Akalabrutynib (opis profesjonalny)

Działanie - Akalabrutynib

Mechanizm działania
Akalabrutynib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenu limfocytu B (BCR) i szlaków receptora cytokiny. W limfocytach B sygnalizacja BTK prowadzi do przeżycia i proliferacji limfocytów B oraz jest konieczna dla adhezji komórkowej, transportu komórkowego i chemotaksji. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit, ACP-5862, tworzą wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscu aktywnym BTK, prowadząc do nieodwracalnej dezaktywacji BTK, przy minimalnych interakcjach poza docelowym miejscem działania.
W badaniach klinicznych, u pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B, którym podawano dawkę akalabrutynibu 100 mg 2 ×/d, mediana wysycenia BTK w stanie stacjonarnym ≥95% we krwi obwodowej utrzymywała się przez 12 h, co prowadziło do dezaktywacji BTK w okresie zalecanej przerwy między podaniem kolejnych dawek. Wykazano, że po podaniu dawki stanowiącej 4-krotność maks. zalecanej dawki, akalabrutynib nie wydłużał odstępu QT/QTc w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu (np. ≤10 ms).

Farmakokinetyka
Modelowanie farmakokinetyczne w populacji sugeruje, że farmakokinetyka akalabrutynibu i jego metabolitu ACP-5862 jest podobna u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Akalabrutynib, jak i ACP-5862, wykazują prawie liniową farmakokinetykę w zakresie dawek 75–250 mg. Akalabrutynib wykazuje także proporcjonalność do dawki. t_max dla akalabrutynibu w postaci tabletek wynosi 12 min–3 h dla akalabrutynibu i 0,5–4 h dla ACP-5862, natomiast dla akalabrutynibu w postaci kapsułek 0,5–1,5 h dla akalabrutynibu i 1 h dla ACP-5862. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosiła 25%. Wykazano, że tabletki i kapsułki akalabrutynibu są równoważne biologicznie. Tabletki zawierają maleinian akalabrutynibu, będący solą, która wykazuje większą rozpuszczalność przy wyższym pH niż zasada akalabrutynibu zawarta w kapsułkach. Z tego względu tabletki lepiej wchłaniają się w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego. Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki akalabrutynibu 75 mg w postaci kapsułek lub 100 mg w postaci tabletek, z wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na średnie AUC w porównaniu z podawaniem leku na czczo, natomiast c_max zmniejszyło się o odpowiednio 69% i 54%, a t_max wydłużył się w obu przypadkach o 1–2 h. W warunkach in vitro akalabrutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A i w mniejszym stopniu na drodze sprzęgania z glutationem oraz hydrolizy amidów. Głównym metabolitem zidentyfikowanym w osoczu jest ACP-5862, o 2–3-krotnie większym AUC oraz o ok. 50% słabszej aktywności farmakologicznej niż związek macierzysty. Ten metabolit ulega przede wszystkim oksydacji z udziałem CYP3A. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg akalabrutynibu w postaci kapsułek, t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosił 1–2 h, a t_1/2 ACP-5862 ok. 7 h. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg akalabrutynibu w postaci tabletek, średnia geometryczna t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wyniosła 1,4 h, a t_1/2 ACP-5862 6,6 h. Po podaniu osobom zdrowym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego izotopowo ¹⁴C akalabrutynibu, 84% dawki wykryto w kale, 12% dawki wykryto w moczu, przy czym <2% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek (w przypadku pacjentów >18 lat), płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę akalabrutynibu i ACP-5862. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m² ), pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² ) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m² ). Nie scharakteryzowano farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <29 ml/min/1,73m² ) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializoterapii. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy osobami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w przedziale 1,5–3-krotność górnej granicy normy i dowolna aktywność AST) a osobami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AST ≤ górnej granicy normy). Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku <18 lat.

Wskazania do stosowania - Akalabrutynib

Monoterapia lub leczenie w skojarzeniu z obinutuzumabem dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej przewlekłą białaczką limfocytową.

