Brytyjczycy zawsze wychodzili o krok do przodu. Pierwsze dziecko z zapłodnienia pozaustrojowego pochodzi z Wysp Brytyjskich. Według mnie, jest w tej terapii wiele znaków zapytania – mówi o zalegalizowanej przez brytyjski parlament metodzie zapobiegania chorobom mitochondrialnym dr hab. Monika Ołdak, genetyk kliniczny.
Dr hab. Monika Ołdak
Jerzy Dziekoński: Kiedy ludzkość będzie mogła projektować i wytwarzać obywateli predysponowanych do różnych ról społecznych, jak przedstawił to Aldous Huxley w swojej antyutopijnej powieści „Nowy Wspaniały Świat”?
Dr hab. Monika Ołdak: Mam nadzieję, że tak nie będzie nigdy. Nie chciałabym, aby spełniła się taka futurystyczna wizja.
Z technicznego punktu widzenia jest to jednak możliwe...
Tak, teoretycznie można to sobie wyobrazić, ale mam nadzieję, że do realizacji tej wizji nigdy nie dopuścimy.
Izba Lordów brytyjskiego parlamentu zalegalizowała metodę zapobiegania chorobom mitochondrialnym u potomstwa poprzez transfer jądrowego DNA z komórki jajowej osoby z mutacją mitochondrialnego DNA (matki) do zdrowej komórki jajowej (dawczyni) po uprzednim usunięciu jądra komórkowego. Czy nie jest to pierwszy krok w tym kierunku?
To nie jest do końca ten kierunek. To co zostało przegłosowane dotyczy pewnej formy terapii ograniczonej do bardzo wąskiej grupy kobiet, które obciążone są chorobą mitochondrialną, powodowaną defektem materiału genetycznego znajdującego się w mitochondriach. Chodzi o szczególną grupę chorób genetycznie uwarunkowanych, które są dużym wyzwaniem zarówno diagnostycznym jak i dla poradnictwa genetycznego. Osoby te obarczone są dużym ryzykiem posiadania ciężko chorego potomstwa. Opracowanie takiej metody daje im szansę na posiadanie zdrowego potomstwa.
Kobieta oddająca swoją komórkę jajową (bez jądra, ze zdrowymi mitochondriami) będzie uznawana jedynie za dawczynię narządów – nie będzie rodzicem. Tylko około 0,1% DNA dziecka miałoby pochodzić od dawczyni. Czy ta jedna dziesiąta procenta DNA, która pochodzi od dawczyni, będzie miała wpływ na cechy dziecka?
Podstawowa część materiału genetycznego, która jest dziedziczona po obojgu rodzicach znajduje się w jądrze komórkowym. Mamy w niektórych komórkach kilka czy nawet kilkaset tysięcy mitochondriów i każde mitochondrium zawiera do ok. dziesięciu cząsteczek mitochondrialnego, kolistego DNA, które stanowi 0,1% materiału genetycznego komórki. Kopii mitochondrialnego DNA mamy w komórce bardzo dużo i są one w sposób nieuporządkowany, losowy, przydzielane do komórek potomnych. Stąd tak duży problem z określeniem ryzyka dla potomstwa. Nie jest tak, jak w przypadku genetyki mendlowskiej, gdzie można określić dziedziczenie zmian występujących w jądrowym DNA. Przewidywanie, jak cząsteczki uszkodzonego DNA podzielą się i rozejdą do komórek potomnych, jakie będą tego efekty u potomstwa, jest bardzo trudne.
Materiał genetyczny mitochondriów stanowią geny, których produkty biorą udział w przemianach metabolicznych, w procesie translacji białek, ale także w procesach fosforylacji oksydacyjnej, czyli w wytwarzaniu energii. Uważa się w tej chwili, że DNA mitochondrialne nie wpływa na nasze cechy charakterystyczne czy na cechy naszej osobowości. To jest materiał genetyczny, który zawiera informacje o procesach metabolicznych. Informacja o naszych cechach zawarta jest przede wszystkim w jądrze komórkowym. Można to jednak argumentować w rozszerzony sposób i przyjąć, że metabolizm jest cechą osobniczą i może nas w pewien sposób odzwierciedlać. Nie są to jednak nasze zewnętrzne cechy.
Zarówno Kościół anglikański, jak i katolicki, protestują przeciwko legalizacji tej metody. Podobnie do sprawy podchodzi duchowieństwo w Polsce. Ks. dr hab. Andrzej Muszala z Instytutu Bioetyki UPJPII w Krakowie zastanawiał się na mp.pl, czy jest to jeszcze terapia, czy już manipulacja na ludzkim gatunku, wskazując, że – jego zdaniem – raczej to drugie.
