Talidomid

Działanie - Talidomid

Mechanizm działania
Pochodna kwasu α-N-ftalimidoglutarimidowego. Jest mieszaniną 2 enancjomerów (+)-(R) i (-)-(S), które różnią się działaniem leczniczym i toksycznością, jednak w warunkach in vivo ulegają szybkiej racemizacji. Talidomid wykazuje działanie immunomodulujące, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe. Hamuje aktywność czynnika martwicy nowotworu TNF-α poprzez zwiększenie degradacji mRNA dla TNF-α i zwiększenie aktywności α-glikoprotein. Hamuje wytwarzanie interleukin IL-6, IL-10 i IL-12, natomiast zwiększa wytwarzanie IL-4 i IL-5. Ponadto poprzez łączenie z CD28 aktywuje limfocyty T. Wynikiem tej interakcji jest stymulacja proliferacji limfocytów T oraz zwiększenie uwalniania cytokin, szczególnie interferonu gamma. Stymulacja wydzielania IL-2 powoduje aktywację cytotoksycznych limfocytów TCD8+ oraz komórek NK. Talidomid zmniejsza ekspresję międzykomórkowych i naczyniowych cząsteczek adhezyjnych ICAM i VCAM. W badaniu na myszach stwierdzono, że talidomid hamuje angiogenezę wywołaną przez zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF) i czynnik wzrostu komórek śródbłonka (VEGF). Stężenie bFGF i VEGF w osoczu jest znacznie zwiększone u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym. Nie wyklucza się również bezpośredniego działania hamującego wzrost nowotworowych plazmocytów i komórek podścieliska poprzez uszkodzenie DNA w wyniku uwalniania reaktywnych form tlenu. Talidomid jest także niebarbituranowym środkiem uspokajającym o działaniu nasennym. Nie wywiera działania przeciwbakteryjnego. Talidomid wykazuje udowodnione działanie teratogenne.

Farmakokinetyka
Powoli wchłania się po podaniu p.o., t_max wynosi 1–5 h. Przyjęcie leku z posiłkiem opóźnia wchłanianie, ale nie wpływa na ilość wchłoniętego leku. Wiązanie enancjomerów (+)-(R) i (-)-(S) przez białka osocza wynosi odpowiednio 55% i 65%. Stężenie leku w nasieniu pacjentów jest zbliżone do stężeń w osoczu. Wiek, płeć, czynność nerek ani morfologia krwi nie mają wpływu na dystrybucję leku. Talidomid jest metabolizowany głównie na drodze hydrolizy nieenzymatycznej do N-(o-karboksybenzoilo) glutarimidu i ftaloiloizoglutaminy; metabolity są obecne głównie w moczu, w mniejszej ilości w osoczu. Utlenianianie nie jest istotną drogą metabolizmu. Minimalna ilość talidomidu jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu P450. W surowicy krwi talidomid w 80% występuje w postaci niezmienionej; tylko niewielka część (<3% dawki) występuje w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej dawki 50–400 mg p.o. średni t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 5,5–7,3 h. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg talidomidu znakowanego radioaktywnie, całkowity średni odzysk do 8. dnia stanowił 93,6% podanej dawki. Większość radioaktywnej dawki została wydalona w ciągu 48 h od jej podania. Istnieje liniowa zależność pomiędzy masą ciała a szacunkowym klirensem talidomidu. AUC jest wprost proporcjonalne do dawki po podaniu jednorazowym. Nie stwierdzono zależności parametrów farmakokinetycznych od czasu. Niewydolność nerek lub wątroby nie ma wpływu na metabolizm talidomidu. Lek był wydalany głównie z moczem (> 90%) i w znacznie mniejszym stopniu z kałem.

Wskazania do stosowania - Talidomid

Szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi)
Leczenie pierwszego rzutu szpiczaka plazmocytowego (szpiczaka mnogiego) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u pacjentów w wieku ≥65 lat lub niekwalifikujących się do chemioterapii wysokodawkowej.

Przeciwwskazania stosowania - Talidomid

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża.

