medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Tolwaptan jest antagonistą wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej wazopresyny argininowej. Farmakodynamiczne działanie tolwaptanu zostało określone w badaniach klinicznych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z autosomalnie dominującą postacią zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek w 1. – 4. stadium przewlekłej choroby nerek (PChN). Wpływ na wydalanie wolnej wody oraz objętość moczu był wyraźny we wszystkich stadiach PChN z mniejszym bezwzględnym efektem działania w bardziej zaawansowanych stadiach, co jest zgodne z malejąca liczbą w pełni sprawnych nefronów. Szybkie zmniejszenia średniej całkowitej objętości nerek zaobserwowano także po 3 tyg. leczenia we wszystkich stadiach PChN, od -4,6% w stadium 1. do -1,9% w stadium 4.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając cmax w osoczu po ok. 2 h od podania. Bezwzględna dostępność biologiczna tolwaptanu wynosi ok. 56%. Podanie z bogatotłuszczowym posiłkiem zwiększało cmax tolwaptanu blisko 2-krotnie, jednak AUC pozostało niezmienione. Stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest osiągane po podaniu 1. dawki. Po podaniu p.o. pojedynczej dawki ≥300 mg, cmax w osoczu osiąga poziom stabilny, prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Po jednorazowym podaniu dawki w zakresie 30–240 mg wartości cmax wykazują wzrost mniej niż proporcjonalny do dawki, a w zakresie 240–480 mg – wykazują poziom plateau, natomiast wartość AUC rośnie liniowo. W przypadku dawek 30 mg/d, 60 mg/d i 120 mg/d, podawanych w schemacie 2 dawek podzielonych, u pacjentów z autosomalnie dominującą postacią zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek, AUC rośnie liniowo. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza. Jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, praktycznie wyłącznie przez CYP3A. Tolwaptan jest słabym substratem CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że tolwaptan nie ma aktywności hamującej CYP3A. W osoczu, moczu i stolcu zidentyfikowano 14 metabolitów, z których wszystkie, z wyjątkiem jednego, są także metabolizowane przez CYP3A. Po podaniu tolwaptanu znakowanego izotopowo, tylko metabolit związany z kwasem oksomasłowym odpowiadał za >10% łącznej radioaktywności osocza; pozostałe występowały w stężeniu mniejszym niż stężenie tolwaptanu. Metabolity nie mają udziału w działaniu farmakologicznym tolwaptanu lub udział ten jest nieznaczny. Nie wykazują także żadnego działania antagonistycznego lub wykazują jedynie słabe działanie antagonistyczne wobec receptorów V2 u człowieka. Końcowy t1/2 wynosi ok. 8 h.
Wiek pacjenta nie wpływa istotnie na klirens tolwaptanu. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian klirensu dla zakresu dawek 5–60 mg w przypadku łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa i Pugha). W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego, wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa i Pugha) oraz łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa i Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była odpowiednio 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u osób zdrowych. W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z autosomalnie dominującą postacią zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek, stężenie tolwaptanu było zwiększone, gdy eGFR miał wartość <60 ml/min/1,73 m2, w porównaniu do osób zdrowych.
Spowolnienie postawania torbieli i spowolnienie progresji upośledzenia czynności nerek w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD) u dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium 1.–4. w momencie rozpoczęcia leczenia, którzy wykazują szybki postęp choroby.
Nadwrażliwość na benzoazepinę, jej pochodne lub którykolwiek składnik preparatu, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia tolwaptanem, anuria, zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, hipernatremia, ciąża, okres karmienia piersią. Nie stosować u osób, które nie odczuwają pragnienia lub nie są w stanie odpowiednio zareagować na pragnienie.
Hepatotoksyczność
Podawanie tolwaptanu jest związane z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności ALT i AST we krwi, którym w rzadkich przypadkach towarzyszy także zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. W badaniu klinicznym zwiększenie aktywności ALT >3-krotności górnej granicy normy zaczęło ujawniać się 3–14 mies. po rozpoczęciu leczenia; było przemijające, a aktywność ALT powracała do wartości <3-krotności górnej granicy normy w ciągu 1–4 mies. Chociaż te jednoczesne zwiększenia aktywności były przemijające po szybkim przerwaniu leczenia tolwaptanem, wskazują jednak na możliwość poważnego uszkodzenia wątroby. Po wprowadzeniu leku do obrotu, odnotowano również przypadek ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby.
