Akalabrutynib

Działanie - Akalabrutynib

Mechanizm działania
Akalabrutynib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenu limfocytu B (BCR) i szlaków receptora cytokiny. W limfocytach B sygnalizacja BTK prowadzi do przeżycia i proliferacji limfocytów B oraz jest konieczna dla adhezji komórkowej, transportu komórkowego i chemotaksji. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit, ACP-5862, tworzą wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscu aktywnym BTK, prowadząc do nieodwracalnej dezaktywacji BTK, przy minimalnych interakcjach poza docelowym miejscem działania.
W badaniach klinicznych, u pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B, którym podawano dawkę akalabrutynibu 100 mg 2 ×/d, mediana wysycenia BTK w stanie stacjonarnym ≥95% we krwi obwodowej utrzymywała się przez 12 h, co prowadziło do dezaktywacji BTK w okresie zalecanej przerwy między podaniem kolejnych dawek. Wykazano, że po podaniu dawki stanowiącej 4-krotność maks. zalecanej dawki, akalabrutynib nie wydłużał odstępu QT/QTc w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu (np. ≤10 ms).

Farmakokinetyka
Modelowanie farmakokinetyczne w populacji sugeruje, że farmakokinetyka akalabrutynibu i jego metabolitu ACP-5862 jest podobna u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Akalabrutynib, jak i ACP-5862, wykazują prawie liniową farmakokinetykę w zakresie dawek 75–250 mg. Akalabrutynib wykazuje także proporcjonalność do dawki. t_max dla akalabrutynibu w postaci tabletek wynosi 0,2–3 h dla akalabrutynibu i 0,5–4 h dla ACP-5862; bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 25%. Wykazano, że tabletki i kapsułki akalabrutynibu są równoważne biologicznie. Tabletki zawierają maleinian akalabrutynibu, będący solą, która wykazuje większą rozpuszczalność przy wyższym pH niż zasada akalabrutynibu zawarta w kapsułkach. Z tego względu tabletki lepiej wchłaniają się w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego. Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki 100 mg w postaci tabletek, z wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym posiłkiem nie wpływa na średnie AUC w porównaniu z podawaniem leku na czczo, natomiast c_max zmniejsza się o 54%, a t_max wydłuża o 1–2 h. Odwracalne wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosi 99,4% dla akalabrutynibu i 98,8% dla ACP-5862. W warunkach in vitro akalabrutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A i w mniejszym stopniu na drodze sprzęgania z glutationem oraz hydrolizy amidów. Głównym metabolitem zidentyfikowanym w osoczu jest ACP-5862, o 2–3-krotnie większym AUC oraz o ok. 50% słabszej aktywności farmakologicznej niż związek macierzysty. Ten metabolit ulega przede wszystkim oksydacji z udziałem CYP3A. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg średnia geometryczna t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi 1,4 h, a t_1/2 ACP-5862 6,6 h. Po podaniu osobom zdrowym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego izotopowo ¹⁴C akalabrutynibu, 84% dawki wykryto w kale, 12% dawki w moczu, przy czym <2% dawki w postaci niezmienionej.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek (w przypadku pacjentów >18 lat), płeć, pochodzenie etniczne i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę akalabrutynibu i ACP-5862. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) a osobami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²). Nie scharakteryzowano farmakokinetyki w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR <29 ml/min/1,73 m²) lub niewydolności nerek wymagającej dializoterapii. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy osobami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w przedziale 1,5–3-krotność górnej granicy normy i dowolna aktywność AST) a osobami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AST ≤górnej granicy normy). Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Wskazania do stosowania - Akalabrutynib

Przewlekła białaczka limfocytowa
Monoterapia lub leczenie skojarzone z obinutuzumabem dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej przewlekłą białaczką limfocytową.
Leczenie skojarzone z wenetoklaksem z obinutuzumabem lub bez dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej przewlekłą białaczką limfocytową.
Monoterapia dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden schemat leczenia.

Chłoniak z komórek płaszcza
Leczenie skojarzone z bendamustyną i rytuksymabem dorosłych pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
Monoterapia dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza, nieleczonych wcześniej inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).