Działanie teratogenne
Talidomid jest lekiem o znanym silnym działaniu teratogennym u ludzi, powodującym często ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone, dlatego nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie wymagania programu zapobiegania ciąży. Odpowiednie środki bezpieczeństwa należy podjąć również u mężczyzn przyjmujących talidomid, ponieważ lek jest obecny w spermie.

Kobiety w wieku rozrodczym
Talidomid jest przeciwwskazany w przypadku, gdy pacjentka mogąca zajść w ciążę nie przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży lub nie wyraża na nie zgody oraz gdy lekarz nie uzyska potwierdzenia odpowiedniego poziomu ich zrozumienia przez pacjentkę.

Oddawanie krwi lub nasienia
Podczas leczenia talidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz co najmniej przez 7 dni po jego zakończeniu, pacjent nie może być dawcą krwi ani nasienia.

Brak miesiączki
W razie wystąpienia braku miesiączki podczas leczenia talidomidem w pierwszej kolejności należy wykluczyć ciążę. Leczenie talidomidem może się wiązać z występowaniem zaburzeń miesiączkowania, w tym z brakiem miesiączki. Odnotowane przypadki obejmowały młode kobiety (średnia wieku 36 lat) otrzymujące talidomid w innych wskazaniach niż szpiczak plazmocytowy, występowały w okresie 6 mies. od rozpoczęcia leczenia i ustępowały po jego zakończeniu. Mechanizm tego działania nie jest znany, w zgłoszonych, udokumentowanych przypadkach, w których oceniano stężenie hormonów, wystąpienie braku miesiączki wiązało się ze zmniejszonymi stężeniami estradiolu i zwiększonymi stężeniami FSH/LH, ewentualne wyniki badania przeciwciał przeciw antygenom jajnika były negatywne, a stężenie prolaktyny było w zakresie normy.

Zawał serca
Podczas leczenia zgłaszano przypadki zawału serca, szczególnie o osób ze znanymi czynnikami ryzyka. Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia zawału serca, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, należy dokładnie obserwować; należy również podjąć działania mające na celu minimalizację czynników ryzyka w przypadkach, w których jest to możliwe (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Choroba zakrzepowo-zatorowa
U pacjentów leczonych talidomidem odnotowuje się zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej żył (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) oraz tętnic (np. zawał serca, udar mózgu). Ryzyko jest prawdopodobnie największe w czasie pierwszych 5 mies. leczenia. Dodatkowo, równoległe podawanie czynników wpływających na erytropoezę oraz epizody choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy. U chorych, u których stężenie hemoglobiny wynosi >12 g/dl należy przerwać podawanie środków pobudzających erytropoezę. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia talidomidem i dokładną obserwację pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, możliwą minimalizację czynników ryzyka, oraz ostrożne podawanie leków, które mogą wpływać na erytropoezę lub mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy (np. HTZ). Zaleca się poinformowanie pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują objawy takie jak: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki kończyn. Zaleca się też profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. W przypadku wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać podawanie talidomidu, rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe, a po opanowaniu powikłań i ocenie korzyści i ryzyka, wznowić leczenie talidomidem we wcześniej ustalonej dawce; leczenie przeciwzakrzepowe należy kontynuować przez cały okres terapii talidomidem.

Zaburzenia czynności tarczycy
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy oraz kontrolowanie czynności tarczycy na początku leczenia i w jego trakcie.

Neuropatia obwodowa
Zaleca się staranną obserwację pacjentów w celu wykrycia objawów neuropatii obwodowej, takich jak: parestezje, zaburzenia czucia, dyskomfort, zaburzenia koordynacji ruchów, osłabienie. Zaleca się przeprowadzenie badań klinicznych i neurologicznych przed rozpoczęciem leczenia talidomidem oraz okresowo w trakcie jego trwania. Podczas leczenia należy zachować ostrożność w stosowaniu leków o znanym działaniu neuropatycznym. Z tego względu, że talidomid może powodować zaostrzenie istniejącej neuropatii, nie powinien być stosowany u pacjentów wykazujących przedmiotowe i podmiotowe objawy neuropatii obwodowej, chyba że korzyści kliniczne ze stosowania talidomidu przeważają nad ryzykiem.

Omdlenia, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy
Podczas leczenia talidomidem chorych należy monitorować w kierunku występowania omdleń, bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Nadciśnienie płucne
Podczas leczenia talidomidem zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania chorych należy badać w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.