Aby zmniejszyć ryzyko poważnego i/lub nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wymagane jest wykonywanie badań krwi, w celu oznaczenia aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, 1 ×/mies. przez pierwsze 18 mies. leczenia, a następnie 1 ×/3 mies. Zaleca się również obserwację w kierunku objawów mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, dyskomfort w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, wymioty, gorączka, wysypka, świąd, ciemny kolor moczu lub żółtaczka). Jeśli przed leczeniem pacjent ma nieprawidłowe wartości ALT, AST lub stężenia bilirubiny całkowitej, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia, stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane. W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyjściowych wartości tych parametrów, ale poniżej poziomu wymagającego trwałego przerwania leczenia, może być ono rozpoczęte tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem; badania czynności wątroby należy przeprowadzać wówczas z większą częstością. Przez pierwsze 18 mies. leczenia tolwaptan można podawać tylko pacjentom, u których czynność wątroby pozwala na dalsze leczenie. W momencie wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby lub stwierdzenia klinicznie istotnego nieprawidłowego zwiększenia aktywności ALT lub AST podczas leczenia, należy niezwłocznie przerwać podawanie leku i powtórzyć, optymalnie w ciągu 48–72 h, pomiary ALT, AST, ALP i stężenia bilirubiny całkowitej. Badania te należy powtarzać ze zwiększoną częstością do czasu stabilizacji lub ustąpienia danych objawów lub nieprawidłowości laboratoryjnych, wówczas można wznowić leczenie. W razie potwierdzenia utrzymującej się lub rosnącej aktywności transaminaz zaleca się wstrzymanie leczenia, natomiast w razie znaczącego zwiększenia aktywności transaminaz i/lub utrzymywania się klinicznych objawów uszkodzenia wątroby zaleca się całkowite odstawienie leczenia tolwaptanem. Jeśli aktywności ALT i AST są zwiększone, ale utrzymują się <3-krotności górnej granicy normy, można, z zachowaniem ostrożności, kontynuować leczenie w takiej samej lub zmniejszonej dawce, często kontrolując stan pacjenta, ponieważ prawdopodobnie u części pacjentów aktywność transaminaz stabilizuje się w miarę kontynuacji leczenia.
Zaspokajanie pragnienia i przeciwdziałanie odwodnieniu
Tolwaptan może powodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz. W związku z tym pacjenci muszą mieć zapewniony dostęp do wody lub innych napojów zawierających wodę i być w stanie spożywać wystarczające ilości tych napojów. Należy poinformować pacjentów, aby pili wodę lub inne napoje zawierające wodę przy pierwszych oznakach pragnienia, aby uniknąć nadmiernego pragnienia i odwodnienia. Ponadto pacjent musi wypić 1–2 szklanek płynu przed pójściem spać, niezależnie od odczuwanego pragnienia i uzupełniać płyny w ciągu nocy po każdym epizodzie nykturii. U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy monitorować objętość wewnątrznaczyniową, gdyż leczenie tym lekiem może prowadzić do ciężkiego odwodnienia, stanowiącego czynnik ryzyka upośledzenia czynności nerek. Zaleca się uważne monitorowanie masy ciała; postępujące jej zmniejszanie się może być wczesną oznaką postępującego odwodnienia. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania leczenia tolwaptanem lub zmniejszenia jego dawki i zwiększenie podaży płynów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami upośledzającymi prawidłowe pobieranie płynów lub zwiększającymi ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki.
Zaburzenia czynności układu wydalniczego
U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu, dlatego należy zapewnić prawidłowy odpływ moczu u pacjenta.
W badaniach obejmujących pacjentów z ADPKD zaobserwowano przemijające zmniejszenie GFR na początku leczenia tolwaptanem.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu u pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR< 25 ml/min/1,73 m2). Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w 5. stadium PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do 5. stadium PChN.
Zaburzenia elektrolitowe
Podawanie tolwaptanu powoduje obfite wydalenie wody z moczem i może spowodować odwodnienie oraz zwiększenie stężenia sodu w surowicy. Podawanie tego leku jest przeciwwskazane u pacjentów z hipernatremią. U wszystkich pacjentów należy monitorować zawartość wody i elektrolitów. Przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem należy skorygować nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy (hiponatremia lub hipernatremia). Przed i po rozpoczęciu leczenia tolwaptanem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy i zawartość elektrolitów, oraz obserwować pacjenta w kierunku objawów zaburzeń elektrolitowych (np. zawroty głowy, omdlenie, kołatanie serca, splątanie, osłabienie, niepewny chód, wygórowanie odruchów, napady padaczkowe, śpiączka) w celu monitorowania ewentualnego odwodnienia. Podczas długotrwałego leczenia zawartość elektrolitów należy oznaczać co najmniej 1 ×/3 mies.
Reakcja anafilaktyczna
Po wprowadzeniu preparatu tolwaptanu do obrotu odnotowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tego leku, tego typu reakcje zdarzały się po pierwszym podaniu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), istnieje ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej nie wolno wznawiać leczenia.