Przeciwwskazania stosowania - Akalabrutynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Krwotoki
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami, wystąpiły ciężkie krwotoki, w tym w obrębie OUN i układu pokarmowego, niektóre z nich prowadziły do zgonu. Odnotowano je zarówno u pacjentów z małopłytkowością, jak i bez małopłytkowości. Odnotowane krwawienia na ogół były mniej ciężkie i obejmowały występowanie siniaków oraz wybroczyn. Mechanizm odpowiedzialny za występowanie krwawienia lub krwotoków nie został wyjaśniony. Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwotoku, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych oraz rozważyć dodatkowe monitorowanie takich pacjentów w kierunku przedmiotowych objawów krwawienia, gdy jednoczesne stosowanie takich leków jest konieczne. Nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów wit. K jednocześnie z akalabrutynibem. Należy także rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze wstrzymaniem podawania akalabrutynibu przez co najmniej 3 dni przed zabiegiem chirurgicznym i po nim.

Zakażenia
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami, odnotowano ciężkie zakażenia (bakteryjne, wirusowe lub grzybicze), niektóre z nich prowadziły do zgonu. Zakażenia te występowały przede wszystkim u pacjentów bez neutropenii, a zakażenia z neutropenią zgłaszano u 10,1% pacjentów stosujących akalabrutynib w monoterapii i u 26,8% otrzymujących leczenie skojarzone. Odnotowano zakażenia wywołane reaktywacją WZW typu B i wirusa półpaśca, aspergilozę oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię. Należy ustalić status WZW typu B przed rozpoczęciem leczenia akalabrutynibem; jeżeli wynik badania serologicznego okaże się dodatni, należy skonsultować się z hepatologiem, a pacjenta należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. Należy wziąć pod uwagę postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzenia tej choroby należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, a leczenie akalabrutynibem należy wstrzymać do czasu jej wykluczenia. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa i przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki, w tym badania MRI, najlepiej z podaniem kontrastu, badania płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku obecności DNA wirusa JC i ponowną ocenę neurologiczną. Należy rozważyć odpowiednią profilaktykę u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i zastosować odpowiednie leczenie.

Cytopenie
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi stosujących akalabrutynib w monoterapii i leczeniu skojarzonym obserwowano cytopenie o nasileniu 3. lub 4. stopnia, w tym neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Należy kontrolować pełną morfologię krwi zgodnie ze wskazaniami.

Inne pierwotne nowotwory złośliwe
U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi stosujących akalabrutynib w monoterapii i leczeniu skojarzonym obserwowano pojawienie się drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry i nowotworów złośliwych o lokalizacji innej niż skóra. Należy monitorować pacjentów w kierunku występowania nowotworów złośliwych skóry i zalecać im ochronę skóry przed ekspozycją na słońce.

Migotanie przedsionków
Migotanie i/lub trzepotanie przedsionków występowało u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, otrzymujących akalabrutynib w monoterapii lub leczeniu skojarzonym. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów migotania przedsionków i trzepotania przedsionków (np. kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie, ból w klatce piersiowej, duszność) oraz wykonać badanie EKG zgodnie ze wskazaniami. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, u pacjentów, u których to ryzyko jest duże, należy rozważyć leczenie alternatywne do akalabrutynibu i ściśle kontrolowane leczenie przeciwzakrzepowe.

Zespół rozpadu guza
Podczas leczenia zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza. Pacjentów z ryzykiem jego wystąpienia należy poddać ocenie i ściśle monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc
Podczas leczenia skojarzonego z bendamustyną i rytuksymabem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc i/lub zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność, niedotlenienie), a śródmiąższową chorobę płuc i/lub zapalenie płuc leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Równoległe stosowanie z lekami wpływającymi na aktywność izoenzymów CYP-450
Silne inhibitory CYP3A mogą znacznie zwiększać ekspozycję na akalabrutynib, a w rezultacie zwiększać ryzyko działań toksycznych. Jednocześnie stosowane induktory CYP3A mogą zmniejszać ekspozycję na akalabrutynib, a tym samym prowadzić do osłabienia lub utraty skuteczności. Należy unikać równoległego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. W przypadku krótkotrwałego stosowania tych inhibitorów (np. leków przeciwdrobnoustrojowych do 7 dni), należy przerwać leczenie akalabrutynibem. Jeśli konieczne jest podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko utraty skuteczności.

