Temsirolimus (opis profesjonalny)

Działanie

Mechanizm działania
Selektywny inhibitor kinazy ssaków mTOR (mammalian target of rapamycin). Tworzy kompleks z białkiem wewnątrzkomórkowym FKBP-12. Kompleks ten z kolei wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. Wzrost komórek nowotworowych zostaje zahamowany w fazie G1 poprzez selektywne przerwanie procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa. Związanie kinazy mTOR w kompleksie blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1, S6K) wpływających na podział komórek. Oprócz kontrolowania cyklu komórkowego białek kinaza mTOR może wpływać na translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2. Są one odpowiedzialne za zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz do produkcji naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), odpowiedzialnego za angiogenezę. Zmniejszając stężenie HIF i VEGF, temsirolimus hamuje rozwój nowotworowych naczyń krwionośnych.

Farmakokinetyka
Po podaniu i.v. dystrybucja temsirolimusu jest związana z preferencyjnym wiązaniem się z białkiem FKBP-12 w komórkach krwi. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie; główne metabolity to: sirolimus, seco-temsirolimus i seco-sirolimus; dodatkowymi drogami metabolizmu są hydroksylacja, demetylacja i redukcja. Głównym aktywnym metabolitem jest sirolimus, którego siła działania przeciwnowotworowego jest równa substancji macierzystej. AUC sirolimusu jest 2,7 razy większe niż temsirolimusu, głównie z powodu znacznie dłuższego t1/2 sirolimusu. t1/2 temsirolimusu i sirolimusu wynoszą odpowiednio 17,7 i 73,3 h. Wydalanie odbywa się głównie z kałem (78%) i w mniejszym stopniu z moczem (4,6%). W kale nie stwierdza się obecności koniugatów siarczanów i glukuronianów, co wskazuje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie są głównymi szlakami metabolicznymi w procesie wydalania leku. Temsirolimus i sirolimus in vitro są substratami glikoproteiny-P. 

Wskazania

Rak nerkowokomórkowy
Lek pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) u chorych, u których występują co najmniej 3 z 6 rokowniczych czynników ryzyka (upłynęło mniej niż 1 rok od wstępnego zdiagnozowania RCC, wynik sprawności w skali Karnofsky'ego 60 lub 70, stężenie hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy, skorygowane stężenie wapnia >10 mg/dl, aktywność dehydrogenazy mleczanowej przekraczająca >1,5 raza GGN, więcej niż 1 narząd objęty przerzutami).

Chłoniak z komórek płaszcza
Leczenie nawracającego i/lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na temsirolimus lub jego metabolity (w tym sirolimus), polisorbat lub którykolwiek składnik preparatu.

Dzieci
Stosowanie leku nie jest właściwe u dzieci w przypadku raka nerwkowokomórkowego i chłoniaka z komórek płaszcza. Leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego, mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o dużym stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności.

Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u chorych z zaburzeniem czynności nerek ani poddawanych hemodializie. U chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i/lub wcześniejszym zaburzeniem czynności nerek obserwowano występowanie niewydolności nerek, w tym ze skutkiem śmiertelnym.

Zaburzenia czynności wątroby
Podczas leczenia chorych z zaburzeniem czynności wątroby należy zachować ostrożność. Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie jego trwania zaleca się oznaczanie aktywności AST i stężenia bilirubiny. Stosowanie temsirolimusu jest przeciwwskazane u chorych z chłoniakiem z komórek płaszcza oraz umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku
Chorzy w podeszłym wieku z rakiem nerkowokomórkowym mogą być bardziej podatni na występowanie działań niepożądanych takich jak obrzęk, biegunka i zapalenie płuc, natomiast u chorych z chłoniakiem z komórek płaszcza częściej obserwuje się wysięk opłucnowy, niepokój, depresję, bezsenność, duszność, leukopenię, limfopenię, ból mięśni, ból stawów, utratę smaku, zawroty głowy, zakażenia dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nieżyt nosa.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe
Podczas stosowania temsirolimusu u chorych z nowotworem OUN lub przerzutami do mózgu albo otrzymujących leki przeciwzakrzepowe zwiększa się ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, w tym ze skutkiem śmiertelnytm.

Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość
Podczas badań klinicznych odnotowano przypadki małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo później zaleca się badanie pełnej morfologii krwi.

Zaćma
U pacjentów leczonych temsirolimusem i interferonem-alfa obserwowano przypadki zaćmy.