Monoterapia dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden schemat leczenia.

Przeciwwskazania stosowania - Akalabrutynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Krwotoki
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem, wystąpiły ciężkie krwotoki, w tym w obrębie OUN i układu pokarmowego, niektóre z nich prowadziły do zgonu. Odnotowano je zarówno u pacjentów z małopłytkowością, jak i bez małopłytkowości. Odnotowane krwawienia na ogół były mniej ciężkie i obejmowały występowanie siniaków oraz wybroczyn. Mechanizm odpowiedzialny za występowanie krwawienia lub krwotoków nie został wyjaśniony. Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwotoku, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych oraz rozważyć dodatkowe monitorowanie takich pacjentów w kierunku przedmiotowych objawów krwawienia, gdy jednoczesne stosowanie takich leków jest konieczne. Nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z akalabrutynibem. Należy także rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze wstrzymaniem podawania akalabrutynibu przez co najmniej 3 dni przed zabiegiem chirurgicznym i po nim.

Zakażenia
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem, odnotowano ciężkie zakażenia (bakteryjne, wirusowe lub grzybicze), niektóre z nich prowadziły do zgonu. Zakażenia te występowały przede wszystkim u pacjentów bez neutropenii 3. lub 4. stopnia, a zakażenia z neutropenią zgłaszano u 1,9% wszystkich badanych pacjentów. Odnotowano zakażenia wywołane reaktywacją WZW typu B i wirusa półpaśca, aspergilozę oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (w kontekście wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania terapii immunosupresyjnej). Należy ustalić status WZW typu B przed rozpoczęciem leczenia akalabrutynibem; jeżeli wynik badania serologicznego w kierunku WZW typu B okaże się dodatni, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z hepatologiem, a pacjenta należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. Należy wziąć pod uwagę postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzenia tej choroby należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, a leczenie akalabrutynibem należy wstrzymać do czasu jej wykluczenia. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa i przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki, w tym badania MRI, najlepiej z podaniem kontrastu, badania płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku obecności DNA wirusa JC i ponowną ocenę neurologiczną. Należy rozważyć odpowiednią profilaktykę u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i zastosować odpowiednie leczenie.

Cytopenie
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem obserwowano cytopenie o nasileniu 3. lub 4. stopnia występujące podczas leczenia, w tym neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Należy kontrolować pełną morfologię krwi zgodnie ze wskazaniami.

Inne pierwotne nowotwory złośliwe
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem obserwowano pojawienie się drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry i nowotworów złośliwych o lokalizacji innej niż skóra. Należy monitorować pacjentów w kierunku występowania nowotworów złośliwych skóry i zalecać im ochronę skóry przed ekspozycją na słońce.

Migotanie przedsionków
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, leczonych akalabrutynibem w monoterapii lub w skojarzeniu z obinutuzumabem, obserwowano migotanie i/lub trzepotanie przedsionków. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów migotania przedsionków i trzepotania przedsionków (np. kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie, ból w klatce piersiowej, duszność) oraz wykonać badanie EKG zgodnie ze wskazaniami. U pacjentów, u których podczas leczenia akalabrutynibem wystąpi migotanie przedsionków należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, u pacjentów, u których to ryzyko jest duże, należy rozważyć leczenie alternatywne do akalabrutynibu i ściśle kontrolowane leczenie przeciwzakrzepowe.

Równoległe stosowanie z lekami wpływającymi na aktywność izoenzymów CYP-450
Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A z akalabrutynibem może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do zwiększonego ryzyka działań toksycznych. Natomiast jednoczesne podawanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do zmniejszenia lub braku skuteczności. Należy unikać równoległego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. W przypadku krótkotrwałego stosowania tych inhibitorów (np. leków przeciwdrobnoustrojowych, do 7 dni), należy przerwać leczenie akalabrutynibem. Jeśli konieczne jest podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko braku skuteczności.