Interakcje - Akalabrutynib

Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib i jego aktywny metabolit ACP-5862 nie hamują CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, aby wpływały na klirens substratów tych enzymów i transporterów; ACP-5862 nie hamuje CYP3A4/5 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, by wpływał na klirens substratów tych enzymów.

In vitro akalabrutynib i ACP-5862 są substratami glikoproteiny P i BCRP. Jest jednak mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie z inhibitorami BCRP powodowało klinicznie istotne interakcje.

Akalabrutynib i ACP-5862 nie hamują glikoproteiny P, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach. Akalabrutynib może hamować aktywność BCRP w jelitach i nie hamuje aktywności MATE1, natomiast ACP-5862 może hamować MATE1 i nie hamuje aktywności BCRP w klinicznie istotnych stężeniach.

Ryfampicyna
Podanie pojedynczej dawki 600 mg ryfampicyny (inhibitor OATP1B1/1B3) osobom zdrowym powoduje zwiększenie c_max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 1,2-krotnie i 1,4-krotnie, co uznaje się za nieistotne klinicznie.

Silne inhibitory CYP3A i inhibitory glikoproteiny P (P-gp)
Jednoczesne podawanie itrakonazolu (silny inhibitor CYP3A i inhibitor P-gp) w dawce 200 mg 1 ×/d przez 5 dni u osób zdrowych zwiększało c_max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 3,9-krotnie i 5-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania z lekami będącymi silnymi inhibitorami CYP3A i inhibitorami P-gp. Jeśli takie leki (np. ketokonazol, koniwaptan, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, rytonawir, telaprewir, pozakonazol, worykonazol) mają być stosowane przez krótki czas, należy przerwać podawanie akalabrutynibu.

Umiarkowane inhibitory CYP3A
Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A (flukonazolu w pojedynczej dawce 400 mg lub izawukonazolu w dawce 200 mg/d przez 5 dni) u osób zdrowych zwiększało c_max i AUC akalabrutynibu 1,4–2-krotnie, podczas gdy c_max i AUC metabolitu ACP-5862 zmniejszyły się 0,65–0,88-krotnie w porównaniu z podaniem samego akalabrutynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane.

Induktory CYP3A
Równoległe stosowanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A) w dawce 600 mg 1 ×/d przez 9 dni u osób zdrowych zmniejszało c_max i AUC akalabrutynibu odpowiednio o 68% i 77%. Należy unikać równoległego stosowania z silnymi induktorami aktywności CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepiną). Należy unikać równoległego stosowania preparatów dziurawca zwyczajnego, które może w sposób nieprzewidywalny zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu.

Substraty CYP3A
Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć, że akalabrutynib jest inhibitorem CYP3A4 w obszarze jelit i może zwiększać ekspozycję wrażliwych substratów CYP3A4 na metabolizm z udziałem CYP3A w jelicie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego, doustnego stosowania substratów CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, ergotamina, pimozyd).

Substraty CYP1A2
In vitro akalabrutynib indukuje CYP1A2. Jednoczesne stosowanie z substratami CYP1A2 (np. teofiliną, kofeiną) może zmniejszać ekspozycję na te leki.

Substraty transporterów białkowych
Akalabrutynib może zwiększać ekspozycję na podawane jednocześnie substraty BCRP poprzez hamowanie aktywności tego białka w jelicie. Aby zmniejszyć możliwość wystąpienia takiej interakcji w przewodzie pokarmowym, doustne substraty BCRP o małym indeksie terapeutycznym, takie jak metotreksat, należy przyjmować z akalabrutynibem z zachowaniem co najmniej 6 h odstępu.
Metabolit ACP-5862 może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty MATE1 poprzez hamowanie tego transportera białkowego. Pacjenci przyjmujący równolegle leki, będące substratem dla MATE1 (np. metformina) powinni być monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji w wyniku zwiększonej ekspozycji na te leki.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce akalabrutynibu, gdy akalabrutynib w dawce 100 mg w postaci tabletek był stosowany jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (rabeprazol 20 mg 2 ×/d przez 3 dni). Akalabrutynib w postaci tabletek może być podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H₂ , lekami zobojętniającymi), w przeciwieństwie do akalabrutynibu w postaci kapsułek, który ma zaburzone wchłanianie, gdy jest podawany jednocześnie z takimi lekami.

