Romosozumab (opis profesjonalny)

Działanie - Romosozumab

Mechanizm działania

Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG2), które wiąże sklerostynę - białko wydzielane przez osteocyty, silnie hamujące czynność kościotwórczą osteoblastów - i blokuje jej działanie, czego konsekwencją jest nasilenie procesu kościotworzenia. Ponadto romosozumab zmienia ekspresję mediatorów tworzenia osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości. Wynikiem tego podwójnego działania jest szybkie zwiększenie masy kości beleczkowatych i korowych oraz poprawa struktury i wytrzymałości kości.

Działania farmakodynamiczne

U kobiet po menopauzie z osteoporozą stosowanie romosozumabu zwiększało na wczesnym etapie leczenia stężenie markera kościotwórczego, N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (PINP), przy czym największy wzrost, wynoszący 145% w stosunku do grupy kontrolnej otrzymującej placebo, miał miejsce 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia, po czym w 9. mies. następował powrót do stężenia obserwowanego w grupie kontrolnej, a następnie w 12. mies. spadek do ok. 15% poniżej stężenia obserwowanego w grupie kontrolnej.
Stosowanie romosozumabu zmniejszało stężenie markera resorpcji kości, C-telopeptydu kolagenu typu I (CTX), przy czym największy spadek jego stężenia, wynoszący ok. 55% w stosunku do grupy kontrolnej otrzymującej placebo, miał miejsce w 2. tyg. po rozpoczęciu leczenia. Stężenie CTX utrzymywało się na poziomie niższym niż w grupie kontrolnej i w 12. mies. było o ok. 25% mniejsze od stężenia obserwowanego w grupie kontrolnej.
Po zakończeniu leczenia romosozumabem, u kobiet po menopauzie z osteoporozą, stężenie P1NP wróciło do stężenia wyjściowego w ciągu 12 mies.; stężenie CTX zwiększyło się ponad stężenie wyjściowe w ciągu 3 mies. i wróciło do stężenia wyjściowego do 12. mies., co wskazuje na odwracalność uzyskanych wyników. Po wznowieniu leczenia romosozumabem (u ograniczonej liczby pacjentów), po 12 mies. stosowania placebo, zwiększenie stężenia P1NP i zmniejszenie stężenia CTX wskutek stosowania romosozumabu były podobne do tych zaobserwowanych podczas początkowego czasu leczenia.

Farmakokinetyka

Średni t_max wynosił 5 dni (zakres: 2–7 dni); po podaniu s.c. dawki 210 mg dostępność biologiczna wynosiła 81%. Romosozumab, jako IgG2 o wysokim powinowactwie i swoistości wobec sklerostyny, wydalany jest w drodze szybkiej wysycalnej eliminacji (tj. celowanego nieliniowego klirensu związanego z degradacją kompleksu romosozumab-sklerostyna) oraz w drodze powolnej nieswoistej eliminacji, w której pośredniczy układ siateczkowo-śródbłonkowy. Średni efektywny t_1/2 wynosi 12,8 dnia. Stan stacjonarny osiągany jest zwykle do 3. mies., przy czym akumulacja leku pozostaje na poziomie niższym niż 2-krotny po comiesięcznym podawaniu leku. Po podaniu s.c. (dawki 70–210 mg), w wyniku wiązania się ze sklerostyną, farmakokinetyka romosozumabu jest nieliniowa.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 16 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, którym podano romosozumab w dawce 210 mg. W przypadku osób z ciężką niewydolnością nerek średnie wartości c_max i AUC były większe o 29% i 44% w porównaniu do zdrowych uczestników, natomiast w przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie średnia ekspozycja na romosozumab była podobna jak u zdrowych uczestników.
Wyniki analizy farmakokinetycznej populacyjnej wskazywały na zwiększanie się ekspozycji na romosozumab ze zwiększającym się stopniem ciężkości zaburzeń czynności nerek. Na podstawie modelu ekspozycja-odpowiedź dla zmian w gęstości mineralnej kości (BMD) i porównania ze stopniem ekspozycji obserwowanym w przypadku tolerowanych klinicznie dawek, można jednak stwierdzić, że w przypadku tych pacjentów nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Zaleca się, aby pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializom monitorować pod kątem hipokalcemii.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku, jednak, ze względu na to, że wątroba nie jest głównym narządem uczestniczącym w metabolizmie lub wydalaniu romosozumabu, prawdopodobieństwo takiego działania jest niewielkie.

Masa ciała

Ekspozycja na romosozumab zmniejszała się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednak z analizy ekspozycja-odpowiedź wynika, że zmniejszenie to miało minimalny wpływ na wzrost BMD w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa i nie miało klinicznego znaczenia.

Wiek, przynależność etniczna i płeć

Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania ze względu na wiek (w zakresie 20–89 lat), płeć i rasę.

Wskazania do stosowania - Romosozumab

Leczenie ciężkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje duże ryzyko złamań.

Przeciwwskazania stosowania - Romosozumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, hipokalcemia, przebyty zawał serca lub udar mózgu.

Zawał serca, udar mózgu
W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych romosozumabem obserwowano większą liczbę ciężkich zdarzeń naczyniowo-sercowych (zawał serca i udar mózgu) w porównaniu z grupą kontrolną. Lek jest przeciwwskazany u kobiet z zawałem serca lub udarem mózgu w wywiadzie. Podejmując decyzję o zastosowaniu romosozumabu, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia złamań w kolejnym roku oraz ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych na podstawie czynników ryzyka (np. zdiagnozowanej choroby sercowo-naczyniowej, nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, cukrzycy, palenia tytoniu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek, wieku); lek należy stosować wyłącznie w sytuacjach korzystnego stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli w trakcie leczenia u pacjentki wystąpi zawał serca lub udar, romosozumab należy odstawić.

