Fingolimod

Działanie - Fingolimod

Mechanizm działania
Lek immunomodulujący wiążący się z receptorami sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanymi na limfocytach T i B oraz na komórkach nerwowych OUN. Ulega fosforylacji za pośrednictwem kinazy sfingozynowej do czynnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Istnieje co najmniej 5 podtypów receptorów S1P (S1P1–5); fosforan fingolimodu wiąże się z czterema z nich. Receptory S1P1 regulują uwalnianie limfocytów z węzłów chłonnych do krwioobiegu. Fosforan fingolimodu powstrzymuje uwalnianie limfocytów z węzłów chłonnych, dzięki czemu zmniejsza liczbę autoagresywnych komórek w OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Lek przenika przez barierę krew-mózg. Badania in vitro wskazują, że fosforan fingolimodu może również działać poprzez wiązanie z receptorami S1P obecnymi na komórkach nerwowych, czyli działać bezpośrednio na OUN. W ciągu 4–6 h po podaniu 1. dawki fingolimodu, liczba limfocytów we krwi obwodowej zmniejsza się do ok. 75% wartości wyjściowych. Podczas dalszego stosowania liczba limfocytów nadal się zmniejsza w ciągu 2 tyg., osiągając min. wartości – ok. 500 komórek/µl lub ok. 30% wartości wyjściowych. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas długotrwałego, codziennego stosowania leku. Długotrwałe podawanie leku prowadzi także do zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych do ok. 80% wartości wyjściowych. Lek nie wpływa na liczbę monocytów.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. lek wchłania się powoli (t_max wynosi 12–16 h) i w dużym stopniu (≥85%). Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi 93%. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 1–2 mies. stosowania; stężenie leku we krwi w stanie stacjonarnym jest ok. 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Pokarm nie wpływa na c_max i AUC fingolimodu oraz na AUC fosforanu fingolimodu, natomiast nieznacznie zmniejsza (o 34%) c_max fosforanu fingolimodu. Fingolimod i jego czynny metabolit wiążą się w >99% z białkami osocza. Fingolimod oprócz przekształcenia w mechanizmie stereoselektywnej fosforylacji do aktywnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu ulega również biotransformacji oksydacyjnej głównie przy udziale CYP4F2 (CYP3A4 może także mieć udział w metabolizmie leku), a następnie innym przemianom do nieaktywnych metabolitów m.in. do pochodnych ceramidowych. t_1/2 w fazie końcowej wynosi zwykle 6–9 dni. Po podaniu p.o. ok. 81% dawki ulega wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, ulegają jednak wydaleniu z kałem (każdy z nich w ilości <2,5% dawki). Podczas długotrwałego podawania leku w dawce 0,5 mg lub 1,25 mg 1 ×/d farmakokinetyka jest liniowa. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC fingolimodu zwiększa się odpowiednio o 12%, 44% i 103%, c_max nie zmienia się. W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby c_max fosforanu fingolimodu zmniejsza się o 22%, natomiast AUC znacząco się nie zmienia. Pozorny t_1/2 u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ulega zmianie, natomiast u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ulega wydłużeniu o ok. 50%. Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, osób z różnych grup etnicznych oraz u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U dzieci i młodzieży w wieku ≥10 lat stężenia fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 0,25–0,5 mg. Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o ok. 25% mniejsze u dzieci i młodzieży w wieku ≥10 lat przyjmujących codziennie dawkę fingolimodu 0,25 mg lub 0,5 mg niż u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 0,5 mg 1 ×/d.

Wskazania do stosowania - Fingolimod

Stwardnienie rozsiane
Modyfikacja przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności pomimo pełnego i właściwego leczenia co najmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby lub u pacjentów z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (≥2 nawroty powodujące niesprawność w ciągu roku oraz ≥1 zmiana w MRI mózgu ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu lub znaczące zwiększenie obciążenia zmianami w T₂-zależnych obrazach w porównaniu z poprzednim, niedawnym MRI).
Lek stosuje się w monoterapii u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥10 lat.

