medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Cefoperazon jest półsyntetyczną cefalosporyną III generacji. Wykazuje działanie bakteriobójcze. Mechanizm działania, tak jak w przypadku innych antybiotyków z grupy cefalosporyn, polega na blokowaniu końcowego etapu biosyntezy ściany komórkowej bakterii. Miejscem docelowego działania antybiotyku są białka wiążące penicyliny (PBP), zlokalizowane w błonie protoplazmatycznej, pełniące funkcje enzymatyczne. W wyniku związania z PBP o aktywności enzymu transpeptydazy, następuje zahamowanie tworzenia wiązań peptydowych pomiędzy bocznymi łańcuchami peptydowymi peptydoglikanu w ścianie komórkowej bakterii. W dalszym etapie, na skutek aktywacji hydrolaz komórkowych, dochodzi do lizy komórki bakteryjnej.
Sulbaktam jest półsyntetycznym związkiem organicznym, sulfonem kwasu penicylanowego, zawierającym w swojej strukturze pierścień β-laktamowy. Sulbaktam łączy się z miejscem aktywnym β-laktamaz, w ten sposób uniemożliwiając ich interakcję z antybiotykiem. Jest on nieodwracalnym inhibitorem większości ważnych β-laktamaz wytwarzanych przez drobnoustroje oporne na antybiotyki β-laktamowe. Sulbaktam nie wykazuje istotnego własnego działania przeciwbakteryjnego, z wyjątkiem działania na bakterie z rodziny Neisseriaceae oraz rodzaju Acinetobacter. Możliwość ochronnego działania sulbaktamu, poprzez hamowanie rozkładu penicylin i cefalosporyn przez oporne drobnoustroje, potwierdzono w badaniach na komórkach opornych szczepów. W tych badaniach sulbaktam wykazywał działanie synergiczne z penicylinami i cefalosporynami. Ponieważ sulbaktam wiąże się z niektórymi PBP, dlatego także szczepy wrażliwe stają się jeszcze bardziej podatne na działanie skojarzone sulbaktamu z cefoperazonem w porównaniu do samego cefoperazonu.
Cefoperazon w skojarzeniu z sulbaktamem działa na wszystkie drobnoustroje wrażliwe na cefoperazon. Ponadto skojarzenie to wykazuje działanie synergiczne (4-krotne zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego – MIC dla tego skojarzenia, w porównaniu do MIC poszczególnych substancji stosowanych osobno), przede wszystkim na następujące gatunki: H. influenzae, Bacteroides spp., S. species, A. calcoaceticus, E. aerogenes, E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, M. morganii, C. freundii, E. cloacae, C. diversus. W preparatach do podania pozajelitowego cefoperazon i sulbaktam występują w stosunku 1:1, w postaci soli sodowych.
Oporność drobnoustrojów
Możliwa oporność drobnoustrojów na antybiotyki β-laktamowe podawane w skojarzeniu z inhibitorami β-laktamaz jest wynikiem wielu mechanizmów, takich jak: niewystarczająca penetracja cząsteczek leku do miejsca działania w skutek ograniczenia ekspresji białek porynowych, wytwarzanie β-laktamaz opornych na działanie sulbaktamu lub mutacje tych enzymów, w wyniku czego zyskują one oporność na działanie sulbaktamu.
Spektrum przeciwbakteryjne
Cefoperazon w skojarzeniu z sulbaktamem działa in vitro na drobnoustroje: bakterie Gram-dodatnie – szczepy gatunku S. aureus wytwarzające i niewytwarzające penicylinazy, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae i większość innych szczepów paciorkowców β-hemolizujących, liczne szczepy z gatunku E. faecalis; bakterie Gram-ujemne – E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., H. influenzae, P. mirabilis, P. vulgaris, M. morganii, P. rettgeri i niektóre inne gatunki z rodzaju Providencia, Serratia spp. (włącznie z S. marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa i niektóre inne gatunki z rodzaju Pseudomonas, A. baumannii, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, B. pertussis, Y. enterocolitica; bakterie beztlenowe: pałeczki Gram-ujemne (w tym B. fragilis i niektóre inne gatunki z rodzaju Bacteroides, Fusobacterium spp.), ziarenkowce Gram-dodatnie i Gram-ujemne (w tym Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. i Veillonella spp.), pałeczki Gram-dodatnie (w tym Clostridium spp., Eubacterium spp. i Lactobacillus spp.).