Działania niepożądane - Akalabrutynib

Działania niepożądane podczas monoterapii
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, drugi pierwotny nowotwór złośliwy, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, ból głowy, zawroty głowy, zasiniaczenie, stłuczenie, krwotoki i/lub krwiaki, nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, zmęczenie.
Często: zakażenie układu moczowego, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zapalenie oskrzeli, zakażenie wirusem opryszczki, nowotwór złośliwy skóry niebędący czerniakiem, drugi pierwotny nowotwór złośliwy z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry, migotanie i/lub trzepotanie przedsionków, wybroczyny punktowe, wybroczyny, krwawienie z nosa, astenia.
Niezbyt często: zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus, reaktywacja WZW typu B, limfocytoza, zespół rozpadu guza, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy.

Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z obinutuzumabem
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, drugi pierwotny nowotwór złośliwy, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, ból głowy, zawroty głowy, zasiniaczenie, wybroczyny punktowe, stłuczenia, krwiaki/krwotoki, nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, zmęczenie.
Często: zapalenie oskrzeli, zakażenie wirusem opryszczki, nowotwór złośliwy skóry niebędący czerniakiem, drugi pierwotny nowotwór złośliwy z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry, zespół rozpadu guza, migotanie i/lub trzepotanie przedsionków, wybroczyny, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z nosa, astenia.
Niezbyt często: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, reaktywacja WZW typu B, limfocytoza, krwotok śródczaszkowy.
Z nieznaną częstością: zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus.

Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z bendamustyną i rytuksymabem
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, drugi pierwotny nowotwór złośliwy, nowotwór złośliwy skóry niebędący czerniakiem, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, ból głowy, zawroty głowy, zasiniaczenie, stłuczenia, krwiaki/krwotoki, nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, zmęczenie, astenia.
Często: zapalenie zatok, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zapalenie oskrzeli, reaktywacja WZW typu B, drugi pierwotny nowotwór złośliwy z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry, zespół rozpadu guza, migotanie i/lub trzepotanie przedsionków, wybroczyny, wybroczyny punktowe, krwawienie z nosa, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT.
Niezbyt często: zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus, limfocytoza, krwotok z przewodu pokarmowego.
Z nieznaną częstością: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, krwotok śródczaszkowy.

Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z wenetoklaksem
Bardzo często: neutropenia, ból głowy, zasiniaczenie, stłuczenia, biegunka, nudności, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, zmęczenie.
Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie wirusem opryszczki, drugi pierwotny nowotwór złośliwy, nowotwór złośliwy skóry niebędący czerniakiem, drugi pierwotny nowotwór złośliwy z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry, małopłytkowość, niedokrwistość, zawroty głowy, wybroczyny, wybroczyny punktowe, krwiaki/krwotoki, krwawienie z nosa, nadciśnienie tętnicze, wymioty, zaparcia, ból brzucha, astenia.
Niezbyt często: zespół rozpadu guza, migotanie i/lub trzepotanie przedsionków, krwotok z przewodu pokarmowego.
Z nieznaną częstością: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, reaktywacja WZW typu B, zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus, limfocytoza, krwotok śródczaszkowy.

Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z wenetoklaksem i obinutuzumabem
Bardzo często: neutropenia, małopłytkowość, ból głowy, zasiniaczenie, stłuczenia, biegunka, nudności, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, zmęczenie.
Często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie wirusem opryszczki, drugi pierwotny nowotwór złośliwy, nowotwór złośliwy skóry niebędący czerniakiem, drugi pierwotny nowotwór złośliwy z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry, niedokrwistość, zawroty głowy, migotanie i/lub trzepotanie przedsionków, wybroczyny, wybroczyny punktowe, krwiaki/krwotoki, krwawienie z nosa, nadciśnienie tętnicze, wymioty, zaparcia, ból brzucha, astenia.
Niezbyt często: zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus, limfocytoza, zespół rozpadu guza.
Z nieznaną częstością: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, reaktywacja WZW typu B, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy.

Badania diagnostyczne
Podczas monoterapii i w leczeniu skojarzonym bardzo często w badaniach diagnostycznych występowało zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi.