Przeciwwskazania stosowania - Fingolimod

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, zespół niedoboru odporności, zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, w tym upośledzona odporność (także związana ze stosowaniem leków), ciężkie czynne zakażenia, czynne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica), czynne choroby nowotworowe, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha), ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub III, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz lub III stopnia albo zespół chorego węzła zatokowego u pacjentów bez stymulatora serca, odstęp QTc przed rozpoczęciem leczenia ≥500 ms, ciąża, okres karmienia piersią. Nie stosować u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpił zawał serca, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający napad niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca wymagające hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV wg NYHA. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.

Bradyarytmia
Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje zmniejszenie częstości rytmu serca i może być związane z wydłużeniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego. U wszystkich pacjentów przed podaniem 1. dawki leku oraz po 6 h od jej podania należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia tętniczego krwi; przez 6 h od podania 1. dawki pacjenci powinni być monitorowani w kierunku objawów bradykardii, w tym poddawani cogodzinnemu pomiarowi tętna i ciśnienia krwi; w ciągu tych 6 h zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG. Takie samo postępowanie zaleca się w przypadku zmiany dawki dobowej z 0,25 mg/d na 0,5 mg/d. Jeżeli po podaniu 1. dawki leku wystąpią objawy związane ze zmniejszeniem częstości rytmu serca, powinno się rozpocząć odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów; jeśli pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy go pozostawić do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania; podczas podawania 2. dawki leku należy powtórzyć procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania 1. dawki. W przypadku, gdy po 6 h od podania 1. dawki częstość rytmu serca jest najmniejsza (sugerując, że maks. farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 h, aż do ponownego zwiększenia częstości rytmu serca; ponadto, jeśli po 6 h częstość rytmu serca wynosi <45 uderzeń/min u osób dorosłych, <55 uderzeń/min u młodzieży w wieku ≥12 lat lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku 10–<12 lat albo zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Jeśli leczenie fingolimodem przerwano na ≥1 dzień podczas pierwszych 2 tyg. leczenia lub >7 dni w 3. i 4. tyg. leczenia lub >2 tyg. po jednym mies. leczenia, zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania 1. dawki w chwili rozpoczynania leczenia; jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę. U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T; należy wówczas sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, leku nie powinno się stosować u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem pracy serca, jak również u chorych z istotnym wydłużeniem odstępu QT (QTc: >470 ms u dorosłych kobiet, >460 ms u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, >450 ms u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim bezdechem podczas snu. U tych pacjentów stosowanie fingolimodu należy rozważać jedynie w przypadku, gdy przewidywane korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko z nim związane.
Brak badań dotyczących stosowania fingolimodu u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi podawania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub III (stosowanie tych leków było związane z występowaniem przypadków torsade de pointes u osób z bradykardią).
Nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących leki β-adrenolityczne lub inne leki mogące zmniejszać częstość rytmu serca, takie jak antagoniści kanału wapniowego (werapamil, diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinoesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość rytmu serca; jeśli rozważa się rozpoczęcie stosowania fingolimodu u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany leków kardiologicznych na leki, które nie zmniejszają częstości rytmu serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii; jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość rytmu serca nie jest możliwe, zaleca się przedłużenie obserwacji co najmniej do następnego dnia.

Odstęp QT
Brak jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, związanych z leczeniem fingolimodem. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach osób ze stwardnieniem rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do tych badań. Należy unikać stosowania leków, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT.

Immunosupresja
Fingolimod ma działanie immunosupresyjne co powoduje, że u pacjenów występuje większe ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych oraz ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

Zakażenia
Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne wyniki badań pełnej morfologii krwi, wykonanych w ciągu ostatnich 6 mies. Zaleca się okresową ocenę morfologii krwi w trakcie leczenia, w 3. mies. leczenia, a następnie co najmniej 1 ×/rok oraz w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Jeśli bezwzględna liczba limfocytów wyniesie <0,2 × 10⁹/l, powinno się przerwać leczenie do czasu jej powrotu do wartości wyjściowych. Rozpoczęcie leczenia należy odroczyć u pacjentów z ciężkim, czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem podawania fingolimodu u pacjentów, którzy nie przebyli ospy wietrznej lub nie zostali zaszczepieni przeciwko VZV, powinno się przeprowadzić badania na obecność przeciwciał przeciwko VZV; u osób z negatywnym wynikiem badania, należy rozważyć szczepienie przeciwko VZV; w razie podania szczepionki leczenie fingolimodem należy rozpocząć 1 mies. po zaszczepieniu. Leczenie fingolimodem może zwiększać ryzyko zakażeń, dlatego należy stosować skuteczne metody ich diagnozowania i leczenia w razie wystąpienia objawów zakażenia; należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia podczas leczenia fingolimodem oraz w ciągu 2 mies. po zakończeniu leczenia. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia, a przed jego wznowieniem należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka z nim związanego. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu i/lub zapalenie opon mózgowych należy zakończyć podawanie fingolimodu.