Zaburzenia hematologiczne
Neutropenia 3. i 4. stopnia występowała częściej u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i talidomid (42,7%) niż u osób otrzymujących melfalan i prednizon (29,5%). Po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano przypadki gorączki neutropenicznej i pancytopenii. U chorych ze szpiczakiem plazmocytowym otrzymujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem odnotowywano przypadki małopłytkowości, w tym 3. i 4. stopnia. Pacjentów należy monitorować i w razie konieczności opóźnić podanie kolejnej dawki, zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki oraz zwracania szczególnej uwagi na objawy krwawienia, w tym wybroczyny, krwawienia z nosa i krwawienie z przewodu pokarmowego, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków zwiększających ryzyko krwawienia.

Zaburzenia czynności wątroby
Podczas leczenia zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby, głównie nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; większość wystąpiła w ciągu 2 pierwszych mies. leczenia i ustąpiła samoistnie po jego zakończeniu. Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności w wywiadzie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania leków mogących powodować zaburzenia czynności wątroby.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne
Podczas leczenia talidomidem odnotowano przypadki reakcji alergicznych (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna) i ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa i Johnsona (SJS), martwica toksyczna rozpływna naskórka (TEN), wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie leku w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej, obrzęku naczynioruchowego, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej oraz w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji. Należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia talidomidem w przypadku wystąpienia wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia.

Senność
Talidomid może powodować senność; należy zachować ostrożność.

Zespół rozpadu guza
Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia; chorych należy monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Zakażenia
Chorych należy monitorować pod kątem wystąpienia ciężkich zakażeń, w tym posocznicy oraz wstrząsu septycznego.
Podczas leczenia zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji wirusa półpaśca lub WZW typu B (HBV). Niekiedy reaktywacja wirusa półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania podawania talidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Reaktywacja zakażenia HBV w niektórych przypadkach prowadziła do ostrej niewydolności wątroby, co wymagało zakończenia leczenia talidomidem. Przed rozpoczęciem stosowania talidomidu należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa HBV. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu WZW typu B. Pacjentów zakażonych w przeszłości HBV należy poddawać dokładnej obserwacji w kierunku objawów aktywnego zakażenia przez cały okres leczenia.

Postępująca ogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Przypadki PML odnotowywano w okresie od kilku mies. do kilku lat po rozpoczęciu leczenia talidomidem. Najczęściej były zgłaszane u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub stosujących w przeszłości inną chemioterapię immunosupresyjną. Należy regularnie kontrolować chorego w kierunku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, zaburzeń poznawczych oraz behawioralnych. Diagnostyka w kierunku PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu wykrycia DNA wirusa JC (JCV) metodą PCR lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku zakażenia JCV. Negatywny wynik badania PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można ustalić innego rozpoznania może być wskazana jest dalsza obserwacja i dodatkowe badania. W razie podejrzenia PML podawanie talidomidu należy wstrzymać do czasu jej wykluczenia. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy trwale zaprzestać stosowania talidomidu.

Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS)
W jednym z badań klinicznych zaobserwowano znaczące zwiększenie częstości występowania AML oraz MDS u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem plazmocytowym, otrzymujących melfalan, prednizon i talidomid. Ryzyko zwiększało się wraz z upływem czasu i wyniosło ok. 2% po 2 latach oraz ok. 4% po 4 latach leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem należy ocenić korzyści z leczenia i ryzyko wystąpienia AML i MDS. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania pacjentów należy badać pod kątem wystąpienia drugich pierwotnych nowotworów, stosując standardowe onkologiczne metody przesiewowe oraz wdrażać odpowiednie leczenie zgodnie ze wskazaniami.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Badania kliniczne przeprowadzone wśród osób zdrowych i pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym wskazują, że czynność wątroby i nerek nie ma znaczącego wpływu na działanie leku. Brak jednak badań wśród osób z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, dlatego w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu należy zachować ostrożność, a chorych monitorować pod kątem działań niepożądanych.

