Staramy się z całych sił szybciej wykrywać dzieci zagrożone rozwinięciem się cukrzycy typu 1, aby nie dopuścić do rozwoju pełnoobjawowej choroby, bo wtedy pozostaje już tylko leczenie insuliną – mówi prof. Artur Bossowski z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii na Uniwersytecie Medycznym w Białymstoku.
Prof. Artur Bossowski. Fot. arch. pryw.Agnieszka Krupa: Niedawno rozmawialiśmy z prof. Agnieszką Szypowską o badaniach przesiewowych oraz profilaktyce cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży. Pan Profesor przeprowadził skrining w kierunku tej choroby na Podlasiu.
Prof. Artur Bossowski: Wszystko zaczęło się w 2019 roku podczas spotkania sekcji pediatrycznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, na którym byli kierownicy ośrodków diabetologii dziecięcej w Polsce. Ponieważ obserwowano wówczas wzrost częstości nowych rozpoznań cukrzycy typu 1 w populacji pediatrycznej, zaproponowałem, by spróbować oszacować to ryzyko.
Do projektu badawczego włączono 13 ośrodków diabetologii dziecięcej, a ośrodkiem koordynującym został Uniwersytet Medyczny w Białymstoku. Rozpoczęliśmy współpracę z akredytowanym laboratorium referencyjnym o zasięgu międzynarodowym First Lab w Cardiff (Wielka Brytania), w którym wytwarzano przeciwciała wykorzystywane w badaniach przesiewowych oceniających ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1.
Jaką grupę dzieci wybrano do tego badania przesiewowego?
Były to dzieci pochodzące z rodzin z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 1 – w tej grupie ryzyko wystąpienia choroby jest szacunkowo 15-krotnie większe niż w populacji ogólnej.
Badanie było dobrowolne i dla uczestników bezpłatne. Polegało na jednorazowym pobraniu próbki krwi żylnej (2,7 ml u dzieci poniżej 5. rż. i 5 ml u starszych dzieci). Do badania kwalifikowano dzieci w wieku od 1 do 18 lat. Przez 2–3 lata pracy zrekrutowano 1300 uczestników z rodzin z obciążonym wywiadem w kierunku cukrzycy typu 1, pochodzących z ośrodków w całym kraju. I choć pandemia przejściowo ograniczyła realizację projektu, to część ośrodków kontynuuje z nami współpracę.
U jak dużego odsetka stwierdzono czynniki ryzyka cukrzycy typu 1?
W badaniu przesiewowym dodatni wynik w kierunku autoprzeciwciał związanych z cukrzycą typu 1 stwierdzono u 8,1% badanych, natomiast u ok. 5,3% dzieci wykazano obecność 2 lub 3 autoprzeciwciał.
Jakie wnioski można wyciągnąć na tej podstawie?
Obecność 2–3 autoprzeciwciał jest związana z dużym ryzykiem rozwoju klinicznie jawnej cukrzycy typu 1. Szacuje się, że w ciągu 10 lat u ok. 70–80% tych dzieci rozwinie się cukrzyca typu 1.
Kiedy pojawił się pomysł na włączenie do badań przesiewowych także dzieci z rodzin nieobciążonych cukrzycą w wywiadzie?
Zauważyliśmy, że do klinik trafia coraz więcej pacjentów z ostrym powikłaniem cukrzycy – kwasicą ketonową. Analiza wykazała, że u około 80–90% tych dzieci wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy typu 1 był ujemny, co skłoniło nas do objęcia badaniami również populacji bez obciążenia rodzinnego.
W kwietniu 2023 roku rozpoczęliśmy na Podlasiu pierwsze w Polsce populacyjne badania przesiewowe w kierunku cukrzycy typu 1. Początkowo, ze względu na ograniczone zasoby finansowe badaniem obejmowaliśmy dzieci w wieku 1–9 lat, ponieważ w tej grupie obserwuje się szczególnie dynamiczny rozwój procesu autoimmunizacyjnego.