Interakcje - Akalabrutynib

Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib i ACP-5862 nie hamują CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, aby wpływały na klirens substratów tych enzymów i transporterów. Badania w warunkach in vitro wskazują, że ACP-5862 nie hamuje CYP3A4/5 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, by wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP.

Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib i ACP-5862 są substratami glikoproteiny P i BCRP. Jest jednak mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie z inhibitorami BCRP powodowało klinicznie istotne interakcje między lekami.

Akalabrutynib i ACP-5862 nie hamują glikoproteiny P, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach. Akalabrutynib może hamować aktywność BCRP w jelitach i nie hamuje aktywności MATE1, natomiast ACP-5862 może hamować MATE1 i nie hamuje aktywności BCRP w klinicznie istotnych stężeniach.

Wykazano, że jednoczesne podanie akalabrutynibu z pojedynczą dawką ryfampicyny 600 mg (inhibitor OATP1B1/1B3) osobom zdrowym powodowało zwiększenie c_max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 1,2-krotnie i 1,4-krotnie, co uznano za nieistotne klinicznie.

Silne inhibitory CYP3A i inhibitory glikoproteiny P
Wykazano, że jednoczesne podawanie akalabrutynibu i itrakonazolu (silny inhibitor CYP3A i inhibitor glikoproteiny P) w dawce 200 mg 1 ×/d przez 5 dni u osób zdrowych zwiększało c_max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 3,9-krotnie i 5-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania akalabrutynibu z lekami będącymi silnymi inhibitorami CYP3A i inhibitorami glikoproteiny P. Jeśli takie leki (np. ketokonazol, koniwaptan, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, rytonawir, telaprewir, pozakonazol, worykonazol) mają być stosowane przez krótki czas, należy przerwać podawanie akalabrutynibu.

Umiarkowane inhibitory CYP3A
Wykazano, że jednoczesne podawanie akalabrutynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (flukonazolu w pojedynczej dawce 400 mg lub izawukonazolu w dawce 200 mg/d powtarzanej przez 5 dni) u osób zdrowych zwiększało c_max i AUC akalabrutynibu 1,4–2-krotnie, podczas gdy c_max i AUC metabolitu ACP-5862 zmniejszyły się 0,65– 0,88-krotnie w porównaniu z podaniem samego akalabrutynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas stosowania akalabrutynibu w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane.

Induktory CYP3A
Równoległe stosowanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A) w dawce 600 mg 1 ×/d przez 9 dni u osób zdrowych zmniejszało c_max i AUC akalabrutynibu odpowiednio o 68% i 77%. Należy unikać równoległego stosowania z silnymi induktorami aktywności CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepiną). Należy unikać równoległego stosowania preparatów dziurawca zwyczajnego, które może w sposób nieprzewidywalny zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu.

Substraty CYP3A
Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć, że akalabrutynib jest inhibitorem CYP3A4 w obszarze jelit i może zwiększać ekspozycję wrażliwych substratów CYP3A4 na metabolizm z udziałem CYP3A w jelicie. Należy zachować ostrożność stosując akalabrutynib jednocześnie z podawanymi p.o. substratami CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, ergotaminą, pimozydem).

Substraty CYP1A2
Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib indukuje CYP1A2. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z substratami CYP1A2 (np. teofiliną, kofeiną) może zmniejszać ekspozycję na te leki.

