medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Fluorowany analog nukleotydowy widarabiny, leku o działaniu przeciwwirusowym – 9-β-D-arabinofuranozyloadenina (ara-A). Jest ona częściowo oporna na działanie deaminazy adenozynowej. Fosforan fludarabiny ulega szybko defosforylacji do 2-fluoro-ara-A, wchłanianego przez komórki organizmu i następnie fosforylowanego wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu 2-fluoro-ara-ATP. Metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α/δ i ε DNA, primazę DNA i ligazę DNA, hamując tym samym syntezę DNA. Ponadto następuje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA i w konsekwencji zmniejszenie syntezy białek. Procesy te prowadzą do zahamowania wzrostu komórek. Badania in vitro wykazały, że ekspozycja limfocytów w przewlekłej białaczce limfocytowej typu β-komórkowego pobudza apoptozę komórki i fragmentację DNA.
Farmakokinetyka
Farmakokinetykę fludarabiny badano po podaniu i.v. (bolus, krótki wlew i wlew ciągły) oraz p.o. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy farmakokinetyką leku a skutecznością leczenia chorych na raka, natomiast występowanie neutropenii i i zmian hematokrytu wskazuje na toksyczny wpływ fludarabiny zależny od wielkości stosowanej dawki. 2-fluoro-ara-AMP jest rozpuszczalnym w wodzie prekursorem fludarabiny (2-fluoro-ara-A), który w organizmie ulega szybkiej i ilościowej defosforylacji do nukleozydu fludarabiny (2-fluoro-ara-A). Inny metabolit, 2-fluoro-ara-hipoksantyna, będący głównym metabolitem u psów, w organizmie człowieka występuje tylko w niewielkiej ilości. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową po podaniu 25 mg/m2 pc. 2-fluoro-ara-AMP w jednorazowym, trwającym 30 min wlewie, średnie cmax w osoczu wynosiło 3,5–3,7 µM. Podczas 5-dniowego schematu leczenia stężenie 2-fluoro-ara-A w osoczu zwiększyło się 2-krotnie. Można wykluczyć, że 2-fluoro-ara-A kumuluje się w czasie kilku cykli leczenia. Po osiągnięciu wartości maksymalnych stężenia zmniejszały się w 3 fazach z t1/2 początkowym ok. 5 min, pośrednim 1–2 h i końcowym – ok. 20 h. Po podaniu p.o. fosforanu fludarabiny cmax 2-fluoro-ara-A jest osiągane w ciągu 1–2 h. Stanowi to ok. 20–30% stężenia 2-fluoro-ara-A po podaniu i.v., oznaczanego pod koniec wlewu. Po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych dostępność biologiczna 2-fluoro-ara-A wynosi ok. 50–65% i jest podobna do dostępności biologicznej po podaniu p.o. roztworu lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Po podaniu p.o. jednocześnie z pokarmem obserwowano nieznaczne (<10%) zwiększenie dostępności biologicznej, niewielkie zmniejszenie i opóźnione wystąpienie cmax 2-fluoro-ara-A w osoczu, końcowe t1/2 nie ulegały zmianie. Badania in vitro nie wskazują na wiązanie leku z białkami osocza. 2-fluoro-ara-A jest aktywnie trasportowany do komórek białaczkowych, gdzie ulega ponownej fosforylacji do monofosforanu a następnie do di- i trifosforanu. Trifosforan 2-fluoro-ara-A jest głównym wewnątrzkomórkowym metabolitem fludarabiny i jedynym metabolitem o potwierdzonym działaniu cytotoksycznym. Maks. stężenia 2-fluoro-ara-ATP w limfocytach białaczkowych u pacjentów z CLL obserwowano średnio po 4 h, charakteryzowały się one znaczną zmiennością. Stężenia 2-fluoro-ara-ATP w komórkach białaczkowych były znacznie większe niż cmax 2-fluoro-ara-ATP w osoczu, co wskazuje na kumulację w miejscach docelowych. Inkubacja limfocytów białaczkowych w warunkach in vitro wykazała istnienie liniowego związku pomiędzy zewnątrzkomórkową ekspozycją na 2-fluoro-ara-A (pochodna stężenia 2-fluoro-ara-A oraz czasu trwania inkubacji) a zwiększeniem stężenia 2-fluoro-ara-ATP w środowisku wewnątrzkomórkowym. Eliminacja 2-fluoro-ara-ATP z komórek docelowych wykazywała średnie wartości t1/2 15 i 23 h. 40–60% dawki podanej i.v. jest wydalane z moczem. U chorych z zaburzeniami czynności nerek całkowity klirens leku jest mniejszy, co wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki.
Przewlekła białaczka limfocytowa typu B-komórkowego
Leczenie początkowe chorych z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego (CLL) oraz chorych z CLL, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia zawierającego lek alkilujący nie uzyskano poprawy albo nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po nim.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, niewyrównana niedokrwistość hemolityczna, okres karmienia piersią, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
Zespół rozpadu guza
Należy zachować szczególną ostrożność u chorych zagrożonych wystąpieniem zespołu rozpadu guza.