Farmakokinetyka
Średnie cmax cefoperazonu podanego i.v. w preparacie złożonym z sulbaktamem w stosunku 1:1, było wyższe niż średnie cmax sulbaktamu. Stężenia we krwi obu substancji są proporcjonalne do podanych dawek. Po wielokrotnym podaniu dawek leku nie stwierdzono istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych obu leków ani nie zaobserwowano ich kumulacji podczas podawania co 8–12 h. Zarówno cefoperazon, jak sulbaktam łatwo przenikają do różnych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do żółci, pęcherzyka żółciowego, skóry i jej przydatków, jajowodów, jajników, macicy i innych. Sulbaktam i cefoperazon przenikają przez łożysko oraz, w nieznacznym stopniu, do pokarmu kobiecego. Nie ma dowodów na występowanie farmakokinetycznych interakcji pomiędzy cefoperazonem a sulbaktamem podczas ich podawania w postaci preparatu złożonego. Cefoperazon nie wypiera bilirubiny z wiązań z białkami osocza. Ok. 84% dawki sulbaktamu i 24% dawki cefoperazonu podanych jednocześnie jest wydalana przez nerki, pozostała ilość cefoperazonu w większości wydalana jest z żółcią, średni t1/2 sulbaktamu po takim podaniu wynosi ok. 1 h, cefoperazonu zaś – 1,7 h. U dzieci średni t1/2 cefoperazonu wynosi 1,44–1,88 h, a sulbaktamu 0,91–1,42 h. Badania przeprowadzone u dzieci nie wykazały istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych obu substancji w porównaniu do odpowiednich parametrów u dorosłych. U osób w podeszłym wieku z niewydolnością nerek i zaburzeniami czynności wątroby zarówno sulbaktam, jak i cefoperazon wykazywały dłuższy t1/2 , i mniejszy klirens w porównaniu do parametrów uzyskanych u zdrowych ochotników. Stwierdzono korelację parametrów farmakokinetycznych sulbaktamu ze stopniem zaburzenia czynności nerek oraz dobrą korelację parametrów farmakokinetycznych cefoperazonu ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby. U chorych z niewydolnością wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych t1/2 cefoperazonu wydłuża się (w przypadku ciężkich zaburzeń 2–4 razy) i zwiększa się ilość leku wydalanego z moczem. U osób z niewydolnością nerek t1/2 sulbaktamu wydłuża się, w skrajnej niewydolności nerek nawet do 6,9–9,7 h; nie obserwuje się istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych cefoperazonu.
Monoterapia lub leczenie skojarzone zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje:
zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych,
zakażenia dolnych i górnych dróg moczowych,
zakażenia w obrębie jamy brzusznej, w tym zapalenie otrzewnej, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych,
posocznica,
zapalenie skóry i tkanek miękkich,
zakażenia kości i stawów,
stany zapalne w obrębie miednicy, zapalenie błony śluzowej macicy, rzeżączka i inne zakażenia dróg rodnych.
Nadwrażliwość na cefoperazon, sulbaktam, inne antybiotyki z tej samej grupy. Ciężka nadwrażliwość na antybiotyki β-laktamowe.
Reakcje nadwrażliwości i ciężkie reakcje skórne
Tak jak w przypadku innych antybiotyków z grupy β-laktamów, po zastosowaniu cefoperazonu lub sulbaktamu odnotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, niekiedy prowadzące do zgonu. Reakcje takie występują częściej u osób z nadwrażliwością na wiele alergenów w wywiadzie. Przed rozpoczęciem leczenia cefoperazonem w skojarzeniu z sulbaktamem należy przeprowadzić szczegółowy wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne leki. W przypadku stwierdzenia jakiegokolwiek rodzaju alergii u pacjenta, zwłaszcza na leki, należy zachować ostrożność. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów z nadwrażliwością na penicyliny. Jeśli w związku z leczeniem tym skojarzeniem leków wystąpi reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie leku i podjąć właściwe leczenie.
Wśród osób, którym podawano cefoperazon w skojarzeniu z sulbaktamem, odnotowano również wystąpienie ciężkich reakcji skórnych, takich jak martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa i Johnsona oraz złuszczające zapalenie skóry, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy odstawić preparat i podjąć właściwe leczenie.