Substraty transporterów białkowych
Akalabrutynib może zwiększać ekspozycję na podawane jednocześnie substraty BCRP poprzez hamowanie aktywności tego białka w jelicie. Aby zmniejszyć możliwość wystąpienia takiej interakcji w przewodzie pokarmowym, doustne substraty BCRP o małym indeksie terapeutycznym, takie jak metotreksat, należy przyjmować min. 6 h przed lub po akalabrutynibie.
Metabolit ACP-5862 może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty MATE1 poprzez hamowanie tego transportera białkowego. Pacjenci przyjmujący równolegle leki, będące substratem dla MATE1 (np. metformina) powinni być monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji w wyniku zwiększonej ekspozycji na te leki.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce akalabrutynibu, gdy akalabrutynib w dawce 100 mg w postaci tabletek był stosowany jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (rabeprazol 20 mg 2 ×/d przez 3 dni). Akalabrutynib w postaci tabletek może być podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H₂ , lekami zobojętniającymi), w przeciwieństwie do akalabrutynibu w postaci kapsułek, który ma zaburzone wchłanianie, gdy jest podawany jednocześnie z takimi lekami. Wykazano, że jednoczesne podawanie akalabrutynibu w postaci kapsułek z lekiem zobojętniającym sok żołądkowy (węglan wapnia w dawce 1 g) u osób zdrowych zmniejszało AUC akalabrutynibu o 53%, z kolei jednoczesne podanie z inhibitorem pompy protonowej (omeprazol w dawce 40 mg/d przez 5 dni) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 43%. Jeżeli leczenie lekiem zmniejszającym wydzielanie kwasu żołądkowego jest konieczne, należy rozważyć podanie leku zobojętniającego sok żołądkowy (np. węglan wapnia) lub antagonisty receptora H₂ (np. ranitydyna lub famotydyna). W przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy odstęp pomiędzy przyjęciem tych leków a akalabrutynibem w kapsułkach powinien wynosić min. 2 h. W przypadku stosowania antagonistów receptora H₂ , akalabrutynib w kapsułkach należy przyjmować 2 h przed lub 10 h po przyjęciu antagonisty receptora H₂ . Ze względu na długotrwałe działanie inhibitorów pompy protonowej, odstęp pomiędzy ich dawką a dawką akalabrutynibu w kapsułkach może nie wyeliminować interakcji i dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.

Działania niepożądane - Akalabrutynib

W przeprowadzonych badaniach klinicznych, spośród pacjentów leczonych akalabrutynibem w monoterapii, zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 9,3% pacjentów. Do głównych działań niepożądanych powodujących konieczność zaprzestania leczenia należały zapalenie płuc, małopłytkowość i biegunka. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 4,2% pacjentów, głównymi działaniami niepożądanymi powodującymi taką konieczność były reaktywacja WZW typu B, posocznica i biegunka.
W przeprowadzonych badaniach klinicznych, spośród pacjentów leczonych akalabrutynibem w terapii skojarzonej, zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 10,8% pacjentów. Do głównych działań niepożądanych powodujących konieczność zaprzestania leczenia należały zapalenie płuc, małopłytkowość i biegunka. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 6,7% pacjentów głównymi działaniami niepożądanymi powodującymi taką konieczność były neutropenia, biegunka i wymioty.

W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zarówno w populacji przyjmującej akalabrutynib w monoterapii, jak i w populacji przyjmującej akalabrutynib w terapii skojarzonej, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami młodszymi.

Działania niepożądane akalabrutynibu stosowanego w monoterapii
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, drugi pierwotny nowotwór złośliwy, neutropenia, niedokrwistość, ból głowy, zawroty głowy, wylewy podskórne, stłuczenie, wybroczyny punktowe, krwotoki i/lub krwiaki, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, zmęczenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby trombocytów.

Często: zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zapalenie oskrzeli, zakażenie wirusem opryszczki, drugi pierwotny nowotwór złośliwy niebędący czerniakiem, drugi pierwotny nowotwór złośliwy z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry, małopłytkowość, migotanie i/lub trzepotanie przedsionków, wybroczyny, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, nadciśnienie tętnicze, krwawienie z nosa, astenia.

Niezbyt często: zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus, reaktywacja WZW typu B, limfocytoza, zespół rozpadu guza.

