Beksaroten (opis profesjonalny)

Działanie - Beksaroten

Mechanizm działania
Syntetyczny związek o aktywności biologicznej wynikającej ze zdolności do selektywnego wiązania i aktywacji trzech receptorów RXR: α, β, γ. W wyniku aktywacji receptory funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne regulujące szereg procesów, takich jak różnicowanie i namnażanie komórek, apoptoza, wrażliwość na insulinę. Receptory RXR tworzą heterodimery z różnymi ligandami istotnymi dla funkcji i fizjologii komórki, co wskazuje, że biologiczna aktywność beksarotenu jest bardziej różnorodna niż związków aktywujących receptory RAR. In vitro hamuje wzrost nowotworowych linii komórkowych wywodzących się z komórek krwiotwórczych i złuszczających się. In vivo powoduje cofanie się zmian nowotworowych w niektórych modelach zwierzęcych i zapobiega powstawaniu nowotworów w innych. Nie jest znany dokładny mechanizm działania beksarotenu w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego.

Farmakokinetyka
Farmakokinetyka jest liniowa do dawki 650 mg/m² pc. Lek wiąże się z białkami w >99%. Nie zbadano wychwytu beksarotenu przez organy lub tkanki. Podczas długotrwałego stosowania nie występuje kumulacja. Metabolizm zachodzi najprawdopodobniej w wyniku oksydacji (izoenzym CYP3A4) i glukuronizacji. W osoczu występują następujące metabolity: 6- i 7-hydroksybeksaroten oraz 6- i 7-oksobeksaroten. Metabolity mają niewielki wpływ na oddziaływanie beksarotenu na receptor retinoidowy. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 1–3 h. Beksaroten nie jest wydalany z moczem.

Wskazania do stosowania - Beksaroten

Chłoniak skórny T-komórkowy
Leczenie zmian skórnych w zaawansowanym stadium chłoniaka skórnego T-komórkowego (CTCL) u dorosłych pacjentów z nawrotem po co najmniej jednym leczeniu ogólnym.

Przeciwwskazania stosowania - Beksaroten

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża, okres karmienia piersią, przebyte zapalenie trzustki, nieleczona hipercholesterolemia, nieleczona hipertriglicerydemia, hiperwitaminoza A, nieleczona choroba tarczycy, niewydolność wątroby, zakażenie ogólnoustrojowe. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Nadwrażliwość
Stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na retinoidy. Pacjenci przyjmujący beksaroten nie powinni oddawać krwi do przetaczania.

Hiperlipidemia
Podczas stosowania beksarotenu może wystąpić hiperlipidemia. Należy oznaczać stężenie lipidów bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem, a następnie co tydzień aż do ustalenia wpływu leku na stężenia lipidów (zwykle 2–4 tyg.), a następnie nie rzadziej niż co 1 mies. Przed rozpoczęciem leczenia stężenie triglicerydów mierzone na czczo powinno być prawidłowe lub doprowadzone do normy za pomocą odpowiedniego leczenia. Jeśli stężenie triglicerydów mierzone na czczo jest zwiększone lub zwiększy się w trakcie leczenia, należy wprowadzić leczenie hipolipemizujące i w razie konieczności zmniejszyć dawkę beksarotenu z 300 mg/m² pc./d do 200 mg/m² pc./d, a w razie potrzeby do 100 mg/m² pc./d lub przerwać leczenie.
Atorwastatyna nie wpływa na stężenie beksarotenu w osoczu.
Gemfibrozyl znacznie zwiększa stężenie beksarotenu w osoczu, dlatego nie zaleca się jego równoległego podawania.
Należy również znormalizować stężenie cholesterolu w surowicy zgodnie z bieżącą praktyką medyczną.

Czynniki ryzyka zapalenia trzustki
Pacjenci z CTCL obciążeni czynnikami ryzyka zapalenia trzustki (np. przebyte zapalenie trzustki, nieleczona hiperlipidemia, nadmierne spożycie alkoholu, niewyrównana cukrzyca, choroby dróg żółciowych, stosowanie leków zwiększających stężenie triglicerydów lub wykazujących toksyczne działanie na trzustkę) nie powinni być leczeni beksarotenem, o ile potencjalne korzyści nie przewyższają ryzyka.