Reakcje nadwrażliwości
W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości mimo zastosowania premedykacji lekiem przeciwhistaminowym podczas wlewu temsirolimusu należy przerwać wlew, zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, pacjenta poddać obserwacji przez 30–60 min, a następnie wznowić wlew ze zmniejszoną prędkością. Ok. 30 min przed wznowieniem wlewu należy podać lek hamujący receptory histaminowe H1 (difenhydraminę) i/lub antagonistę receptora H2 (famotydynę, ranitydynę), można rozważyć podanie kortykosteroidów, jednak skuteczność ich zastosowania nie została ustalona. Należy zachować ostrożność u chorych z nadwrażliwością na preparaty przeciwhistaminowe lub niemogących przyjmować tych leków z innych powodów.

Hiperglikemia, nietolerancja glukozy, cukrzyca
Ze względu na możliwość wystąpienia hiperglikemii podczas leczenia temsirolimusem należy uprzedzić pacjentów o konieczności zgłaszania objawów nadmiernego pragnienia lub zwiększonego wydalania moczu.

Zakażenia
Należy obserwować pacjentów pod kątem występowania objawów zakażeń, w tym oportunistycznych, oraz objawów śródmiąższowego zapalenia płuc.

Hiperlipidemia
Przed rozpoczęciem leczenia temsirolimusem oraz w trakcie jego trwania należy kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów w osoczu krwi.

Zaburzenia gojenia ran
Temsirolimus powoduje zaburzenie gojenia się ran, należy zachować ostrożność podczas jego stosowania w okresie okołooperacyjnym.

Nowotwory złośliwe
Immunosupresja może prowadzić do wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry; należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV (odzież, kremy z filtrem ochronnym).

Etanol
Preparat zawiera etanol, jego podanie jest szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową; obecność etanolu należy brać pod uwagę, stosując lek u dzieci, kobiet w ciąży, osób z chorobą wątroby lub padaczką.

Interakcje

Sunitynib
Jednoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu powoduje toksyczność wymagającą zmniejszenia dawki.

Inhibitory konwertazy angiotensyny i/lub leki antagoniści wapnia
W przypadku równoległego stosowania z inhibitorami ACE (np. ramiprylem) lub antagonistami wapnia (np. amlodypiną) należy zachować ostrożność, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, w tym reakcji opóźnionych, występujących 2 mies. od rozpoczęcia leczenia skojarzonego.

Induktory CYP3A
Leki będące silnymi induktorami CYP3A4/5, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca, mogą zmniejszać narażenie na temsirolimus i jego metabolit – sirolimus. U chorych z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania dłużej niż 5–7 dni z substancjami indukującymi CYP3A4/5. U chorych z chłoniakiem z komórek płaszcza, u których stosuje się większą dawkę temsirolimusu, należy unikać podawania leków indukujących CYP3A4.

Inhibitory CYP3A
Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), leki przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon, mogą zwiększać stężenie w osoczu temsirolimusu i jego metabolitu – sirolimusu, dlatego należy unikać ich równoległego stosowania. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak aprepitant, klarytromycyna, erytromycyna, flukonazol, diltiazem, werapamil, amiodaron, sok grejpfrutowy, można stosować równolegle z zachowaniem ostrożności jedynie u pacjentów przyjmujących temsirolimus w dawce 25 mg, natomiast należy unikać ich podawania u chorych stosujących większe dawki temsirolimusu.

Leki metabolizowane przez CYP3A4/5, leki o wąskim indeksie terapeutycznym
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temsirolimusu w dawce 175 mg z lekami metabolizowanymi głównie z udziałem CYP3A4/5 oraz z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym.

Szczepionki
Szczepienia wykonywane podczas leczenia temsirolimusem mogą być mniej skuteczne; należy unikać stosowania żywych szczepionek (np. przeciwko odrze, śwince, różyczce, poliomyelitis, BCG, żółtaczce, ospie wietrznej, tyfusowi).

Leki metabolizowane przez CYP2D6
Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu temsirolimusu na substancje metabolizowane przez CYP2D6 (np. dezypramina).

Substraty glikoproteiny-P
Temsirolimus jest inhibitorem glikoproteiny-P in vitro. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami będącymi substratami glikoproteiny-P (np. digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid, paklitaksel) ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tych leków może być większe; należy zachować ostrożność i obserwować chorych.

Substancje amfifilne
U szczurów stosowanie temsirolimusu powodowało wystąpienie fosfolipidozy; nie obserwowano tego u małp i myszy. Należy brać pod uwagę, że stosowanie leku z substancjami amfifilnymi (np. amiodaron, statyny) może spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.

Działania niepożądane

Częstość i nasilenie działań niepożądanych jest zależne od stosowanej dawki. Chorych przyjmujących temsirolimus w dawce 175 mg w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza należy monitorować i w razie konieczności zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie kolejnej dawki.