Interakcje - Talidomid

Izoenzymy cytochromu P-450
Talidomid jest słabym substratem izoenzymów cytochromu P-450, dlatego jest mało prawdopodobne wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z lekami będącymi inhibitorami i/lub induktorami tego cytochromu.

Leki nasenne i uspokajające
Talidomid wykazuje działanie uspokajające i może nasilać działanie leków nasennych, uspokajających, przeciwpsychotycznych, przeciwhistaminowych H₁, opioidów, barbituranów i alkoholu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków powodujących senność.

Leki mogące powodować zaburzenia rytmu serca
Talidomid może powodować bradykardię, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków mogących wywierać podobne skutki farmakodynamiczne, takie jak: leki wywołujące częstoskurcz typu torsade de pointes, leki β-adrenolityczne, inhibitory cholinoesterazy.

Leki wywołujące neuropatię obwodową
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków o potwierdzonym działaniu wywołującym neuropatię obwodową, takich jak winkrystyna, bortezomib.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Talidomid nie wykazuje interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Warfaryna
Podawanie talidomidu w dawce 200 mg/d przez 4 dni nie miało wpływu na INR u zdrowych osób, jednak ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepicy u pacjentów z chorobą nowotworową oraz potencjalnie przyspieszony metabolizm warfaryny pod wpływem kortykosteroidów, zaleca się ścisłą kontrolę INR podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem talidomidu i prednizonu oraz w czasie pierwszych tyg. po jego zakończeniu.

Digoksyna
Talidomid nie wykazuje interakcji z digoksyną. U 18 zdrowych osób wielokrotne podawanie talidomidu w dawce 200 mg nie wywierało istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny; podanie pojedynczej dawki 0,5 mg digoksyny nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki talidomidu. Nie wiadomo, czy taki sam efekt występuje u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym.

Działania niepożądane - Talidomid

Wystąpienia działań niepożądanych należy się spodziewać u większości pacjentów.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania talidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem są: neutropenia, leukopenia, zaparcia, senność, parestezja, neuropatia obwodowa, niedokrwistość, limfopenia, małopłytkowość, zawroty głowy, zaburzenie czucia, drżenie i obrzęki obwodowe.
W innych badaniach klinicznych wykazano, że talidomid w skojarzeniu z deksametazonem, poza działaniami wymienionymi powyżej powoduje: zmęczenie, przemijające napady niedokrwienne, omdlenia, niedociśnienie tętnicze, zmiany nastroju, uczucie niepokoju, zaburzenia widzenia, nudności, dyspepsje oraz, rzadziej, incydenty naczyniowo-mózgowe, perforacje uchyłka, zapalenie otrzewnej, niedociśnienie ortostatyczne, zapalenie oskrzeli.
Najbardziej istotne klinicznie działania niepożądane związane ze stosowaniem talidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem lub deksametazonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich, zator tętnicy płucnej, neuropatię obwodową, bradykardię, niedociśnienie ortostatyczne, ostre reakcje skórne (w tym zespół Stevensa i Johnsona, martwicę toksyczną rozpływną naskórka, wysypkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi ), omdlenia, bradykardię i zawroty głowy.

Działania niepożądane odnotowane w badaniu klinicznym z zastosowaniem talidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem plazmocytowym oraz po wprowadzeniu leku do obrotu
Bardzo często: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia, małopłytkowość, neuropatia obwodowa, drżenie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia czucia, senność, zaparcie, obrzęk obwodowy
Często: zapalenie płuc, ostra białaczka szpikowa, gorączka neutropeniczna, pancytopenia, stan splątania, depresja, drgawki, zaburzenia koordynacji, osłabienie słuchu, głuchota, niewydolność serca, bradykardia, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, śródmiąższowa choroba płuc, bronchopneumopatia, duszność, wymioty, suchość w jamie ustnej, toksyczne wykwity skórne, wysypka, suchość skóry, niewydolność nerek, gorączka, astenia, złe samopoczucie.
Niezbyt często: zespół mielodysplastyczny, zawał serca, migotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy, niedrożność jelit.
Z nieznaną częstością: ciężkie zakażenia (np. posocznica zakończona zgonem, w tym wstrząs septyczny), zakażenia wirusowe (w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz WZW typu B), zespół rozpadu guza, reakcje alergiczne (nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, pokrzywka), niedoczynność tarczycy, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, pogorszenie objawów choroby Parkinsona, nadciśnienie płucne, perforacja żołądka lub jelit, zapalenie trzustki, krwawienie z żołądka lub jelit, zaburzenia czynności wątroby, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, zaburzenia czynności płciowych, zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki).