Zaburzenia czynności wątroby, niedrożność dróg żółciowych
U osób z zaburzeniami czynności wątroby i/lub niedrożnością dróg żółciowych t1/2 cefoperazonu jest zwykle wydłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. U osób z ciężką niedrożnością dróg żółciowych, ciężką chorobą wątroby lub z tymi schorzeniami i współistniejącą jednocześnie niewydolnością nerek konieczna może być modyfikacja dawkowania. Ponadto, u osób z występującymi jednocześnie zaburzeniami czynności wątroby i nerek, należy kontrolować stężenie cefoperazonu w osoczu i w razie konieczności dostosować dawkę leku; jeśli stężenie cefoperazonu nie jest monitorowane, dawka maks. 2 g/d.
Krwotoki
W związku ze stosowaniem cefoperazonu w skojarzeniu z sulbaktamem odnotowano przypadki ciężkich krwotoków, niekiedy prowadzących do zgonu. Ryzyko ciężkich krwotoków występuje u pacjentów stosujących ubogą dietę, ze stanami złego wchłaniania pokarmu, długotrwale odżywianych dożylnie oraz otrzymujących terapię przeciwzakrzepową. Należy obserwować, czy u tych pacjentów nie występują objawy krwawienia, małopłytkowości lub hipoprotrombinemii. Jeśli u pacjenta występuje długotrwałe krwawienie o niewyjaśnionej przyczynie, należy przerwać stosowanie leku.
Długotrwałe stosowanie
Podobnie jak przy stosowaniu innych antybiotyków, podczas długotrwałego stosowania cefoperazonu w skojarzeniu z sulbaktamem może nastąpić zwiększenie ilości drobnoustrojów opornych na lek. W trakcie długotrwałego leczenia tym skojarzeniem leków należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów nadkażenia opornymi drobnoustrojami. Podobnie, jak podczas stosowania innych leków silnym działaniu układowym, zaleca się przeprowadzać okresowo badania kontrolne czynności poszczególnych układów i narządów. Dotyczy to zwłaszcza nerek, wątroby i układu krwiotwórczego.
Stosowanie u dzieci
Należy szczególnie uważnie monitorować działanie leku podczas jego długotrwałego stosowania u noworodków, zwłaszcza wcześniaków, niemowląt i małych dzieci. Chociaż wykazano skuteczność leczenia cefoperazonem w skojarzeniu z sulbaktamem u noworodków i wcześniaków, ze względu na brak szerszych badań, przed rozpoczęciem podawania leku należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko stosowania leku w tej grupie wiekowej.
Zapalenie jelita grubego
Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym także cefoperazonu w skojarzeniu z sulbaktamem, obserwowano przypadki występowania zapalenia jelita grubego związanego z zakażeniem bakteriami z gatunku C. difficile, o nasileniu od łagodnej biegunki do zapalenia okrężnicy i zgonu. W przypadku wystąpienia tego schorzenia należy podjąć odpowiednie leczenie. Możliwość wystąpienia tego powikłania należy rozważyć u każdego pacjenta z biegunką występującą po zastosowaniu antybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ donoszono o jego występowaniu nawet po upływie >2 mies. od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych.
Dodatkowe składniki preparatu
U pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie należy wziąć pod uwagę zawartość sodu w preparacie cefoperazonu z sulbaktamem.
Alkohol
U pacjentów, którzy spożywali alkohol podczas leczenia cefoperazonem w skojarzeniu z sulbaktamem lub w ciągu 5 dni od ostatniego podania leku obserwowano reakcję disulfiramową: zaczerwienienie twarzy, pocenie się, bóle głowy i tachykardię. Podobną reakcję obserwowano w przypadku niektórych innych cefalosporyn. Pacjenta należy poinformować o zakazie spożywania alkoholu w okresie leczenia tym skojarzeniem leków. U pacjentów żywionych przez zgłębnik lub pozajelitowo należy unikać podawania roztworów zawierających etanol.
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Mogą wystąpić fałszywie dodatnie wyniki testów wykrywających glukozę w moczu metodą Benedicta lub Fehlinga.
Niezgodności farmaceutyczne
Ze względu na niezgodności nie należy mieszać roztworów preparatu cefoperazonu z sulbaktamem i aminoglikozydów. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, można podawać te leki w kolejnych krótkotrwałych infuzjach i.v., używając dwóch cewników dożylnych, które należy przepłukiwać odpowiednim płynem do rozcieńczania między podaniami leków (cefoperazonu z sulbaktamem i aminoglikozydu). Zaleca się również, aby dawki podawanego skojarzenia leków były tak rozłożone w ciągu doby, aby odstęp czasu między ich podaniem a podaniem aminoglikozydu był jak najdłuższy.