W ogóle metoda zapłodnienia pozaustrojowego, dawstwo komórek jajowych, dawstwo nasienia, czy, jak w tym przypadku, dawstwo części komórki jajowej, stanowi kwestię problematyczną właśnie od strony etycznej. I w każdym danym społeczeństwie powinno być to przedyskutowane. W różnych krajach jest to różnie rozwiązane, np. w Niemczech nie jest dopuszczone dawstwo komórki jajowej, natomiast dawstwo nasienia jest dopuszczalne. Odpowiednie ustawodawstwo, będące wypadkową szerokiej, narodowej dyskusji, jest bardzo potrzebne, bo pozwoliłoby wyeliminować możliwości nadużyć.
Czy przed dyskusją światopoglądową, nie przydałaby się jednak akcja edukacyjna? Czy naukowcy nie mają tutaj dużej roli do odegrania?
Tak, na pewno jest to bardzo potrzebne.
Ale nikt nie mówi, że oponenci tej metody nie mogą mieć racji...
To prawda. Nie znamy efektów długofalowych. Pierwsze badania z wykorzystaniem tej metody były wykonywane na zwierzętach, na myszach, czy na małpach z rodziny makakowatych. U człowieka długich obserwacji nie mamy.
Początki techniki zapłodnienia pozaustrojowego to koniec lat 70-tych, jeszcze później była wprowadzana diagnostyka preimplantacyjna. Osoby, które przyszły na świat z wykorzystaniem tej metody wchodzą dopiero w wiek rozrodczy. Nie wiemy jakie to może mieć późniejsze konsekwencje dla kolejnych pokoleń.
Należy też pamiętać o tym, że razem z jądrem komórkowym może dojść do przeniesienia również mitochondriów do komórki dawczyni. Nie wiemy także jakie są interakcje na drodze jądro – mitochondria. Problem ten był podnoszony przez panel ekspertów w Wielkiej Brytanii. Ostatecznie zalecono, żeby dobierać dawczynie pod względem podobieństwa mitochondrialnego DNA do matki. Ma to pomóc w uniknięciu ewentualnego konfliktu w komunikacji między jądrem komórkowym a mitochondriami.
W trakcie przenoszenia nie wiadomo na ile uda nam się zachować integralność DNA, bo przecież jest to mechaniczne przeniesienie materiału genetycznego. Jest jeszcze wiele aspektów, które nie do końca są oczywiste.
Czy można zatem powiedzieć, że Brytyjczycy się pospieszyli?
Brytyjczycy zawsze wychodzili przed szereg. Pierwsze dziecko z zapłodnienia pozaustrojowego pochodzi właśnie z Wysp Brytyjskich. Są pierwsi. Pozostaje nam obserwować, co wydarzy się dalej. Według mnie, jest w tej metodzie jeszcze wiele znaków zapytania.
Nieprawidłowe mitochondrialne DNA – mtDNA – występuje u 0,5% populacji, a częstość występowania schorzeń spowodowanych mutacją DNA mitochondrialnego to ok. 1:6500. O jakich chorobach mowa i czy to jedyna droga do ich eliminacji?
Choroby mitochondrialne są obecnie nieuleczalne. Leczy się jedynie objawy, minimalizuje się skutki, natomiast leczenia przyczynowego nie ma. Zalegalizowana właśnie w Wielkiej Brytanii metoda jest pierwszą na świecie, która pozwala znacznie zmniejszyć ryzyko wystąpienia choroby mitochondrialnej u potomstwa w danej rodzinie.
Mutacje mitochondrialnego DNA występują 10 do 20 razy częściej w porównaniu do jądrowego DNA. Wynika to ze słabszych mechanizmów naprawy w mitochondriach, w związku z tym mutacje powstają de novo w różnych tkankach. Nie jesteśmy zatem w stanie całkowicie wyeliminować tych chorób.
Mitochondrialne DNA, jak wcześniej mówiłam, koduje geny, których produkty biorą udział w procesach metabolicznych. W związku z tym dysfunkcja mitochondriów będzie objawiała się w tkankach, które mają duże zapotrzebowanie na energię, czyli przede wszystkim w układzie nerwowym, układzie mięśniowym, narządach zmysłów, sercu, wątrobie i gruczołach wydzielania wewnętrznego. Są to podstawowe tkanki i narządy i właśnie z nich objawy chorób mitochondrialnych się manifestują.
Jakie konkretnie objawy i zaburzenia u dziecka stanowią wskazanie do diagnostyki w kierunku chorób mitochondrialnych?
Mogą to być objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: padaczka, ataksja, udary, opóźniony rozwój bądź regresja rozwoju, zaburzenia widzenia, powodowane porażeniem mięśni gałkoruchowych, opadaniem powiek czy retinopatią barwnikową, albo neuropatia wzrokowa. To może być też niedosłuch, zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym, osłabienie siły mięśniowej i cukrzyca.