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, niekiedy śmiertelnego, występujące po ok. 2–3 latach leczenia; dokładny związek z czasem leczenia nie jest znany. W razie wystąpienia objawów kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne, a w przypadku potwierdzenia zakażenia przerwać podawanie fingolimodu i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)
Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML), zakażenia oportunistycznego wywołanego przez wirus Johna Cunninghama (JCV), które może spowodować śmierć lub ciężką niepełnosprawność. Większość przypadków PML obserwowano po ≥2 latach leczenia fingolimodem. Inne potencjalne czynniki PML obejmują wcześniejesze stosowanie leków immunosupresyjnych lub immunomodulujących i/lub ciężką limfopenię (<0,5 × 10⁹/l). Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka powinni być ściśle monitorowani pod kątem wszelkich przedmiotowych i podmiotowych objawów PML. Ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 mies.), dla późniejszego porównania. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. Wyniki badania MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem objawów klinicznych. Coroczne wykonywanie badania MRI może być częścią wzmożonego monitorowania zwłaszcza u pacjentów o zwiększonym ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Jeśli PML zostanie potwierdzona, leczenie fingolimodem należy trwale zakończyć.

Zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej (IRIS)
U pacjentów leczonych modulatorami receptorów sfingozyno-1-fosforanu, w tym fingolimodem, u których wystąpiła PML i którzy następnie zakończyli leczenie, zgłaszano występowanie zapalnego zespołu rekonstrukcji immunologicznej (IRIS), objawiającego się pogorszeniem stanu klinicznego pacjenta, które może być szybkie, prowadzić do ciężkich powikłań neurologicznych lub zgonu i często jest związane z występowaniem charakterystycznych zmian w obrazie MRI. Czas do wystąpienia IRIS u pacjentów z PML zazwyczaj wynosił od kilku tyg. do kilku mies. po odstawieniu modulatora receptorów S1P. Należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju IRIS i wdrożyć odpowiednie leczenie powiązanego z nim stanu zapalnego.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Z uwagi na działanie immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.

Obrzęk plamki
Podczas leczenia zgłaszano występowanie obrzęku plamki, głównie w pierwszych 3–4 mies., dlatego po upływie tego czasu zaleca się wykonanie badania okulistycznego. W razie wystąpienia zaburzeń widzenia należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. U chorych na cukrzycę lub z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie należy wykonywać regularne badania okulistyczne ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka obrzęku plamki; u tych osób zaleca się badania okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia. W razie wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem; przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu podawania leku po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę korzyści wynikające z leczenia i ryzyko z nim związane.

Uszkodzenie wątroby
U pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby, rozpoczęcie leczenia należy opóźnić, aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z wynikami badań aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny, uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 mies. W przypadku braku objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, aktywność aminotransferaz wątrobowych należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. mies. leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 mies. po zakończeniu leczenia fingolimodem. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych przekracza 3-krotnie, ale nie przekracza 5-krotności górnej granicy normy, bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, badania kontrolne należy przeprowadzać częściej, włączając oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy oraz fosfatazy alkalicznej. Jeśli aktywność aminotransferaz osiąga co najmniej 5-krotność górnej granicy normy lub co najmniej jej 3-krotność z towarzyszącym jakimkolwiek zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć leczenie fingolimodem i kontynuować monitorowanie parametrów czynności wątroby. Jeśli parametry powrócą do wartości prawidłowych, leczenie można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny; należy przerwać podawanie leku, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy uda się określić inną przyczynę uszkodzenia wątroby oraz od korzyści dla pacjenta wynikające z podjęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem związanym z nawrotem zaburzeń czynności wątroby. Stosować ostrożnie u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

Ciśnienie tętnicze krwi
Podczas leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi.