Cukrzyca
U pacjentów z cukrzycą, ze zwiększonym stężeniem glukozy (np. >300 mg/dl), może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z cukrzycą, w szczególności z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2.
Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Efektem działania tolwaptanu jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki. Wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy przypisuje się odwracalnym zmianom hemodynamicznym w obrębie nerek występującym w reakcji na wpływ tolwaptanu na osmolalność moczu; działanie takie może być istotne klinicznie. Jednak przypadki zwiększenia stężenia kwasu moczowego i/lub dny moczanowej obserwowane w badaniu klinicznym nie miały ciężkiego nasilenia i nie prowadziły do przerwania leczenia. Należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia tolwaptanem, gdy będzie to wskazane w oparciu o obserwowane objawy.
Substancje pomocnicze
Preparatu tolwaptanu zawierającego laktozę nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Inhibitory CYP3A
Równoległe stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) lub silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększa narażenie na tolwaptan. Wykazano, że jednoczesne podawanie tolwaptanu i ketokonazolu powodowało 440% zwiększenie AUC i 248% zwiększenie cmax tolwaptanu, jednoczesne stosowanie tolwaptanu i flukonazolu powodowało zwiększenie wartości AUC i cmax tolwaptanu o, odpowiednio, 200% i 80% oraz, że jednoczesne podawanie tolwaptanu z sokiem grejpfrutowym, spowodowało 2-krotne zwiększenie cmax. Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A. Pacjenci przyjmujący leki o takich właściwościach muszą być leczeni z ostrożnością, zwłaszcza jeśli przyjmują je >1 ×/d. Podczas leczenia nie należy spożywać soku grejpfrutowego.
Induktory CYP3A
Równoległe stosowanie silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyna) zmniejsza narażenie na tolwaptan i jego skuteczność. Wykazano, że jednoczesne podawanie tolwaptanu z ryfampicyną zmniejsza cmax i AUC tolwaptanu o ok. 85%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tolwaptanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca).
Substraty CYP3A
U osób zdrowych, tolwaptan, substrat CYP3A, nie wywiera żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A (np. warfaryny lub amiodaronu). Wykazano, że tolwaptan zwiększał 1,3–1,5-krotnie stężenie lowastatyny w osoczu. Nawet jeśli takie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać narażenie na substraty CYP3A4.
Substraty glikoproteiny P
Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P. Wykazano, że po jednoczesnym podawaniu digoksyny z wielokrotnymi dawkami tolwaptanu 60 mg 1 ×/d, cmax digoksyny zwiększało się 1,3-krotnie i AUCτ digoksyny zwiększało się 1,2-krotnie. Pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym (np. dabigatran), muszą być leczeni tolwaptanem z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych leków.
Substraty innych transporterów błonowych
Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery błonowe OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Wykazano, że jednoczesne podawanie 90 mg tolwaptanu z rozuwastatyną (substratem BCRP) w dawce 5 mg, , zwiększało wartości cmax i AUCt rozuwastatyny o, odpowiednio, 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, należy zachować ostrożność i monitorować pacjenta pod kątem nasilenia ich działania.
Wykazano, że podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) osobom zdrowym ze zwiększonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. W III fazie głównego badania klinicznego tolwaptanu w leczeniu ADPKD, nie zaobserwowano różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych pomiędzy pacjentami przyjmującymi tylko tolwaptan a pacjentami otrzymującymi statyny i tolwaptan.
Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i monitorować pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.
Leki moczopędne
Nie wydaje się, aby występowało działanie synergistyczne lub addytywne przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednakże każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawek tolwaptanu i/lub leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Należy też ocenić inne możliwe przyczyny odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek i podjąć odpowiednie działania.
Leki zwiększające stężenie sodu w surowicy
Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tolwaptanu i hipertonicznego roztworu chlorku sodu, doustnych preparatów zawierających sód oraz leków, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Preparaty o dużej zawartości sodu, takie jak musujące preparaty przeciwbólowe i niektóre leki zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu z takimi preparatami może zwiększać ryzyko wystąpienia hipernatremii i w związku z tym nie jest zalecane.
Leki wpływające na ciśnienie tętnicze (moczopędne oraz przeciwnadciśnieniowe o mechanizmie działania innym niż moczopędny)
W badaniach obejmujących ADPKD nie mierzono standardowo ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego spowodowanego interakcją farmakodynamiczną z tolwaptanem.
Analogi wazopresyny
Oprócz działania na nerki, tolwaptan może oddziaływać na nerki, powodując utratę wody oraz blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) z komórek śródbłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione w przypadku ich stosowania w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia, równolegle z tolwaptanem. Nie zaleca się podawania tolwaptanu razem z analogami wazopresyny.