W tych badaniach także wykorzystywaliśmy przeciwciała z laboratorium First Lab, Cardiff. Jednak w związku ze wzrostem kosztów po wystąpieniu Wielkiej Brytanii z Unii Europejskiej, podjęto decyzję o przeniesieniu realizacji oznaczeń do Laboratorium Centrum Badań Klinicznych przy Klinice Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, kierowanej przez prof. dr. hab. n. med. Adama Krętowskiego.
Jakie są wyniki tego badania przesiewowego?
Objęliśmy badaniem przesiewowym ponad 7000 dzieci z województwa podlaskiego oraz z ośrodka w Toruniu. Odsetek wyników dodatnich w całej badanej populacji wyniósł 7,7%, przy czym duże ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1, definiowane jako obecność co najmniej 2 autoprzeciwciał przeciwwyspowych, stwierdzono u 1,17% dzieci. Na podstawie wyników analizy glikemii uczestników zaklasyfikowano do jednej z trzech faz cukrzycy przedklinicznej.
Faza I obejmuje pacjentów, u których wykryto autoprzeciwciała przeciwwyspowe, przy prawidłowych wartościach glikemii.
Faza II dotyczy pacjentów z co najmniej 2 autoprzeciwciałami oraz z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej – nieprawidłową glikemią na czczo (≥100 mg/dl) lub nieprawidłową tolerancją glukozy w teście OGTT (glikemia w 2. godzinie >140 mg/dl).
Faza III charakteryzuje się glikemią spełniającą kryteria rozpoznania cukrzycy typu 1 (glikemia na czczo ≥126 mg/dl i/lub w 2. godzinie OGTT ≥200 mg/dl), przy braku jeszcze pełnoobjawowej manifestacji klinicznej choroby.
W fazie III cukrzycy przedklinicznej zidentyfikowaliśmy 3 pacjentów — u żadnego z nich nie wystąpiła jeszcze kwasica ketonowa ani objawy kliniczne cukrzycy.
Na jakie objawy kliniczne cukrzycy typu 1 ci pacjenci muszą być wyczuleni?
Wzmożone pragnienie (polidypsja), zwiększona częstość oddawania moczu (poliuria), zmęczenie, osłabienie (astenia), zaburzenie widzenia, błędy dietetyczne, zmniejszenie masy ciała.
Edukujemy rodziców i dzieci, aby zapobiec rozwojowi ketokwasicy, ponieważ wtedy poziom komórek beta wysp trzustkowych u dziecka oceniamy na 20–30%. Na tym etapie mówimy już o pełnoobjawowej chorobie przewlekłej.
Jak wygląda opieka nad dzieckiem po wykryciu autoprzeciwciał przeciw wyspom trzustkowym?
Wszystkie dzieci z obecnym ≥1 przeciwciałem są objęte kompleksową opieką w naszej poradni diabetologicznej przy Uniwersyteckim Dziecięcym Szpitalu Klinicznym w Białymstoku, a także Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii. Pacjenci są pod stałą kontrolą zespołu interdyscyplinarnego – diabetologa, endokrynologa, edukatora diabetologicznego, psychologa oraz dietetyka. Monitorujemy pacjentów nie tylko pod kątem oceny krzywej cukrowej, krzywej insulinowej, rezerw trzustkowych (stężenie C-peptydu) i oznaczenia hemoglobiny glikowanej. Oceniamy też gospodarkę lipidową, przeciwciała anty-TG/anty-TPO/anty-TRAK w kierunku chorób autoimmunizacyjnych tarczycy, które mogą w tej grupie występować, przeprowadzamy diagnostykę celiakii. Wykonujemy także badania ultrasonograficzne tarczycy, co pozwala na pełną ocenę metaboliczną i immunologiczną pacjenta, także w kierunku innych autoimmunopatii.
Czy kontrola stanu zdrowia dziecka, u którego wykryto przeciwciała, polega na samodzielnym badaniu glikemii w domu i zgłaszaniu lekarzowi ewentualnych nieprawidłowości?