Wpływ na układ oddechowy
Stosować ostrożnie u osób z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i POChP.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). W razie wystąpienia objawów, takich jak nagły, silny ból głowy, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i napady drgawek pacjent powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego, dlatego w przypadku jego podejrzenia należy zaprzestać stosowania fingolimodu i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę.

Nowotwory złośliwe skóry
U chorych otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie raka podstawnokomórkowego i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla. Zaleca się ocenę skóry przed rozpoczęciem leczenia oraz obserwację pod kątem zmian skórnych co 6–12 mies. Podczas leczenia chorzy powinni unikać ekspozycji na światło słoneczne bez ochrony skóry, nie powinni również otrzymywać fototerapii promieniowaniem UVB lub fotochemioterapii PUVA.

Chłoniaki
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka, miały one niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie.

Zmiany guzopodobne
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem.

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem
Po wprowadzeniu do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie obserwowano rzadki nawrót aktywności choroby. Efekt ten na ogół występował w ciągu 12 tyg. po przerwaniu leczenia, niekiedy do 24 tyg. Należy zachować ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie.

Przerwanie leczenia
Po przerwaniu leczenia, lek jest usuwany z organizmu przez 6 tyg., a liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1–2 mies.; należy wziąć to pod uwagę w przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia i rozpoczęcia podawania innego leku (w tym immunosupresyjnego). Po przerwaniu leczenia należy również zachować ostrożność ze względu na ryzyko wystąpienia efektu z odbicia.

Interakcje - Fingolimod

Leki wywołujące bradykardię
Nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących leki β-adrenolityczne lub inne leki mogące zmniejszać częstość rytmu serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil, diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinoesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość rytmu serca; jeśli rozważa się rozpoczęcie stosowania fingolimodu u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany leków kardiologicznych na leki, które nie zmniejszają częstości rytmu serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii; jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość rytmu serca nie jest możliwe, zaleca się przedłużenie obserwacji co najmniej do następnego dnia. – patrz też: przeciwwskazania.

Leki działające na układ immunologiczny
Nie powinno się jednocześnie stosować leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych lub immunomodulujących, ze względu na ryzyko ich addycyjnego działania na układ immunologiczny. Zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego podawania leków wpływających na układ immunologiczny, takich jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron, na leczenie fingolimodem.

Przygotowanie do stosowania leku, zmiana leczenia z innego preparatu na fingolimod
Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego t_1/2 i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny oraz zminimalizować ryzyko nawrotu choroby; przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi.
Pacjenci na ogół mogą przejść bezpośrednio z leczenia interferonem lub octanem glatirameru na stosowanie fingolimodu.
Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u chorych zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie fingolimodem.

Alemtuzumab
Alemtuzumab wykazuje bardzo silne i długotrwałe działanie immunosupresyjne, przy czym nie jest znany faktyczny czas trwania tego działania. Z tego względu nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po terapii alemtuzumabem, chyba że korzyści z takiego leczenia znacząco przewyższają ryzyko.

KortykosteroidyW badaniach klinicznych jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń.

Szczepienia
Podczas leczenia fingolimodem oraz do 2 mies. po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne; należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek ze względu na niesione przez nie potencjalne ryzyko zakażeń.

Silne induktory CYP3A4
Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania silnych induktorów CYP450.
Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg 2 ×/d oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu powoduje zmniejszenie AUC fingolimodu i jego metabolitu o ok. 40%. Inne silne induktory CYP3A4 takie jak ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Może to mieć niekorzystny wpływ na skuteczność fingolimodu, dlatego w przypadku równoległego stosowania tych leków należy zachować szczególną ostrożność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z preparatami ziela dziurawca.

Ketokonazol
Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powoduje 1,7-krotne zwiększenie AUC fingolimodu i fosforanu fingolimodu poprzez hamowanie CYP4F2.

Inhibitory CYP3A4
Należy zachować ostrożność stosując leki mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna).

Substraty CYP3A4 i głównych białek transportowych
Istnieje małe prawdopodobieństwo by fingolimod wchodził w interakcje z lekami będącymi substratami głównie enzymów CYP450 lub substratami głównych białek transportowych.