Bardzo często: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka, grypa, zapalenie oskrzeli, ropień, zakażenia ran), zapalenie płuc, bezsenność, zaburzenia smaku, ból głowy, duszność, krwawienie z nosa, kaszel, ból brzucha, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, nudności, zaparcie, wysypka (w tym wysypka plamisto-grudkowa, krostkowa), świąd, suchość skóry, ból pleców, ból stawów, zmęczenie, astenia, zapalenie śluzówki, obrzęk (obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy), gorączka, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Często: leukopenia, limfopenia, posocznica, kandydoza, zakażenia grzybicze, grzybicze zakażenia skóry, zakażenie dróg moczowych, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie mieszków włosowych, reakcje nadwrażliwości, cukrzyca, odwodnienie, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia, depresja, niepokój, zawroty głowy, parestezje, senność, brak smaku, zapalenie spojówek, choroba zakrzepowo-zatorowa żył, nadciśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, śródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie żołądka, dysfagia, wzdęcia, aftowe zapalenie jamy ustnej, ból w jamie ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie skóry, złuszczająca się wysypka, trądzik, zaburzenia w obrębie paznokci, siniaki, wybroczyny, ból mięśni, niewydolność nerek, zwiększenie aktywności ALT i AST.

Niezbyt często: zapalenie krtani, krwawienia wewnątrzczaszkowe, krwotok oczny, wysięk osierdziowy, zator płucny, perforacja jelit i/lub dwunastnicy, zaburzenia gojenia ran.

Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (rzadko), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa i Johnsona, rabdomiolizę (z nieznaną częstością).

Przedawkowanie
Przedawkowanie: brak specyficznego leczenia.

Ciąża i laktacja

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach u zwierząt wykazano embrio- i fetotoksyczność. Temsirolimusu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyści z zastosowania leku u matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka karmiących matek. W trakcie leczenia nie należy karmić piersią.

Dawkowanie

Podawać i.v. we wlewie trwającym 30–60 min. Ok. 30 min przed rozpoczęciem podawania każdej dawki chory powinien otrzymać i.v. 25–50 mg difenhydraminy lub podobnego leku przeciwhistaminowego. Leczenie kontynuować do czasu zaniku korzyści lub wystąpienia groźnej toksyczności.

Rak nerkowokomórkowy
25 mg 1 ×/tydz. W przypadku działań niepożądanych może być konieczne czasowe przerwanie stosowania leku i/lub zmniejszenie dawki. Jeśli działań niepożądanych nie daje się opanować przez wydłużenie odstępu między dawkami, dawkę można zmniejszać stopniowo o 5 mg/tydz.

Chłoniak z komórek płaszcza
Początkowo 175 mg 1 ×/tydz. przez 3 tyg., następnie 75 mg/tydz. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne czasowe przerwanie stosowania leku i/lub zmniejszenie dawki. Podawanie dawki początkowej 175 mg wiąże się ze znacznym zwiększeniem liczby działań niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki i/lub opóźnienia jej podawania u większości chorych. Wpływ zastosowania dawki początkowej na skuteczność leczenia nie jest znany.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek
Dostosowanie dawki u chorych z zaburzeniem czynności nerek nie jest zalecane; należy zachować ostrożność w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu.

Zaburzenia czynności wątroby
U chorych z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane dostosowanie dawki, natomiast w przypadku zaburzeń o nasileniu ciężkim zalecana dawka u chorych z liczbą płytek krwi ≥100 × 109/l wynosi 10 mg 1 ×/tydz. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z chłoniakiem komórek płaszcza i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Szczegółowe informacje dotyczące podawania i modyfikacji dawki – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi

Lek powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Lek nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Warunki przechowywania
Przechowywać w temp. 2–8°C; nie zamrażać.

Przeczytaj też artykuły

Preparaty na rynku polskim zawierające temsirolimus

Torisel (koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji)

Przychodnie i gabinety lekarskie w pobliżu

Zachorowania w Polsce - aktualne dane

Covid - aktualne dane
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 12 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Poradnik świadomego pacjenta

  • Wyjątkowe sytuacje. Towarzyszenie osobie chorej na COVID-19
    Czy szpital może odmówić zgody na towarzyszenie hospitalizowanemu dziecku? Jak uzyskać zgodę na towarzyszenie osobie, która umiera w szpitalu z powodu COVID-19?
    Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.
  • Wyjątkowe sytuacje. Kiedy chorujesz na COVID-19
    Czy chory na COVID-19 może wyjść ze szpitala na własne żądanie? Jak zapewnić sobie prawo do niezastosowania intubacji. Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.