Są to objawy bardzo zróżnicowane, co właśnie powoduje, że choroby mitochondrialne są ogromnym wyzwaniem diagnostycznym. Mogą to być różne kombinacje objawów ze strony układów bardzo wrażliwych na deficyty energetyczne. Mamy wyodrębnione pewne zaburzenia mitochondrialne, czy zespoły mitochondrialne – LHON, zespół MELAS, zespół Leigha, Kearnsa-Sayre'a czy MERRF i NARP. Szukamy pewnych cech tych zespołów, żeby to rozpoznanie dopasować, ale praktyka pokazuje również, że nie zawsze się to udaje, bo spektrum objawów często jest dużo szersze, nietypowe i wykracza poza opisane ramy zespołów mitochondrialnych.
Czy, biorąc pod uwagę trudności w diagnozowaniu takich schorzeń, jak również ograniczony dostęp do specjalistycznych badań w POZ, dziecko z podejrzeniem takiej choroby powinno być kierowane do specjalistycznej placówki? Czy w ogóle na poziomie POZ takie podejrzenia można wysnuć?
Oczywiście można wysnuć takie podejrzenia na podstawie wywiadu i dokładnego badania lekarskiego oraz na podstawie szczegółowej analizy rodowodu. Taka diagnostyka powinna jednak odbywać się w ośrodkach specjalistycznych, ukierunkowanych w zależności od wiodącego objawu: ze strony narządu wzroku – w placówce okulistycznej, ze strony układu nerwowego – neurologicznej, czy w placówce pediatrycznej w przypadku dzieci.
Jakie badania czekają takiego pacjenta?
Zaczynamy od wywiadu, określenia szczegółowego rodowodu, podstawowego badania przedmiotowego i podstawowych badań krwi, ze szczególnym uwzględnieniem badań funkcji wątroby, mleczanów we krwi, a także – jeśli są wskazania – echokardiografii czy rezonansu magnetycznego. Sprawdzamy, czy konstelacja wyników daje nam któryś z wymienionych wcześniej zespołów mitochondrialnych. Jeżeli tak, to rozpoczynamy diagnostykę genetyczną, już ukierunkowaną w stronę rozpoznania danego zespołu. Jeżeli nie, to diagnostyka jest dalej rozbudowywana o np. biopsję mięśnia, biopsję skóry czy badanie płynu mózgowo-rdzeniowego. Później można uszczegółowić diagnostykę molekularną. I tu napotykany jest problem diagnostyki genetycznej w chorobach mitochondrialnych, ponieważ poziom mutacji, który wykrywamy, badając DNA z krwi, bo jest to najłatwiej dostępna tkanka, nie odzwierciedla poziomu mutacji czy liczby zmutowanych cząsteczek mitochondrialnego DNA, które mogą występować w tkankach zajętych, skąd pochodzą objawy, w układzie nerwowym czy w mięśniach. Dlatego właśnie w trudnych diagnostycznie przypadkach wykonuje się biopsje mięśnia czy skóry.
W Zakładzie Genetyki IFPS zajmujemy się szczególnie uwarunkowaniem genetycznym niedosłuchu i na podstawie naszych badań mitochondrialnego DNA możemy stwierdzić, że znacznie lepszą od krwi tkanką do badań są komórki złuszczonego nabłonka dróg moczowych uzyskane z próbki moczu.
Na wstępie powiedziała Pani, że właściwie nie ma możliwości terapii chorób mitochondrialnych. Czy można jednak cokolwiek zrobić po postawieniu diagnozy?
Są jedynie możliwości leczenia objawowego. Dlatego udostępniono tym osobom możliwość terapii, dającej szansę na posiadanie zdrowego potomstwa. W innych chorobach genetycznych, dziedziczonych trybem mendlowskim, możemy powiedzieć, jakie jest ryzyko dziedziczenia i jak będą wyglądały objawy. W chorobach mitochondrialnych, ze względu na losowość segregowania się mitochondriów do komórek potomnych, może być tak, że w jednej komórce zmutowanych cząsteczek będzie mało, w innej bardzo dużo. Nie wiemy, które są obarczone ryzykiem, kiedy wystąpią objawy, w jakim stopniu będą nasilone. Poza tym choroby mitochondrialne mają charakter postępujący.
Co jest prawdą, a co mitem w kwestii wad wrodzonych przy stosowaniu in vitro?