Cyklosporyna
Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powoduje żadnych zmian ekspozycji na obydwa leki.

Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powoduje żadnych zmian ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne; nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy się spodziewać, by fingolimod miał wpływ na ich AUC.

Działania niepożądane - Fingolimod

Bardzo często: ból głowy, grypa, zapalenie zatok, kaszel, biegunka, ból pleców, zwiększenie aktywności eznymów wątrobowych (ALT, GGT, AST).

Często: zakażenia wirusami herpes, zapalenie oskrzeli, łupież pstry, rak podstawnokomórkowy, limfopenia, leukopenia, depresja, zawroty głowy, migrena, nieostre widzenie, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, wyprysk, łysienie, świąd, ból mięśni, ból stawów, osłabienie, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt często: zapalenie płuc, czerniak złośliwy, małopłytkowość, obniżenie nastroju, drgawki, obrzęk plamki, nudności.

Rzadko: chłoniak, rak kolczystokomórkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii.

Bardzo rzadko: mięsak Kaposiego, inwersja załamka T.

Z nieznaną częstością: postępująca wieloogniskowa encefalopatia, zakażenia kryptokokowe, rak z komórek Merkla, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia), zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej, ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem, ostra niewydolność wątroby, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Bradyarytmia
Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości rytmu serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Po podaniu 1. dawki częstość rytmu serca zmniejsza się w ciągu godziny, a najmniejsze wartości osiąga w ciągu 6 h. Ujemny efekt chronotropowy utrzymuje się powyżej 6 h, słabnąc stopniowo w kolejnych dniach leczenia. Podczas ciągłego stosowania leku częstość rytmu serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu 1 mies. Zaburzenia przewodzenia są zazwyczaj przemijające i przebiegają bezobjawowo; zwykle nie wymagają leczenia i ustępują w ciągu pierwszych 24 h leczenia. W razie konieczności można podać pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.

Ciśnienie tętnicze
W badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o ok. 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o ok. 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 mies. po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w 1. mies. po rozpoczęciu leczenia oraz 1. dnia leczenia, mogące wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu.

Zaburzenia neurologiczne
W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów otrzymujących fingolimod w dużych dawkach (1,25 mg lub 5 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM). W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia drgawek, w tym stanu padaczkowego.

Zaburzenia naczyniowe
Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów stosujących duże dawki leku (1,25 mg).

Zespół hemofagocytarny
Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń.

Przedawkowanie
Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej były dobrze tolerowane przez zdrowe dorosłe osoby. Po podaniu dawki 40 mg zgłaszano łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na lek, należy monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 h. Ponadto, jeśli po 6 h częstość rytmu serca wynosi <45 uderzeń/min u osób dorosłych, <55 uderzeń/min u młodzieży w wieku ≥12 lat lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku 10–<12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta. Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

Ciąża i laktacja - Fingolimod

Ciąża
Fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 mies. po jego zakończeniu.

Okres karmienia piersią
W trakcie leczenia kobiety nie powinny karmić piersią.

Dawkowanie - Fingolimod

P.o., niezależnie od posiłków.

Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku ≥10 lat
Osoby >40 kg mc. – 0,5 mg 1 ×/d.
Osoby ≤40 kg mc. – zaleca się stosowanie preparatu w dawce 0,25 mg.

Przerwanie leczenia
W przypadku, gdy leczenie fingolimodem przerwano na ≥1 dzień podczas pierwszych 2 tyg. leczenia lub >7 dni w 3. i 4. tyg. leczenia lub >2 tyg. po jednym mies. leczenia, zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania 1. dawki w chwili rozpoczynania leczenia; jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę – patrz też: przeciwwskazania.

Osoby w podeszłym wieku
Stosować ostrożnie u osób w wieku ≥65 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby

Uwagi dla Fingolimod

Wpływ na wyniki badań serologicznych
Ze względu na zmniejszanie liczby limfocytów wynikające z mechanizmu działania leku, liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem; badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Fingolimod nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednakże podczas rozpoczynania leczenia mogą wystąpić zawroty głowy lub senność.

Preparaty na rynku polskim zawierające fingolimod