Zrobiliśmy coś znacznie lepszego. Wdrożyliśmy pionierskie w Polsce rozwiązanie – wprowadziliśmy ciągły monitoring glikemii (CGM) z wykorzystaniem sensorów, które rejestrują wszelkie wahania glikemii na czczo, po posiłkach oraz w nocy. Pacjent nie musi nic robić, ponieważ dane przesyłane są do naszej poradni, co umożliwia bieżący nadzór nad jego profilem glikemicznym.
Urządzenia do kontroli glikemii refundowane są w cukrzycy, a grupa pacjentów, o której rozmawiamy, jest w fazie przedklinicznej. W jaki sposób udało się sfinansować ten pomysł?
Jest to możliwe dzięki dotacjom z Urzędu Marszałkowskiego w Białymstoku, a także producentowi urządzeń, który udostępnił potrzebne zestawy.
To jest bardzo ciekawe – wykorzystanie nowoczesnych metod leczenia jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy
Kluczowym celem naszego programu jest wczesna identyfikacja ryzyka i profilaktyka rozwoju cukrzycy typu 1. Staramy się z całych sił szybciej wykrywać dzieci zagrożone rozwinięciem się cukrzycy typu 1, aby nie czekać do momentu wystąpienia pełnoobjawowej choroby, bo wtedy pozostaje już tylko leczenie insuliną.
Zastanawia mnie, jak wygląda współpraca między wszystkimi ośrodkami, które prowadzą te badania. Czy to są cykliczne spotkania, wirtualna baza danych i ich analiza?
Muszę przyznać, że wszystkie 9 ośrodków to nasi zaprzyjaźnieni koledzy, którzy w 2019 roku rozpoczynali ze mną badania przesiewowe w rodzinach obciążonych cukrzycą typu 1. Znamy się doskonale, spotykamy się na konferencjach. W ramach współpracy stosowany jest ustalony protokół kwalifikacji pacjentów, a wyniki badań przesiewowych są podwójnie weryfikowane i potwierdzane w niezależnym laboratorium referencyjnym. Równolegle, w gronie ekspertów diabetologów, opracowywane są krajowe rekomendacje dotyczące badań przesiewowych w Polsce, które wkrótce zostaną opublikowane.
Zdecydowali się Państwo włączać dzieci do klinicznego badania polegającego na podaniu komórek T regulatorowych (Treg)
Największe doświadczenie w immunoterapii komórkami Treg u pacjentów z cukrzycą typu 1 w Polsce i prawdopodobnie na świecie ma prof. Piotr Trzonkowski z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, który już od ponad 15 lat izoluje komórki Treg z krwi obwodowej pacjentów z cukrzycą typu 1 i podaje je pacjentom z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1 we współpracy z prof. Małgorzatą Myśliwiec z Kliniki Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii GUMed, w celu ochrony zachowanych 20% komórek beta wysp trzustkowych.
Po 5 latach obserwacji wykazano, że dzieci leczone tą metodą miały mniejsze zapotrzebowanie na insulinę (<0,5 j./kg mc./dobę), co wskazuje na częściową remisję, a stężenie C peptydu było większe niż w grupie kontrolnej.
Efekty te były jeszcze bardziej wyraźne, gdy terapię komórkami Treg uzupełniono podaniem rytuksymabu (przeciwciało monoklonalne anty-CD20), co zwiększało odsetek pacjentów osiągających częściową remisję oraz utrzymywało większe rezerwy komórek beta.
W odniesieniu do aktualnego projektu finansowanego przez ABM i zaaprobowanego przez Europejską Agencji Leków (EMA) PreTreg dotyczy leczenia dzieci w fazie I przedklinicznej cukrzycy typu 1, kiedy wykryto ≥2 autoprzeciwciała przeciwwyspowe przy prawidłowej glikemii. W sierpniu tego roku włączyliśmy do tej terapii pierwszych pacjentów.
Od czego zależy decyzja o włączeniu danego dziecka do tego badania klinicznego?
Rekrutacja pacjentów odbywała się w ramach przeprowadzonych badań przesiewowych. Wybrano dzieci z grupy dużego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 z ≥2 autoprzeciwciałami przeciwwyspowymi, bez zaburzeń glikemii ani uszkodzeń metabolicznych (faza I).