Osoby w ogólnie złym stanie zdrowia
U osób w ogólnie złym stanie zdrowia stosować ostrożnie, po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści z leczenia; dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego (małopłytkowością, niedokrwistością i/lub granulocytopenią), zaburzeniami odporności lub przebytym zakażeniem oportunistycznym. Rozważyć leczenie profilaktyczne u chorych ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia się zakażeń oportunistycznych.
Mielosupresja
U chorych leczonych fludarabiną obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku, w wyniku którego dochodziło do niedokrwistości, małopłytkowości i neutropenii. W badaniu klinicznym u większości pacjentów pogorszenie obrazu krwi związane było z przebiegiem choroby lub nastąpiło w wyniku wcześniejszego leczenia hamującego czynność szpiku. Podczas leczenia należy obserwować chorych w kierunku wystąpienia hematologicznych i innych objawów toksyczności. Zaleca się okresową ocenę morfologii krwi obwodowej. Działanie hamujące czynność szpiku kumuluje się w kolejnych cyklach leczenia. Zaobserwowano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego 3 linii komórek macierzystych, prowadzących do pancytopenii, która w niektórych przypadkach kończyła się śmiercią. W opisanych przypadkach czas trwania istotnej klinicznie cytopenii wahał się od ok. 2 mies. do ok. 1 roku. Objawy te występowały zarówno u wcześniej leczonych jak i nieleczonych pacjentów. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność w przypadku pobierania kolejnych próbek hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego.
Progresja choroby
U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego zwykle dochodzi do progresji choroby lub jej przekształcenia (np. w zespół Richtera).
Reakcja przeszczep przeciwko biorcy
W rzadkich przypadkach u chorych, którym przetoczono nienapromienione preparaty krwiopochodne, obserwowano reakcję przeszczep przeciw biorcy. W tych przypadkach bardzo często dochodziło do zgonu. Chorzy poddani leczeniu fludarabiną, u których jest lub będzie wykonywane przetaczanie preparatów krwiopochodnych, powinni otrzymywać tylko preparaty napromieniane.
Zmiany nowotworowe skóry
W trakcie leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu u części chorych obserwowano nasilenie lub nawrót istniejących wcześniej zmian nowotworowych skóry, zgłaszano również nowe zachorowania na raka skóry.
Choroby autoimmunologiczne
Podczas leczenia oraz po jego zakończeniu donoszono o występowaniu zagrażających życiu lub śmiertelnych chorób autoimmunologicznych.
Hemoliza
U większości pacjentów, u których wystąpiła polekowa niedokrwistość hemolityczna, nastąpił nawrót procesów hemolizy po ponownej ekspozycji na fludarabinę. Podczas leczenia chorych należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych hemolizy, a w razie jej wystąpienia zaleca się odstawienie leku, przetoczenie napromienionego koncentratu krwinek czerwonych i podawanie kortykosteroidów.
Szczepienia
Podczas leczenia i po jego zakończeniu unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.
Neurotoksyczność
Wpływ długotrwałego stosowania fludarabiny na OUN nie jest znany. U pacjentów z ostrą białaczką, którym podawano i.v. duże dawki fludarabiny stwierdzano poważne działania niepożądane ze strony OUN (m.in. utrata wzroku, śpiączka, zgon). Objawy podmiotowe występowały w ciągu 21–60 dni od podania ostatniej dawki. Te ciężkie objawy toksyczności wystąpiły u 36% pacjentów leczonych dawkami i.v. ok. 4-krotnie większymi od dawki zalecanej. U chorych, którym podawano dawki zalecane objawy ciężkiej toksyczności ze strony OUN występowały rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie). Podawanie fludarabiny może wiązać się z wystąpieniem leukoencefalopatii (LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ATL) lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). W przypadku podejrzenia ich wystąpienia należy przerwać podawanie fludarabiny i przeprowadzić badania, najlepiej metodą rezonansu magnetycznego, jeśli potwierdzą one diagnozę należy definitywnie zakończyć leczenie fludarabiną.
Możliwości terapeutyczne po niepowodzeniu leczenia fludarabiną
W przypadku oporności na fludarabinę nie należy stosować chlorambucylu, ponieważ przewiduje się, że jego stosowanie będzie również nieskuteczne.
Laktoza
Preparat zawierający laktozę nie powinien być stosowany u osób dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Pentostatyna
W badaniu klinicznym, w którym w terapii opornej na leczenie białaczki limfocytowej stosowano fludarabinę i.v. w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną) odnotowano dużą liczbę przypadków śmiertelnej toksyczności płucnej; nie zaleca się stosowania leku w skojarzeniu z pentostatyną.