Nie stosować roztworu mleczanowego Ringera do początkowego rozpuszczenia leku; można go zastosować do wlewu i.v. w charakterze rozcieńczalnika rozpuszczonego już wstępnie proszku.
Do początkowego rozpuszczenia leku podawanego i.m. nie wolno stosować 2% roztworu chlorowodorku lidokainy; można go dodać w charakterze rozcieńczalnika do leku już wstępnie rozpuszczonego w wodzie do wstrzykiwań.
Bardzo często: neutropenia, leukopenia, dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, małopłytkowość, zwiększenie aktywności ALT, AST, ALP we krwi.
Często: zaburzenia krzepnięcia, eozynofilia, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.
Niezbyt często: ból głowy, świąd, pokrzywka, zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, dreszcze.
Z nieznaną częstością: hipoprotrombinemia, wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna (w tym wstrząs), reakcje nadwrażliwości, krwotok (w tym prowadzący do zgonu), zapalenie naczyń, niedociśnienie, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, żółtaczka, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, złuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, krwiomocz.
Przedawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące ostrej toksyczności cefoperazonu i sulbaktamu. Można oczekiwać, że przedawkowanie cefoperazonu w skojarzeniu z sulbaktamem będzie powodować nasilenie działań niepożądanych. Duże stężenia antybiotyków β-laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być przyczyną objawów neurologicznych, należy zatem wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia drgawek. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia podczas hemodializy, zabieg ten może przyspieszyć eliminację leku z organizmu w przypadku przedawkowania u niektórych pacjentów z niewydolnością nerek.
Ze względu na brak odpowiednich danych lek można stosować w ciąży wyłącznie w przypadku zdecydowanej konieczności.
Chociaż cefoperazon i sulbaktam przenikają do pokarmu kobiecego w nieznacznym stopniu, w trakcie stosowania leku u kobiet karmiących piersią należy zachować ostrożność.
I.m. lub i.v. (wstrzyknięcie i.v. powinno trwać przynajmniej 3 min, wlew i.v. – 15–60 min).
Dorośli. Zwykle 2–4 g preparatu (substancje czynne w stosunku 1:1, czyli 1–2 g cefoperazonu i 1–2 g sulbaktamu) i.v. lub i.m. w równych daw. podz. co 12 h; w ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach do 8 g preparatu/d i.v. w równych daw. podz. co 12 h; Maks. dawka sulbaktamu 4 g/d. U pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy dostosować dawkowanie; u chorych z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min maks. dawka sulbaktamu wynosi 2 g/d w 2 daw. podz. co 12 h; w przypadku klirensu kreatyniny <15 ml/min maks. dawka sulbaktamu wynosi 1 g/d w 2 daw. podz. co 12 h; w cięższych zakażeniach może zachodzić konieczność dodatkowego podawania cefoperazonu. Ze względu na znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych u chorych poddawanych zabiegom hemodializy lek należy podawać po zabiegach. U chorych z ciężką niedrożnością dróg żółciowych, ciężką chorobą wątroby lub w przypadku współistnienia z tymi schorzeniami niewydolności nerek może zachodzić konieczność modyfikacji dawkowania; należy kontrolować stężenia cefoperazonu we krwi; jeśli to niemożliwe, dawka dobowa cefoperazonu nie powinna przekraczać 2 g.
Dzieci. 40–80 mg preparatu/kg mc./d (czyli 20–40 mg cefoperazonu/kg mc./d i 20–40 mg sulbaktamu/kg mc./d) w 2 lub 4 równych daw. podz. podawanych co 6–12 h; w przypadku ciężkich lub opornych na leczenie zakażeń dawkę można zwiększyć do 160 mg preparatu/kg mc./d w 2–4 równych daw. podz. Noworodki. Dawka maks. sulbaktamu wynosi 80 mg/d; w przypadku konieczności podawania cefoperazonu w dawce większej niż 80 mg/kg mc./d należy podawać dodatkowo sam cefoperazon. U noworodków w 1. tż. preparat należy podawać co 12 h.
Doświadczenie kliniczne wskazuje na małe prawdopodobieństwo wpływu cefoperazonu na zdolność prowadzenia samochodów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