Kwestia występowania wad wrodzonych w technikach zapłodnienia pozaustrojowego jest stale przedmiotem badań. W lutym ukazała się kolejna duża praca, która powstała na podstawie badań ponad miliona dzieci poczętych w sposób naturalny oraz kilku tysięcy dzieci poczętych z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu i dzieci par leczonych z powodu niepłodności, ale bez wykorzystania technik wspomaganego rozrodu.
Uważa się, że stosowanie technik wspomaganego rozrodu obarczone jest 1,3–1,4 razy większym ryzykiem wad wrodzonych, aniżeli w przypadku zapłodnienia w sposób naturalny. Tego typu badania są bardzo trudne do przeprowadzenia przede wszystkim ze względu na brak dobrej grupy kontrolnej. Uzyskane wyniki są odnoszone do wieku matki, płci dziecka, roku urodzenia dziecka, pochodzenia etnicznego matki, statusu socjoekonomicznego, warunków podczas ciąży, palenia tytoniu w czasie ciąży, czy jeszcze wielu innych zmiennych, w oparciu o które wyniki są korygowane. Zwiększone ryzyko wad wrodzonych zwykle dotyczy układu moczowo-płciowego. Najczęstszą wadą u chłopców jest spodziectwo. Często występują też wady układu sercowo-naczyniowego.
Przy przygotowywaniu pary do procedury zapłodnienia pozaustrojowego konieczne jest wyjaśnienie, że ryzyko wystąpienia wad wrodzonych ogólnie wynosi ok. 2–3%, natomiast przy stosowaniu technik wspomaganego rozrodu ryzyko zwiększa się do ok. 3–4%.
Czy nie wynika to z faktu, że osoby decydujące się na zapłodnienie pozaustrojowe sami często są obarczeni wadami, są nosicielami mutacji genów. Czy stan zdrowia rodziców jest decydujący?
Prowadząc badania, dobierano różnorodne grupy osób, właśnie po to, aby zobaczyć jaki jest wpływ samej technologii, a jaki problemów natury biologicznej na zwiększenie ryzyka wystąpienia wad u potomstwa. Rzeczywiście, w dużej mierze ryzyko rośnie u osób z zaburzeniami płodności. Są też prace, które pokazują, że technologia może częściowo do wspomnianego ryzyka się dokładać.
Procentowo przedstawia się to następująco: u rodziców korzystających z technik wspomaganego rozrodu ryzyko wystąpienia wad u potomstwa rośnie o ok. 30%, natomiast u par, które ze wspomnianych technik nie korzystają, lecz leczą się z powodu niepłodności, ryzyko jest większe o 20%.
Warto dodać, że przytoczone dane dotyczą badań wieloośrodkowych z Ameryki, Australii czy Europy Zachodniej. Brakuje polskich danych, żebyśmy mogli odnieść je do naszych warunków.
Czy większość możliwych powikłań wynika ze zwiększonego prawdopodobieństwa wystąpienia ciąży wielopłodowej? Czy przenoszenie pojedynczego zarodka eliminuje ryzyko?
Nie. Dane statystyczne, które wcześniej przytaczałam, dotyczą ciąż pojedynczych. Większość badań prowadzonych w tym kierunku oparto o wyniki dzieci urodzonych z ciąży pojedynczej.
Co z ryzykiem matki, np. wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników?
W trakcie stosowania technik wspomaganego rozrodu, żeby można było pobrać komórki jajowe, kobieta najpierw otrzymuje leczenie hormonalne. Jajniki są stymulowane do produkcji komórek jajowych i rzeczywiście konsekwencją takiego leczenia może być zespół hiperstymulacji jajników, który w swojej najcięższej postaci może doprowadzić nawet do wstrząsu hipowolemicznego, co z kolei wymaga hospitalizacji i może stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia pacjentki. Nie dochodzi do tego często, ale jednak zdarza się, i kobiety należy o tym przed rozpoczęciem procedur poinformować.
Czy zapoznała się Pani z nowelizacją ustawy o in vitro i co Pani o niej sądzi?
Wiem, że w nowelizacji ustawy jest zapis o zakazie inżynierii genetycznej. Teraz pojawia się kolejne pytanie, czy np. metoda zalegalizowana właśnie w Wielkiej Brytanii pod definicję inżynierii genetycznej będzie podchodziła, bo przecież jest to ingerencja w komórkę i przenoszenie podstawowego materiału genetycznego.
Rozmawiał Jerzy Dziekoński, współpraca Jakub Grzymek
Dr hab. n. med. Monika Ołdak – lekarz specjalista genetyki klinicznej, kierownik Zakładu Genetyki Instytutu Fizjologii i Patologii Słuchu, adiunkt w Katedrze i Zakładzie Histologii i Embriologii, Centrum Biostruktury, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, konsultant w przychodni leczenia niepłodności nOvum.