Teratogenność
Ryzyko wystąpienia śmierci wewnątrzmacicznej lub poważnych wad wrodzonych, w szczególności fokomelii, jest bardzo duże. Talidomidu nie wolno stosować w żadnym okresie ciąży.

Neuropatia obwodowa
Neuropatia obwodowa jest bardzo częstą, potencjalnie groźną, reakcją niepożądaną, mogącą powodować nieodwracalne uszkodzenia. Pojawia się zwykle po długotrwałym stosowaniu leku przez kilka mies., jednakże istnieją doniesienia o jej występowaniu po stosunkowo krótkim stosowaniu leku.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)
Objawy przedmiotowe i podmiotowe PRES i RPLS obejmowały: zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe oraz zmiany nastroju związane lub niezwiązane z nadciśnieniem. Rozpoznanie PRES i/lub RPLS należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu. U większości osób, u których stwierdzono te działania niepożądane występowały czynniki ryzyka, takie jak: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek, jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dużych dawkach i/lub chemioterapii.

Osoby w podeszłym wieku
Profil działań niepożądanych u pacjentów w wieku >75 lat otrzymujących talidomid w dawce 100 mg/d był podobny do profilu działań niepożądanych u osób młodszych, przyjmujących lek w dawce 200 mg/d. Chorzy w wieku >75 lat są potencjalnie narażeni na częstsze występowanie ciężkich działań niepożądanych.

Przedawkowanie
Opisano kilkanaście przypadków przedawkowania, dotyczyły one dawek do 14,4 g. W 13 przypadkach pacjenci otrzymywali dawki 350–4000 mg; u części osób nie zaobserwowano żadnych objawów, natomiast u niektórych wystąpiła senność, drażliwość, pogorszenie samopoczucia i/lub ból głowy. U jednego dziecka w wieku 2 lat, otrzymującego dawkę 700 mg, stwierdzono nieprawidłowy odruch podeszwowy oraz senność i drażliwość. Brak specyficznego antidotum. W przypadku przedawkowania należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Talidomid

Ciąża
Talidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.

Talidomid jest lekiem o silnym działaniu teratogennym obejmującym często występujące (ok. 30 %), poważne i zagrażające życiu wady wrodzone, takie jak: ektromelia (amelia, fokomelia,hemimelia) kończyn górnych i/lub dolnych, mikrocja z niedrożnością lub brakiem zewnętrznego przewodu słuchowego, uszkodzenia ucha środkowego lub wewnętrznego (rzadziej), uszkodzenia oczu (wrodzony brak oczu, małoocze), wrodzona choroba serca, nieprawidłowy rozwój nerek. Opisywano również inne, rzadziej występujące wady.

Talidomid jest przeciwwskazany u kobiet, które mogą zajść w ciążę, jeśli nie spełniają one któregokolwiek z następujących warunków programu zapobiegania ciąży: pacjentka rozumie możliwe ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka, zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem leku; zna i rozumie potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę; rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co najmniej co 4 tyg. (z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów), rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu leku poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego; rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy co najmniej przez 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i co najmniej przez 4 tyg. po jego zakończeniu, jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji, nawet w sytuacji braku menstruacji.

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za niezdolną do zajścia w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: wiek ≥50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę), przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa, wcześniejsza obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia, genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

Odpowiednie metody zapobiegania ciąży obejmują m.in.: implant, wewnątrzmaciczny system hormonalny uwalniający lewonorgestrel, octan medroksyprogesteronu w postaci depot, sterylizację przez podwiązanie jajowodów, pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii potwierdzonej dwoma ujemnymi badaniami spermy, preparaty hamujące owulację, zawierające tylko progestagen (np. dezogestrel).
Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna zmienić stosowaną metodę antykoncepcyjną na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tyg. po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.
Pacjentka, która może zajść w ciążę musi stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez wymieniony okres, jeśli nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.
Konieczne jest przeprowadzanie testów ciążowych pod nadzorem medycznym w trakcie wizyty, podczas której zapisany został talidomid lub na 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia talidomidem. Wymóg ten obejmuje również kobiety mogące zajść w ciążę, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.