Przedawkowanie
Nie ustalono objawów przedawkowania ani specyficznego sposobu jego leczenia. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Akalabrutynib

Ciąża
Brak danych lub ich ilość jest bardzo ograniczona, dotyczących stosowania akalabrutynibu u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań na zwierzętach można przypuszczać, że istnieje ryzyko dla płodu związane z ekspozycją na akalabrutynib w czasie ciąży. Akalabrutynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy akalabrutynib przenika do pokarmu kobiecego. Brak danych dotyczących jego wpływu na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie pokarmu. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia oraz przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku nie zaleca się karmienia piersią.

Dawkowanie - Akalabrutynib

P.o., niezależnie od posiłków, mniej więcej o stałej porze dnia, tabletki połykać w całości.

Dorośli
Zalecana dawka 100 mg 2 ×/d, z zachowaniem odstępu ok. 12 h pomiędzy dawkami.

Monoterapia lub leczenie skojarzone z obinutuzumabem
Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Leczenie skojarzone z wenetoklaksem (z obinutuzumabem lub bez niego)
Leczenie obejmuje 14 cykli 28-dniowych; podawanie akalabrutynibu należy rozpocząć w 1. dniu 1. cyklu, wenetoklaks podaje się od 1. dnia 3. cyklu przez 12 cykli, rozpoczynając od dawki 20 mg, którą należy zwiększać co tydzień do 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg; obinutuzumab należy podawać w dawce 1 g w 8. i 15. dniu 2. cyklu, a następnie w 1. dniu 3.–7. cyklu (łącznie 6 cykli); leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub ukończenia 14 cykli leczenia.

Leczenie skojarzone z bendamustyną i rytuksymabem
Podawanie akalabrutynibu należy rozpocząć w 1. dniu 1. cyklu (każdy cykl trwa 28 dni) i kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych; bendamustynę w dawce 90 mg/m² pc. należy podać w 1. i 2. dniu każdego cyklu przez 6 cykli, natomiast rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc. w 1. dniu każdego cyklu przez 6 cykli; pacjenci u których wystąpiła częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie po pierwszych 6 cyklach, mogą otrzymać leczenie podtrzymujące rytuksymabem w dawce 375 mg/m² pc. w 1. dniu w co 2. cyklu, maks. 12 dodatkowych dawek, począwszy od 8. cyklu do maks. 30. cyklu.

Pominięcie dawki
Jeśli pacjent pominął dawkę o >3 h, powinien przyjąć kolejną przepisaną dawkę o regularnej, wyznaczonej porze. Nie należy stosować podwójnej dawki akalabrutynibu w celu uzupełnienia dawki pominiętej.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych: małopłytkowości 3. stopnia z krwawieniem, małopłytkowości lub neutropenii 4. stopnia trwających >7 dni albo toksyczności niehematologicznych ≥3. stopnia, konieczna może być modyfikacja dawkowania, czasowe wstrzymanie podawania leku lubzakończenie leczenia. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Równoległe stosowanie innych leków
Należy unikać równoległego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A, jeżeli te inhibitory będą stosowane krótkotrwale (np. leki stosowane w leczeniu zakażeń przez ≤7 dni), należy czasowo przerwać podawanie akalabrutynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku równoległego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A, należy jednak ściśle monitorować chorych pod kątem działań niepożądanych. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku równoległego podawania słabych inhibitorów CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A.
Akalabrutynib w postaci tabletek może być podawany jednocześnie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H₂, lekami zobojętniającymi sok żołądkowy).

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).

Zaburzenia czynności nerek
U chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) nie jest wymagana modyfikacja dawki, należy jednak monitorować stan nawodnienia pacjenta oraz okresowo kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lek należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i przy ścisłym monitorowaniu pod kątem działań toksycznych.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaleca się dostosowania dawki u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg skali Childa i Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej wynoszące 1,5–3-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST); w przypadku umiarkowanych zaburzeń należy monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności, u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa i Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej >3-krotność górnej granicy normy i dowolna aktywność AST) nie zaleca się stosowania leku.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku 0–18 lat.

Uwagi dla Akalabrutynib

Akalabrutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia zgłaszano występowanie zmęczenia i zawrotów głowy, a pacjentom, u których wystąpią takie objawy, należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające akalabrutynib