Do tej pory immunoterapii poddano 3 pacjentów, a kolejnych 5 zakwalifikowano do procedury. Terapia PreTreg będzie realizowana w 9 ośrodkach w Polsce, spośród których już 5 otrzymało zgodę Poltransplantu. Planowana liczba uczestników badania wynosi około 150 dzieci w wieku 3–18 lat.
Jakie mogą być przyczyny niezakwalifikowania dziecka do leczenia komórkami Treg?
U jednego z wykluczonych pacjentów stwierdzono neutropenię (1450 neutrofili/µl zamiast 1500). Z kolei u innego stwierdzono nieprawidłową masę ciała – ważył <20 kg.
Pacjenta z terapii wyklucza także dodatni wynik testu QuantiFERON (kontakt z prątkiem gruźlicy) albo inne choroby autoimmunizacyjne, ponieważ terapia mogłaby doprowadzić do ich progresji.
Na czym polega leczenie komórkami T regulatorowymi?
Badanie ma 4 ramiona interwencji:
Ramię 1 – dwukrotne podanie komórek Treg w odstępie 3 miesięcy. Między pierwszym a drugim podaniem wykonuje się 4 iniekcje rytuksymabu
Ramię 2 – dwukrotne podanie placebo w odstępie 3 miesięcy, oraz rytuksymabu w czterech dawkach pomiędzy dawkami placebo
Ramię 3 – podanie Treg w pierwszym dniu i po 3 miesiącach, a pomiędzy dawkami podanie czterech dawek placebo
Ramię 4 – podanie tylko placebo w zaślepionej próbie (łącznie 6 dawek placebo w miejsce Treg i rytuksymabu)
Rozumiem, że jest za wcześnie, żeby snuć przypuszczenia co do wyników tego badania?
Na pierwsze wyniki dotyczące skuteczności prowadzonej przez nas terapii będziemy musieli jeszcze poczekać. W 2022 roku FDA zatwierdziła terapię teplizumabem w Stanach Zjednoczonych. Dopiero po 5 latach podawania tego przeciwciała monoklonalnego blokującego limfocyty CD3 wyciągnięto pierwsze wnioski. Okazało się, że teplizumab podawany w fazie II, kiedy pacjent ma przeciwciała i dysglikemię, spowalniał o 3 lata przejście do fazy III, czyli do objawowej cukrzycy.
Jeśli się okaże, a wszystko na to wskazuje, że ta metoda jest skuteczna w leczeniu cukrzycy typu 1, to jaka jest dalsza procedura? Jak długo będzie trwało badanie w fazie klinicznej i potem wprowadzenie tej terapii do leczenia rutynowego?
Profesor Trzonkowski, lecząc od 15 lat fazę III (jawna cukrzyca), cały czas próbuje wdrożyć tzw. szczepionkę przeciwko cukrzycy. Prowadzone są rozmowy. Być może Nagroda Nobla z 2025 roku przyspieszy proces, choć raczej byłbym ostrożny – najpierw musimy mieć pewne badania i ich wyniki, wtedy będziemy myśleć o dalszych etapach.
Czy mogę zapytać o sposób finansowania projektu na tym etapie?
Tak, program PreTreg jest finansowany przez Agencję Badań Medycznych.
Wspomniał Pan o Nagrodzie Nobla z 2025 roku – komórki T-regulatorowe były przedmiotem badań laureatów. Czy można powiedzieć, że Polska nie zostaje w tyle, jeśli chodzi o prace nad innowacyjnymi metodami leczenia cukrzycy typu 1?
Obecnie cały świat skupia się na zmianie paradygmatu w podejściu do cukrzycy typu 1 i innych chorób autoimmunizacyjnych. Cukrzyca typu 1 przestaje być postrzegana wyłącznie jako choroba metaboliczna wymagająca insulinoterapii. Dostrzegamy, że autoimmunizacja prowadzi do wytwarzania przez organizm autoprzeciwciał niszczących własne komórki beta wysp trzustkowych, co skutkuje zmniejszenie produkcji insuliny i progresją choroby. Dlatego skupienie się na immunoterapii jest bardzo ważne, bo może ona spowolnić ten rozwój.