W przypadku mężczyzn przyjmujących talidomid istnieje ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę. W ramach środków ostrożności, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący talidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i co najmniej przez 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje skutecznej antykoncepcji. Dotyczy to także pacjentów po zabiegu wazektomii, ponieważ płyn nasienny, pomimo nieobecności plemników, może zawierać talidomid. Jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje talidomid lub w krótkim czasie po zaprzestaniu jego stosowania, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, a partnerka powinna zostać skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii.

Okres karmienia piersią
Nie wiadomo, czy talidomid przenika do mleka ludzkiego; badania na zwierzętach wykazały, że jest obecny w mleku karmiących samic. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Talidomid

P.o., 1 ×/d, na noc (w celu ograniczenia objawu senności); kapsułki połykać w całości.

Dorośli
Zalecana dawka 200 mg/d w dniach 1.–42. każdego 42-dniowego cyklu; melfalan i prednizon podaje się w 1.–4. dniu każdego cyklu. Należy zastosować 12 cykli.

Osoby w podeszłym wieku
U chorych w wieku ≤75 lat nie ma potrzeby modyfikacji dawki, >75 lat zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg/d.

Pominięcie dawki
Dawkę można przyjąć, jeśli upłynęło <12 h od pominięcia dawki, natomiast jeśli upłynęło >12 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę następnego dnia o zwykłej porze.

Monitorowanie chorych
Konieczne jest monitorowanie chorych w celu wykrycia powikłań zakrzepowo-zatorowych, neuropatii obwodowej, ciężkich reakcji skórnych, bradykardii, utraty świadomości, senności, neutropenii i małopłytkowości. Należy regularnie kontrolować liczbę i obraz odsetkowy leukocytów (szczególnie u osób ze zwiększonym ryzykiem wystapienia neutropenii) oraz liczbę płytek krwi. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki, opóźnienie jej podania lub zaprzestanie stosowania w zależności od wyniku oceny stopnia nasilenia w skali NCI CTC, szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Profilaktyka przeciwzakrzepowa
W okresie co najmniej pierwszych 5 mies. leczenia, szczególnie u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych, należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową.

Neuropatie obwodowe
W przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej 1. stopnia należy kontrolować stan pacjenta (badanie przedmiotowe i podmiotowe), a w przypadku nasilenia objawów rozważyć zmniejszenie dawki. W neuropatii obwodowej 2. stopnia zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie oraz w dalszym ciągu kontrolować stan pacjenta przeprowadzając badanie przedmiotowe, podmiotowe i neurologiczne; w razie braku poprawy lub nasilenia objawów należy przerwać leczenie; jeśli dojdzie do złagodzenia objawów do ≤1. stopnia, leczenie można wznowić po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku neuropatii obwodowej 3. lub 4. stopnia należy przerwać leczenie.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne
W przypadku wystąpienia wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia lub zakończenie stosowania talidomidu. Jeśli podczas leczenia wystąpi obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka 4. stopnia, wysypka złuszczająca lub pęcherzowa oraz w przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu Stevensa i Johnsona, martwicy toksycznej rozpływnej naskórka lub reakcji polekowej z eozynofilią i objawami układowymi, należy zakończyć leczenie talidomidem i nigdy nie wznawiać jego stosowania.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Brak badań dotyczących stosowania u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby; nie ustalono żadnych zaleceń w odniesieniu do dawki stosowanej u takich pacjentów. Należy regularnie kontrolować występowanie działań niepożądanych u chorych z poważnymi uszkodzeniami nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież
Brak wskazań do stosowania u dzieci i młodzieży.

Uwagi dla Talidomid

Talidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, może jednak powodować zmęczenie, zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, dlatego należy pouczyć pacjentów aby w trakcie leczenie nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn jeśli wystąpią te objawy.

Preparaty na rynku polskim zawierające talidomid