Badania czynnościowe wątroby
W trakcie leczenia mogą wystąpić nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; ustępują one u 80% pacjentów w ciągu miesiąca po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii. Badania czynnościowe wątroby należy wykonać przed leczeniem, następnie przeprowadzać je co tydzień przez 1. miesiąc terapii, a później co miesiąc. Jeżeli stężenie bilirubiny lub aktywność AST lub ALT przekraczają 3-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Badania czynności tarczycy
U osób otrzymujących beksaroten mogą wystąpić nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy; najczęściej odwracalne zmniejszenie stężeń T4 i TSH. Badanie czynności tarczycy należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia oraz co najmniej 1 ×/mies. w jego trakcie, a także w każdym przypadku wystąpienia objawów niedoczynności tarczycy. Stosowanie hormonów tarczycy u osób z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy podczas terapii beksarotenem powoduje ustąpienie objawów.

Leukopenia
W trakcie leczenia beksarotenem może wystąpić leukopenia; w większości przypadków normalizacja liczby leukocytów następuje po zmniejszeniu dawki leku lub zakończeniu leczenia. Przed leczeniem należy oznaczyć początkowe wartości liczby całkowitej i wzoru odsetkowego leukocytów, następnie sprawdzać co tydzień podczas pierwszego miesiąca, a później co miesiąc.

Niedokrwistość
Podczas stosowania beksarotenu może wystąpić niedokrwistość. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie hemoglobiny, w przypadku jego zmniejszenia należy postępować zgodnie z bieżącą praktyką medyczną.

Zmętnienie soczewki
Nie można wykluczyć wpływu długotrwałego leczenia beksarotenem na występowanie zmętnienia soczewki u ludzi; każdy pacjent, u którego w trakcie leczenia wystąpią zaburzenia wzroku, powinien zostać poddany stosownemu badaniu okulistycznemu. Podczas leczenia beksarotenem zaleca się ograniczenie uzupełniania wit. A do ≤15 000 j.m./d w celu uniknięcia dodatkowego nasilenia działania toksycznego.

Hipoglikemia
Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących insulinę, leki wzmagające wydzielanie insuliny (np. pochodne sulfonylomocznika) lub zwiększające wrażliwość na insulinę (np. pochodne tiazolidynodionu); nie można wykluczyć, że beksaroten może nasilać działanie tych leków, co w efekcie może prowadzić do hipoglikemii; nie stwierdzono przypadków hipoglikemii związanej ze stosowaniem beksarotenu w monoterapii.

Nadwrażliwość na światło
Stosowanie niektórych retinoidów jest połączone z wrażliwością na światło. Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia beksarotenem należy ograniczyć do minimum ekspozycję na światło słoneczne i unikać promieniowania z lamp emitujących promieniowanie UV, ponieważ dane uzyskane w warunkach in vitro wskazują, że beksaroten może potencjalnie zwiększać wrażliwość na światło.

Antykoncepcja
Beksaroten jest potencjalnym induktorem enzymów metabolicznych i tym samym teoretycznie może zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i progestagen; podczas terapii beksarotenem u kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne niehormonalne środki antykoncepcyjne, ponieważ beksaroten należy do grupy leków cechujących się dużym ryzykiem wystąpienia wad rozwojowych u ludzi.

Dzieci i młodzież
Nie stosować u dzieci i młodzieży do 18. rż.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość sorbitolu preparat nie jest zalecany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Interakcje - Beksaroten

Nie przeprowadzono badań w celu oceny interakcji leków z beksarotenem.

Substraty CYP3A4
Równoległe stosowanie innych substratów CYP3A4 (m.in. ketokonazolu, itrakonazolu, inhibitorów proteaz, klarytromycyny i erytromycyny) może teoretycznie prowadzić do zwiększenia stężenia beksarotenu w osoczu.
Zaleca się ostrożność podczas równoległego stosowania substratów CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (m.in. leków immunosupresyjnych [cyklosporyna, takrolimus, sirolimus]) oraz leków cytotoksycznych metabolizowanych przez układ CYP3A4 (cyklofosfamid, etopozyd, finasteryd, ifosfamid, tamoksyfen, alkaloidy barwinka różowatego).

Induktory CYP3A4
Równoległe stosowanie induktorów CYP3A4 (m.in. ryfampicyny, fenytoiny, deksametazonu, fenobarbitalu) może teoretycznie powodować zmniejszenie stężenia beksarotenu w osoczu.

Gemfibrozyl
Gemfibrozyl powoduje znaczne zwiększenie stężenia beksarotenu w osoczu; nie zaleca się równoległego podawania tych leków.

Atorwastatyna, lewotyroksyna
Atorwastatyna i lewotyroksyna nie powodują zmiany stężenia beksarotenu.

Doustne środki antykoncepcyjne
Beksaroten może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Wynik oznaczenia CA125
Podczas leczenia beksarotenem wynik oznaczenia CA125 u pacjentek z rakiem jajnika może być zwiększony.