Jesteśmy w stałym kontakcie z amerykańskimi ośrodkami, z którymi wymieniamy doświadczenia, także za sprawą prof. Mariana Rewersa, dyrektora Barbara Davis Center for Childhood Diabetes w Colorado. Jest on wybitnym klinicystą i naukowcem, który przekazał mi wiele wskazówek dotyczących badań przesiewowych. Profesor zwrócił uwagę na najmłodszych pacjentów poniżej 5. rż., z wykrytym 1 autoprzeciwciałem, u których progresja do fazy III może nastąpić bardzo szybko, nawet w ciągu kilku miesięcy (tę grupę pacjentów należy poddawać badaniom przesiewowym co 3 miesiące).
Kolejną jego radą było to, żebyśmy pacjentom z wykrytymi ≥2 autoprzeciwciałami zakładali systemy do monitorowania glikemii (CGM), o których wcześniej rozmawialiśmy.
Profesor Rewers to wspaniały doświadczony diabetolog, na ubiegłorocznej konferencji w Warszawie, którą organizowałem, przedstawił wyniki badań skriningowych ASK (Autoimmunity Screening for Kids), które prowadził w swoim ośrodku, wykrywając cukrzycę typu 1 łącznie z celiakią. Zaprezentował też dane dotyczące terapii teplizumabem, która jest dostępna w USA, a w Europie została zarejestrowana przez Europejską Agencję Medyczną (EMA) 14 stycznia 2026 roku.
Polskie ośrodki są aktywnie zaangażowane w rozwój immunoterapii, w tym terapię komórkami Treg opracowaną przez prof. Trzonkowskiego, która budzi zainteresowanie ośrodków amerykańskich.
Zajmuje się Pan tzw. medycyną translacyjną. Jakie są jej główne założenia?
Z mojego doświadczenia wynika, że wyniki badań laboratoryjnych mają wpływ na działania kliniczne i odwrotnie, obraz kliniczny może wpływać na potrzeby badań molekularnych prowadzonych w laboratorium. A więc działania są obustronne.
W tym roku obchodzę 30-lecie pracy w Uniwersytecie Medycznym w Białymstoku. W 2004 roku odbyłem szkolenie i specjalizację w jednym z najlepszych ośrodków na świecie w Royal London Hospital, Center for Endocrinology, Queen Mary University of London w Wielkiej Brytanii. Tam rozpocząłem pracę kliniczną pod kierunkiem prof. Martina Savage, ówczesnego prezydenta ESPE (European Society For Paediatric Endocrinology), który wysłał mnie do laboratorium. Trafiłem do ośrodka immunogenetycznego kierowanego przez prof. Hilary Longhurst, gdzie zdobyłem doświadczenie w metodach laboratoryjnych, w tym w badaniach cytometrii przepływowej w ocenie komórek Treg w chorobach autoimmunizacyjnych w tym tarczycy. W laboratorium pracowano m.in. nad wykrywaniem autoantygenów tarczycy, takich jak symporter sodowo-jodowy i peroksydaza metodą Western-Blot, immunohistochemii i immunofluorescencji. Obserwowaliśmy skuteczność terapii hormonalnych w tym chorób tarczycy.
Obecnie możliwe jest translacyjne połączenie badań laboratoryjnych i klinicznych: komórki Treg izolowane w laboratorium prof. Trzonkowskiego są namnażane w obecności stymulatorów i cytokin, a po dwóch tygodniach podawane pacjentom w Gdańsku czy Białymstoku.
