawienie, nadciśnienie, zwiększenie ALT, AST, GGT i ALP.
Niezbyt często: małopłytkowość, zapalenie okrężnicy, polekowe uszkodzenie wątroby, wysypka, świąd, niewydolność nerek.
Z nieznaną częstością: odwodnienie, zespół tylnej odwrracalnej encefalopatii, zawał serca, tętniaki, rozwarstwienia tętnicy, zapalenie trzustki, hiperbilirubinemia, łysienie, białkomocz.
Dzieci i młodzież
Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha i ból głowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych obejmowały uszkodzenie wątroby i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Z powodu ograniczonych danych nie jest pewne, czy ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby u dzieci jest podobne do obserwowanego u osób dorosłych.
Przedawkowanie
Nie ma swoistego antidotum ani metody leczenia przedawkowania nintedanibu. Największa jednorazowa dawka w badaniach I fazy wynosiła 450 mg 1 ×/d. Ponadto u 2 pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maks. 600 mg 2 ×/d przez maks. 8 dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leku i obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego. W badaniu klinicznym jeden pacjent otrzymał przypadkowo dawkę 600 mg/d przez 21 dni; wystąpiło zapalenie nosa i gardła, które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez innych towarzyszących działań niepożądanych. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.
Kobiety w wieku rozrodczym
Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia i konieczności stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 mies. po jego zakończeniu.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży, jednak badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Lek nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania należy wykonywać testy ciążowe. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu; rozważyć zaprzestanie leczenia.
Karmienie piersią
Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego. Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości leku i jego metabolitów przenikają do mleka samic szczurów; nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.
P.o., podczas posiłku; kapsułki połykać w całości.
Dorośli
Idiopatyczne włóknienie płuc, inne przewlekłe śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z włóknieniem o fenotypie postępującym, choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową
Dawka zalecana 150 mg 2 ×/d; w przypadku nietolerancji leku można stosować 100 mg 2 ×/d. Dawka maks. 300 mg/d. Jeśli wystąpią działania niepożądane, konieczne może być zmniejszenie dawki do 100 mg 2 ×/d lub czasowe zaprzestanie stosowania leku; leczenie można wznowić pełną lub zmniejszoną dawką. Jeśli chory nie toleruje dawki 100 mg 2 ×/d leczenie należy zakończyć. Jeżeli biegunka, nudności i/lub wymioty utrzymują się pomimo wdrożenia odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia; po ustąpieniu objawów leczenie można wznowić pełną lub zmniejszoną dawką, a jeśli biegunka, nudności i/lub wymioty utrzymują się, należy zaprzestać stosowania leku. Jeśli podczas leczenia wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz ponad 3-krotnie przekraczające górną granicę normy, leczenie przerwać do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych, a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką 100 mg 2 ×/d, którą można później zwiększyć do 150 mg 2 ×/d. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku; u pacjentów w wieku ≥75 lat może być konieczne zmniejszenie dawki w celu opanowania działań niepożądanych. U osób z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha) 100 mg 2 ×/d, nie zaleca się stosowania w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby. W razie wystąpienia działań niepożądanych u chorych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, rozważyć czasowe lub całkowite zaprzestanie leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek; brak badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (klirens kreatyniny <30 ml/min).
Niedrobnokomórkowy rak płuca
Zalecana dawka 200 mg 2 ×/d w 2.–21. dniu standardowego 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Leku nie wolno podawać w tym samym dniu co docetaksel (1. dzień cyklu). Leczenie kontynuować do czasu zaniku korzyści z leczenia lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.
Młodzież i dzieci w wieku 6–17 lat
Śródmiąższowe choroby płuc, klinicznie istotne, postępujące, przebiegające z włóknieniem, choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową
W zależności od masy ciała: 13,5–22,9 kg mc. 50 mg 2 ×/d, 23–33,4 kg mc. 75 mg 2 ×/d, 33,5–57,4 kg mc. 100 mg 2 ×/d, ≥57,5 kg mc. 150 mg 2 ×/d. Leczenie należy przerwać w przypadku zmniejszenia masy ciała dziecka <13,5 kg. U dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha) oraz w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zaleca się stosowanie mniejszych dawek: 13,5–22,9 kg mc. 25 mg 2 ×/d, 23–33,4 kg mc. 50 mg 2 ×/d, 33,5–57,4 kg mc. 75 mg 2 ×/d, ≥57,5 kg mc. 100 mg 2 ×/d. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek; brak badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu (klirens kreatyniny <30 ml/min). W razie wystąpienia działań niepożądanych u młodzieży i dzieci z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha) należy rozważyć czasowe lub całkowite zaprzestanie leczenia. Nie zaleca się stosowania w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; należy zachować ostrożność podczas wykonywania tych czynności.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Flebolog - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