Sok grejpfrutowy
Sok grejpfrutowy może teoretycznie powodować zwiększenie stężenia beksarotenu w osoczu.

Działania niepożądane - Beksaroten

Bardzo często: leukopenia, niedoczynność tarczycy, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, złuszczające zapalenie skóry, świąd, wysypka, ból, ból głowy, osłabienie.

Często: zmiany przypominające chłoniaka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, niedokrwistość niedobarwliwa, zaburzenia czynności tarczycy, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności AST i ALT, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipoproteinemia, zawroty głowy, osłabienie czucia dotyku, bezsenność, suchość oczu, zaburzenia widzenia, głuchota, obrzęki obwodowe, wymioty, biegunka, nudności, anoreksja, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, zapalenie warg, suchość ust, zaparcia, wzdęcia, owrzodzenia skóry, łysienie, przerost skóry, guzki skórne, trądzik, pocenie się, suchość skóry, zaburzenia skóry, bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni, odczyny alergiczne, zakażenie, dreszcze, ból brzucha, nieprawidłowe stężenia hormonów.

Niezbyt często: zaburzenia składu krwi, plamica, zaburzenia układu krzepnięcia, przedłużony czas krzepnięcia, niedokrwistość, małopłytkowość, trombocytoza, eozynofilia, leukocytoza, limfocytoza, nadczynność tarczycy, dna moczanowa, bilirubinemia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie stężenia HDL, ataksja, neuropatia, pobudzenie, przeczulica, depresja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szczególny rodzaj zaćmy, niedowidzenie, ubytki pola widzenia, uszkodzenie rogówki, zaburzenia wzroku, zapalenie powiek, zapalenie spojówek, zaburzenia słuchu, tachykardia, krwotok, nadciśnienie, obrzęk, rozszerzenie naczyń, żylaki, zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, surowiczy wysięk, wysypka krostkowa, zmiany zapalne skóry, odbarwienia skóry, zaburzenia włosów, zaburzenia paznokci, myasthenia gravis, albuminuria, zaburzenia czynności nerek, nowotwór, gorączka, cellulitis, zarażenie pasożytami, zaburzenia błon śluzowych, bóle pleców, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.

 Po zastosowaniu beksarotenu w dawkach i wskazaniach innych niż zarejestrowane obserwowano także inne działania niepożądane; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Ciąża i laktacja - Beksaroten

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży.

W przypadku nieumyślnego podania w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia beksarotenem, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobiety w okresie rozrodczym stosujące beksaroten muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Test ciążowy o dużej czułości (np. na obecność beta-HCG w surowicy) powinien mieć wynik ujemny na 1 tydz. przed rozpoczęciem leczenia. Skuteczne środki antykoncepcyjne należy stosować od czasu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego przez okres wdrażania terapii, podczas terapii i co najmniej 1 mies. po jej zakończeniu. Zaleca się równoczesne stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcyjnych. Beksaroten może potencjalnie indukować enzymy metaboliczne i w ten sposób teoretycznie zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progestagen. U kobiet w wieku rozrodczym, które mają być poddane terapii beksarotenem, zaleca się stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji.

Mężczyźni, jeśli partnerka jest w ciąży lub może potencjalnie zajść w ciążę, muszą podczas stosunku stosować prezerwatywę w okresie przyjmowania beksarotenu oraz co najmniej 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Nie wiadomo czy lek przenika do mleka ludzkiego; nie stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Beksaroten

P.o. 1 ×/d, podczas posiłku lub bezpośrednio po nim; ze względu na zawartość butylohydroksyanizolu kapsułek nie wolno rozgryzać.

Początkowo 300 mg/m² pc./d. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności dawkę można zmniejszyć do 200 mg/m² pc./d, a następnie do 100 mg/m² pc./d lub przejściowo zaprzestać podawania leku. Jeśli nie występują objawy toksyczności, można ponownie ostrożnie zwiększyć dawkę. U niektórych osób korzystne może być stosowanie dawek >300 mg/m² pc./d; nie ma danych dotyczących stosowania dawek >650 mg/m² pc./d. W badaniach klinicznych beksaroten podawano przez okres do 118 tyg. Leczenie należy kontynuować, dopóki przynosi ona korzyść pacjentowi.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Beksaroten

Nie przeprowadzono badań nad wpływem beksarotenu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; u osób przyjmujących lek odnotowano zawroty głowy i zaburzenia widzenia; chorzy ci nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające beksaroten