Klinika przekłada się też na badania molekularne w prowadzonych przez nasz ośrodek badaniach nad wykrywaniem raka tarczycy u dzieci. Niekiedy obserwuje się sytuacje cytologicznie wątpliwe (Bethesda w klasie 3 i 4). Zgodnie z polskimi rekomendacjami opracowanymi pod kierunkiem prof. Barbary Jarząb z Gliwic i z moim współautorstwem, w takich przypadkach zaleca się u dzieci wykonywanie jednostronnej lobektomii z cieśnią gruczołu. Po zabiegu często się okazuje, że w badaniu histologicznym nie ma zmian, czyli można powiedzieć, że pacjent miał wykonaną tyroidektomię profilaktyczną. Aby tego w przyszłości uniknąć, chcemy wykonywać badanie molekularne – podczas biopsji pobierać też część tkanki, aby ocenić obecność genów predysponujących do rozwoju raka. Jeśli się okaże, że badanie cytologiczne wykaże coś wątpliwego, a w badaniu molekularnym zmiana będzie łagodna bez mutacji typowych dla nowotworów, może to zapobiegać wykonywaniu niepotrzebnych zabiegów operacyjnych.
Czy sztuczna inteligencja jest wykorzystywana w prowadzonych przez Pana badaniach?
W mojej pracy klinicznej skoncentrowałem się na diagnostyce ultrasonograficznej tarczycy, w tym na elastografii statycznej i dynamicznej, która umożliwia ocenę sztywności tkanki – istotnego wskaźnika ryzyka nowotworowego.
Współpracuję też z włoskim ośrodkiem w Genui, ponieważ aby wdrożyć sztuczną inteligencję do diagnostyki USG, musimy zbudować solidną bazę danych obejmującą ultrasonograficzne cechy złośliwości zmian ogniskowych tarczycy. Musimy wykonać tysiące badań, dopiero wtedy będziemy mogli określić pewien wzór. Następnie taki szablon i pomoc sztucznej inteligencji będzie można wykorzystać do oceny, czy dana zmiana kwalifikuje się do biopsji, czy podlega obserwacji klinicznej.
A czy kiedy podejmował Pan decyzję o wyborze studiów medycznych, to spodziewał się Pan, że będzie łączył rozwój nauki i praktykę kliniczną?
Mój tata jest informatykiem matematykiem, a mama ekonomistą. Do trzeciej klasy liceum wiedziałem, że pójdę na informatykę – to było niepodważalne. Ale pojechałem na obóz wędrowny w góry, podczas którego jedna z moich koleżanek straciła przytomność. Reanimowałem ją wtedy przez 40 minut i udało mi się uratować jej życie. To spowodowało, że coś się we mnie zmieniło – ratowanie ludzkiego życia stało się dla mnie bezwzględnie najważniejsze. Daje nie tylko wielką satysfakcję, ale też poczucie służby ludziom. Poszedłem na medycynę i jak widać tutaj też można wykorzystywać syntetyczne, twórcze myślenie, a umiejętności analityczne i matematyczne mi pomagają, bo przecież mamy biostatystykę, bioinformatykę, więc wszystko jest ze sobą połączone.
Rozmawiała Agnieszka Krupa
Profesor zw. dr hab. n. med. Artur Bossowski jest kierownikiem Kliniki Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii na Uniwersytecie Medycznym w Białymstoku. Specjalizuje się w pediatrii, endokrynologii, diabetologii, endokrynologii i diabetologii dziecięcej, a także pełni funkcję konsultanta wojewódzkiego na Podlasiu z endokrynologii i diabetologii dziecięcej. W 2024 roku otrzymał Złotą Nagrodę OTIS w kategorii dokonań w medycynie. Ponadto członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej (PTEiDD). Jest członkiem PAN sekcji wieku rozwojowego. Prowadzi badania przesiewowe w kierunku wczesnego wykrywania cukrzycy typu 1, jest koordynatorem wieloośrodkowego projektu PreTreg leczenia komórkami T regulatorowymi w fazie I prediabetes. Jest współautorem standardów postępowania w diagnostyce i leczeniu raka tarczycy u dzieci oraz rekomendacji badań przesiewowych cukrzycy typu 1 w kraju. Ma żonę Annę Marię, dr n. med., specjalistkę kardiologii i chorób wewnętrznych, oraz syna Filipa Artura, studenta VI roku Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.