Działania niepożądane akalabrutynibu stosowanego terapii skojarzonej
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, drugi pierwotny nowotwór złośliwy, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, ból głowy, zawroty głowy, wylewy podskórne, wybroczyny punktowe, stłuczenia, krwiaki/krwotoki, nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby trombocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny.

Często: zapalenie oskrzeli, zakażenie wirusem opryszczki, nowotwór złośliwy skóry niebędący czerniakiem, drugi pierwotny nowotwór złośliwy z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry, migotanie i/lub trzepotanie przedsionków, wybroczyny, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z nosa, astenia.

Niezbyt często: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, reaktywacja WZW typu B, limfocytoza, zespół rozpadu guza, krwotok śródczaszkowy.

Bardzo rzadko: zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus.

Przedawkowanie
Nie ustalono objawów przedawkowania akalabrutynibu ani specyficznego sposobu jego leczenia. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Akalabrutynib

Ciąża
Brak danych lub ich ilość jest bardzo ograniczona, dotyczących stosowania akalabrutynibu u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań na zwierzętach można przypuszczać, że istnieje ryzyko dla płodu związane z ekspozycją na akalabrutynib w czasie ciąży. Akalabrutynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę podczas stosowania akalabrutynibu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy akalabrutynib przenika do pokarmu kobiecego. Brak danych dotyczących jego wpływu na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie pokarmu. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Zaleca się, aby kobiety karmiące piersią nie karmiły dzieci piersią podczas leczenia akalabrutynibem i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Dawkowanie - Akalabrutynib

P.o., niezależnie od posiłków, mniej więcej o stałej porze dnia, kapsułki i tabletki należy połykać w całości. Zalecana dawka 100 mg 2 ×/d, z zachowaniem odstępu ok. 12 h pomiędzy dawkami. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Jeśli pacjent pominął dawkę o >3 h, powinien przyjąć kolejną przepisaną dawkę o regularnej, wyznaczonej porze. Nie należy stosować podwójnej dawki akalabrutynibu w celu uzupełnienia dawki pominiętej.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych: małopłytkowości 3. stopnia z krwawieniem, małopłytkowości 4. stopnia lub neutropenii 4. stopnia, trwających >7 dni, albo toksyczności niehematologicznych ≥3. stopnia, konieczna może być modyfikacja dawkowania, czasowe wstrzymanie podawania leku lub nawet zakończenie leczenia. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Należy unikać równoległego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A, jeżeli te inhibitory będą stosowane krótkotrwale (np. leki stosowane w leczeniu zakażeń przez ≤7 dni), należy przerwać podawanie akalabrutynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku równoległego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A, należy wówczas ściśle monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku równoległego podawania słabych inhibitorów CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A.
Akalabrutynib w postaci tabletek może być podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H₂, lekami zobojętniającymi sok żołądkowy), w przeciwieństwie do akalabrutynibu w postaci kapsułek, którego wchłanianie jest zaburzone, gdy jest podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego. W przypadku leku w postaci kapsułek, należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej, lek należy przyjmować 2 h przed lub 10 h po przyjęciu antagonisty receptora H₂, a pomiędzy przyjęciem kapsułek akalabrutynibu a przyjęciem leku zobojętniającego sok żołądkowy należy zachować odstęp ≥2 h.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie ma także konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min); u tych pacjentów należy utrzymywać odpowiednie nawodnienie oraz okresowo kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lek należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem; tych pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów działań toksycznych. Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych dializoterapii. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg skali Childa i Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej równe 1,5–3-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST). Pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować pod kątem objawów toksyczności. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej >3-krotność górnej granicy normy i dowolna aktywność AST). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Z badań klinicznych dotyczących akalabrutynibu zostali wykluczeni pacjenci z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Uwagi dla Akalabrutynib

Akalabrutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia zgłaszano występowanie zmęczenia i zawrotów głowy, a pacjentom, u których wystąpią takie objawy, należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające akalabrutynib