Hipokalcemia
U pacjentek otrzymujących romosozumab zaobserwowano występowanie przemijającej hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia romosozumabem należy uzupełnić niedobory wapnia, w trakcie leczenia pacjentki należy obserwować pod kątem objawów hipokalcemii, w razie konieczności oznaczając stężenie wapnia w surowicy. Pacjentki powinny otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) lub poddawanych dializoterapii ryzyko wystąpienia hipokalcemii jest większe, a dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone, dlatego należy u nich monitorować stężenie wapnia.

Nadwrażliwość
W badaniach klinicznych w grupie pacjentów otrzymujących romosozumab występowały klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy oraz pokrzywka. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej klinicznie istotnej reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie romosozumabu i zastosować odpowiednie leczenie.

Martwica kości szczęki
U pacjentów otrzymujących romosozumab rzadko odnotowywano przypadki wystąpienia martwicy kości szczęki (ONJ). Przy ocenianiu ryzyka wystąpienia ONJ należy uwzględniać następujące czynniki ryzyka: siłę przeciwresorpcyjnego działania leku (ryzyko zwiększa się wraz z siłą działania przeciwresorpcyjnego) oraz wielkość kumulatywnej dawki zastosowanej podczas leczenia, występowanie raka, współistniejące choroby (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu, terapie towarzyszące (kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi), niedostateczna higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, źle dopasowane protezy, występowanie w przeszłości chorób zębów, inwazyjne zabiegi dentystyczne (np. usunięcie zębów). Należy zachęcać pacjentki, aby w trakcie leczenia romosozumabem dbały o prawidłową higienę jamy ustnej, poddawały się rutynowym badaniom stomatologicznym i natychmiast zgłaszały wszelkie objawy występujące w jamie ustnej, takie jak ruchomość zębów, ból, obrzęk, niegojenie się ran lub obecność wydzieliny. Pacjentki, w przypadku których istnieje podejrzenie o występowanie lub rozwijanie się ONJ w trakcie przyjmowania romosozumabu, powinny zostać objęte odpowiednią opieką przez stomatologa lub chirurga szczękowego specjalizującego się w ONJ. Należy rozważyć przerwanie stosowania romosozumabu do czasu ustąpienia ONJ i zminimalizowania przyczyniających się do niej czynników ryzyka.

Atypowe złamania kości udowej
U osób otrzymujących romosozumab rzadko odnotowywano przypadki wystąpienia nietypowego niskoenergetycznego lub niskourazowego złamania trzonu kości udowej, które może występować spontanicznie. Jeżeli u pacjentki pojawi się nowy lub nietypowy ból w udzie, biodrze lub pachwinie, należy podejrzewać u niej atypowe złamanie i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę w kierunku niepełnego złamania kości udowej. W przypadku potwierdzenia atypowego złamania kości udowej pacjentkę należy zbadać pod kątem objawów i oznak złamania kości w obrębie drugiej kończyny dolnej. Po analizie stosunku korzyści do ryzyka, należy rozważyć przerwanie leczenia romosozumabem.

Interakcje - Romosozumab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji romosozumabu z innymi lekami, jednak nie oczekuje się występowania interakcji farmakokinetycznych z romosozumabem.

Działania niepożądane - Romosozumab

Bardzo często: zapalenie nosogardzieli, bóle stawów.

Często: zapalenie zatok, nadwrażliwość, wysypka, zapalenie skóry, ból głowy, ból szyi, skurcze mięśni, reakcje w miejscu wkłucia (najczęściej ból i rumień).

Niezbyt często: pokrzywka, hipokalcemia, udar mózgu, zaćma, zawał serca.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych nie występowały przypadki przedawkowania. Brak swoistego antidotum. Zaleca się monitorowanie pacjenta i leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Romosozumab

Ciąża
Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym lub u kobiet w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania romosozumabu u kobiet w ciąży. W jednym badaniu na szczurach rzadko odnotowano przypadki występowania wad rozwojowych w układzie kostnym (w tym syndaktylię i polidaktylię). Ryzyko wystąpienia podobnych wad rozwojowych w rozwijających się palcach ludzkiego płodu po ekspozycji na romosozumab jest małe, ponieważ u ludzi formowanie się palców ma miejsce w I trymestrze ciąży, kiedy przenikanie immunoglobulin przez łożysko jest ograniczone.

Karmienie piersią
Romosozumab nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących przenikania romosozumabu do pokarmu kobiecego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do pokarmu kobiecego w ciągu kilku pierwszych dni po porodzie, po czym ich stężenie szybko maleje, jednak w tym czasie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Dawkowanie - Romosozumab

S.c., w brzuch, udo lub górną część ramienia.

210 mg 1 ×/mies. przez 12 mies.; dawkę należy podać w 2 wstrzyknięciach po 105 mg; drugie wstrzyknięcie należy wykonać natychmiast po pierwszym, ale w innym miejscu podania.

Przed leczeniem i w jego trakcie należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia i wit. D. Po zakończeniu leczenia romosozumabem zalecane jest zastosowanie leczenia antyresorpcyjnego.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki romosozumabu należy ją przyjąć tak szybko jak tylko możliwe. Kolejnej dawki romosozumabu nie należy przyjmować wcześniej niż miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Niewydolność nerek, niewydolność wątroby, podeszły wiek
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializoterapii należy monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi. Nie oczekuje się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby będzie miało wpływ na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu.

Uwagi dla Romosozumab

Romosozumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające romosozumab