Cytarabina
W badaniach in vitro wykazano, że podczas stosowania fludarabiny w skojarzeniu z cytarabiną zwiększa się maks. stężenie wewnątrzkomórkowe oraz ekspozycja wewnątrzkomórkowa na aktywny metabolit cytarabiny – Ara-CTP w komórkach białaczkowych, nie stwierdzono natomiast wpływu na stężenie cytarabiny w osoczu ani na jej szybkość eliminacji.
Inhibitory wychwytu adenozyny
Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność fludarabiny.
Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość), zakażenia (w tym zakażenia oportunistyczne), zapalenie płuc, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, zmęczenie, osłabienie.
Często: zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (związane z wcześniejszym, równoległym lub późniejszym stosowaniem leków alkilujących, inhibitorów topoizomerazy lub radioterapii), mielosupresja, jadłowstręt, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie.
Niezbyt często: zaburzenia autoimmunologiczne (w tym niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna, zespół Evansa, plamica małopłytkowa, hemofilia nabyta, pęcherzyca), zespół ostrego rozpadu guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, hematuria, krystaluria moczanowa, hiperfosfatemia), splątanie, toksyczne działanie na płuca (w tym zwłóknienie płuc, duszność, zapalenie płuc), krwawienia z przewodu pokarmowego, zmiany aktywności enzymów wątrobowych i trzustkowych.
Rzadko: zaburzenia limfoproliferacyjne (związane z zakażeniem EBV), śpiączka, napady drgawkowe, pobudzenie, ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, rak skóry, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka.
Z nieznaną częstością: krwotok (w tym krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego), leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii.
Przedawkowanie
Po podaniu dużych dawek fludarabiny obserwowano leukoencefalopatię, ostrą toksyczną leukoencefalopatię lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. Objawy mogą obejmować: ból głowy, nudności, wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia (w tym utrata wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowe deficyty neurologiczne). Dodatkowo mogą wystąpić: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, parapareza, niedowład czterokończynowy, spastyczność mięśni, nietrzymanie moczu, nieodwracalne zmiany w OUN, które mogą powodować opóźnioną utratę wzroku (nie bezpośrednio po podaniu), śpiączkę i zgon. Duże dawki wywołują również ciężką małopłytkowość i neutropenię w wyniku zahamowania czynności szpiku. Brak swoistego antidotum – leczenie objawowe.
Fludarabina i jej metabolity przenikają przez łożysko. Badania embriotoksyczności po podaniu i.v. dawek terapeutycznych szczurom i królikom wykazały potencjalne działanie embrioletalne i teratogenne. Nie stosować w ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to bezwzględnie konieczne (np. stan zagrożenia życia, brak innej, bezpieczniejszej metody leczenia o podobnej skuteczności, brak możliwości uniknięcia leczenia). Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu.
Stosowanie leku u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane.
P.o., niezależnie od posiłku, tabletki połykać w całości.
Dorośli. Zalecana dawka wynosi 40 mg/m2 pc. 1 ×/d przez 5 kolejnych dni w cyklach powtarzanych co 28 dni do uzyskania maks. odpowiedzi na leczenie (zwykle 6 cykli), następnie lek należy odstawić. Jeśli po 2 cyklach nie uzyskuje się odpowiedzi na leczenie ani nie występuje toksyczność hematologiczna (bądź występuje w niewielkim stopniu), należy rozważyć zwiększenie dawki w następnych cyklach.
Toksyczność hematologiczna
W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej należy dostosować dawkę. Nie zaleca się dostosowania dawki w 1. cyklu leczenia, z wyjątkiem chorych z zaburzeniami czynności nerek. Kolejny cykl leczenia należy odłożyć do czasu, gdy liczba granulocytów wyniesie >1,0 × 109/l a liczba płytek krwi >100 × 109/l; cykl leczenia można odroczyć na maks. 2 tyg., jeśli mimo to liczba granulocytów i płytek krwi nie powrócą do podanych wartości, należy zmniejszyć dawkę; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Dawki nie należy zmniejszać, jeśli małopłytkowość jest spowodowana chorobą a nie stosowaniem leku.
Osoby w podeszłym wieku
Ze względu na ograniczone dane zachować ostrożność u chorych w podeszłym wieku (>75 lat). U osób w wieku >70 lat należy kontrolować klirens kreatyniny, jeśli wynosi 30–70 ml/min, należy zmniejszyć dawkę o 50% i przeprowadzać dokładne badania krwi w celu oceny toksyczności leku.
Zaburzenia czynności wątroby
Brak danych dotyczących stosowania u chorych z zaburzeniem czynności wątroby; stosować ostrożnie i tylko w przypadku gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko.
Zaburzenia czynności nerek
U chorych z zaburzeniami czynności nerek należy indywidualnie dostosować dawkę. U osób z klirensem kreatyniny 30–70 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 50% i monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności.
Młodzież i dzieci
Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Działania niepożądane mogące wystąpić podczas stosowania fludarabiny (np. zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie, napady drgawkowe) ograniczają zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