Palenie tytoniu i spożywanie alkoholu
Dane dotyczące palenia tytoniu lub spożywania alkoholu podczas leczenia tolwaptanem są zbyt ograniczone, aby ocenić ewentualny wpływ tych używek na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tolwaptanu w leczeniu ADPKD.
Bardzo często: polidypsja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, suchość jamie ustnej, nykturia, częstomocz, wielomocz, zmęczenie, pragnienie.
Często: odwodnienie, hiponatremia, zmniejszenie łaknienia, hiperurykemia, hiperglikemia, dna moczanowa, bezsenność, zaburzenia smaku, omdlenia, kołatania serca, duszność, ból brzucha, wzdęcia, zaparcia, niestrawność, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia czynności wątroby, suchość skóry, wysypka, świąd, pokrzywka, ból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni, astenia, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała.
Niezbyt często: zwiększenie stężenia bilirubiny.
Z nieznaną częstością: wstrząs anafilaktyczny, uogólniona wysypka, ostra niewydolność wątroby.
Przedawkowanie
Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Przewiduje się, że przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrego przedawkowania będą objawami nasilonego działania farmakologicznego, takimi jak zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienie/hipowolemia. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię. U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu, zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia. Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem, należy kontynuować odpowiednie uzupełnianie płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza.
Ciąża
Brak wystarczających danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w ciąży. Nie zaleca się stosowania tolwaptanu u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Lek jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do pokarmu kobiecego. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka ssaków. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Tolwaptan jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.
P.o., 2 ×/d, w schemacie: rano po przebudzeniu oraz 8 h później; dawkę poranną należy przyjmować na czczo, co najmniej 30 min przed śniadaniem, aby zminimalizować zbędne ryzyko zwiększenia maksymalnego narażenia, drugą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłku. Początkowo 60 mg/d w schemacie: 45 mg + 15 mg. Następnie zwiększyć dawkę do 90 mg/d w schemacie: 60 mg + 30 mg, a następnie do dawki docelowej 120 mg/d w schemacie: 90 mg + 30 mg, jeśli jest tolerowana, z zachowaniem co najmniej 1 tyg. odstępu między kolejnymi zwiększeniami dawki. Dawkę należy zwiększać ostrożnie, aby nie dopuścić do jej złej tolerancji na skutek zbyt szybkiego jej zwiększania. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta, dawkę można również zmniejszyć. Pacjent powinien stosować tolwaptan w największej tolerowanej przez siebie dawce. Należy pouczyć pacjenta o konieczności wypijania wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę, nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym.
Zaleca się oznaczanie osmolalności moczu, aby stwierdzić czy aktywność wazopresyny jest właściwie hamowana. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy (aby obliczyć osmolarność osocza) i/lub masy ciała, w celu monitorowania ryzyka odwodnienia, spowodowanego moczopędnym działaniem tolwaptanu, w razie niewystarczającego spożycia wody.
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu w stadium 5. PChN, w związku z czym leczenie tolwaptanem należy przerwać, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do tego stadium. Leczenie musi być również wstrzymane w razie niemożności picia przez pacjenta lub ograniczenia dostępu do wody.
W przypadku pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, należy zmniejszyć dawkę tolwaptanu: dawkę 120 mg/d w 2 daw. podz. lub dawkę 90 mg/d w 2 daw. podz. – do 30 mg 1 ×/d, a w przypadku złej tolerancji do 15 mg 1 ×/d; dawkę 60 mg/d w 2 daw. podz. – do 15 mg 1 ×/d. Z kolei w przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A, dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób: dawkę 120 mg/d w 2 daw. podz. – do dawki 60 mg/d w schemacie 45 mg + 15 mg; dawkę 90 mg/d w 2 daw. podz. – do dawki 45 mg/d w schemacie 30 mg + 15 mg; dawkę 60 mg/d w 2 daw. podz. – do dawki 30 mg/d w schemacie 15 mg + 15 mg. Jeśli pacjent nie toleruje takich zmniejszonych dawek tolwaptanu, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z ADPKD w wieku >55 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży, nie jest zalecany do stosowania w tej populacji. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych obejmujących pacjentów ze wskaźnikami szybkości filtracji kłębuszkowej <10 ml/min ani pacjentów dializowanych. Pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m2 należy uważnie obserwować w kierunku objawów toksycznego działania na wątrobę. Dostępne są ograniczone dane w przypadku pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR <25 ml/min/1,73 m2 ). Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa i Pugha). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem tolwaptanem, należy zachować szczególną ostrożność i regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby spełniające kryteria przerwania leczenia tolwaptanem.
Tolwaptan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas wykonywania tych czynności należy wziąć pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
