Durwalumab

Działanie - Durwalumab

Mechanizm działania
Durwalumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne z klasy immunoglobulin G1 kappa (IgG1κ) otrzymywane metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Ekspresja białka liganda programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) jest elementem odpowiedzi immunologicznej, który powoduje, że układ immunologiczny nie wykrywa komórek nowotworowych. Ekspresja PD-L1 może być indukowana przez sygnały zapalne (np. interferon gamma) i może zachodzić zarówno na komórkach nowotworowych, jak i na komórkach układu odpornościowego związanych z nowotworem w mikrośrodowisku guza. PD-L1 blokuje działanie limfocytów T i ich aktywację poprzez interakcję z PD-1 i CD80 (B7.1). Wiążąc się ze swoimi receptorami, PD-L1 redukuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację i wytwarzanie cytokin. Durwalumab selektywnie blokuje interakcję PD-L1 z PD-1 i CD80 (B7.1). Nie indukuje cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). Selektywna blokada interakcji PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 wzmacnia odpowiedź układu immunologicznego na obecność komórek nowotworowych i zwiększa aktywację limfocytów T. Stosowanie w skojarzeniu z tremelimumabem, będącym inhibitorem CTLA-4 powoduje wzmocnienie odpowiedzi przeciwnowotworowej w niedrobnokomórkowym raku płuca z przerzutami. W mysich modelach guzów syngenicznych podwójna blokada PD-L1 i CTLA-4 spowodowała nasilenie działania przeciwnowotworowego.

Farmakokinetyka
Po podaniu i.v. farmakokinetyka durwalumabu jest nieliniowa w przypadku dawek <3 mg/kg mc. oraz liniowa w przypadku dawek ≥3 mg/kg mc. Stan stacjonarny jest osiągany po ok. 16 tyg. t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 18 dni. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w farmakokinetyce durwalumabu podawanego w leczeniu skojarzonym z chemioterapią, tremelimumabem lub tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny, po której następowało leczenie skojarzone z olaparybem. Durwalumab eliminowany jest na drodze katabolizmu białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym lub eliminacji za pomocą komórek docelowych.

Wskazania do stosowania - Durwalumab

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
Leczenie neoadiuwantowe w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, a następnie monoterapia jako leczenie adiuwantowe u dorosłych pacjentów z operacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca i dużym ryzykiem nawrotu oraz brakiem mutacji w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EFGR) lub rearanżacji genu ALK.
Monoterapia miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na ≥1% komórek guza, u których nie nastąpiła progresja choroby po chemioradioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny.
Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca bez mutacji aktywujących w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EFGR) lub mutacji genu ALK.

Drobnokomórkowy rak płuca (DRP)
Monoterapia u dorosłych pacjentów z ograniczoną postacią drobnokomórkowego raka płuca, u których nie wystąpiła progresja choroby po chemioradioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny.
Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z etopozydem i karboplatyną lub cisplatyną u dorosłych pacjentów z rozległym drobnokomórkowym rakiem płuca.

Rak dróg żółciowych
Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym rakiem dróg żółciowych.

Rak wątrobowokomórkowy (HCC)
Leczenie pierwszego rzutu w monoterapii u dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym.
Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z tremelimumabem u dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym.

Rak endometrium
Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem u dorosłych pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, które kwalifikują się do terapii systemowej, a następnie leczenie podtrzymujące w monoterapii w raku endometrium z zaburzeniami w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (dMMR) lub w skojarzeniu z olaparybem w raku endometrium bez tych zaburzeń (pMMR).

Rak pęcherza moczowego naciekający warstwę mięśniową (MIBC)
Leczenie neoadiuwantowe w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną, a następnie monoterapia jako leczenie adiuwantowe po radykalnej cystektomii u dorosłych pacjentów z operacyjnym rakiem pęcherza moczowego naciekającym warstwę mięśniową.

Przeciwwskazania stosowania - Durwalumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z chemioterapią lub tremelimumabem lub chemioterapią opartą na pochodnych platyny, po której następowała terapia skojarzona z olaparybem, odnotowano przypadki zapalenia płuc o podłożu immunologicznym lub choroby śródmiąższowej płuc, wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez określonej innej przyczyny. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2. należy przerwać podawanie leku i zastosować leczenie prednizonem (lub jego odpowiednikiem) w dawce 1–2 mg/kg mc./d, zmniejszając ją następnie odpowiednio do efektów leczenia i stanu chorego. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. należy na stałe przerwać leczenie i rozpocząć podawanie metyloprednizolonu (lub jego odpowiednika) w dawce 2–4 mg/kg mc./d, zmniejszając ją następnie odpowiednio do stanu klinicznego.

Zapalenie płuc i popromienne zapalenie płuc
Popromienne zapalenie płuc często występuje u osób poddawanych radioterapii obszaru płuc, a objawy kliniczne zapalenia płuc i popromiennego zapalenia płuc są bardzo podobne. W badaniu klinicznym z udziałem chorych, u których stosowana była chemioradioterapia równolegle z co najmniej 2 cyklami chemioterapii i leczenie to zakończyło się 1–42 dni przed rozpoczęciem badania, zapalenie płuc lub popromienne zapalenie płuc wystąpiło u 33,9% osób w grupie leczonej durwalumabem i u 24,8% osób w grupie otrzymującej placebo (w tym w 3. stopniu nasilenia: 3,4% w porównaniu z 3,0% i w 5. stopniu nasilenia: 1,1% w porównaniu z 1,7%). Chorych należy obserwować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia płuc lub popromiennego zapalenia płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc należy przeprowadzić ocenę radiologiczną, wykluczyć inne przyczyny zakażenia i zastosować odpowiednie leczenie.

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią odnotowano przypadki zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez określonej innej przyczyny. Należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym wlewem. Rozważyć dodatkowe monitorowanie na podstawie oceny klinicznej. Szczegółowe informacje dotyczące leczenia zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią może wystąpić zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym, wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez określonej innej przyczyny. Podczas leczenia skojarzonego z tremelimumabem zgłaszano przypadki perforacji jelit. Chorych należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelita grubego lub biegunki oraz zastosować odpowiednie leczenie; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Niedoczynność, nadczynność i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią obserwowano przypadki niedoczynności, nadczynności i zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym. Chorych należy obserwować pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania oraz zgodnie ze wskazaniami opartymi na ocenie klinicznej. W przypadku potwierdzenia wystąpienia niedoczynności, nadczynności lub zapalenia tarczycy należy zastosować odpowiednie leczenie. Nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy: w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2.–4. należy przerwać podawanie leku do czasu osiągnięcia stabilizacji klinicznej i zastosować leczenie objawowe. Niedoczynność tarczycy: w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2.–4. należy kontynuować stosowanie durwalumabu i rozpocząć podawanie hormonów tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Niewydolność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią może wystąpić niewydolność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym. Chorych należy obserwować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów niewydolności kory nadnerczy. W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy należy zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpią działania niepożądane stopnia 2.–4. należy przerwać podawanie leku do czasu osiągnięcia stabilizacji klinicznej i zastosować leczenie prednizonem (lub jego odpowiednikiem ) w dawce 1–2 mg/kg mc./d, zmniejszając ją następnie odpowiednio do efektów leczenia i stanu chorego.

Cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią może wystąpić cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym, która może się początkowo objawiać w postaci kwasicy ketonowej, której późne wykrycie może prowadzić do zgonu. Chorych należy obserwować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów cukrzycy typu 1 oraz zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2.–4. należy kontynuować podawanie durwalumabu i rozpocząć leczenie insuliną zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zapalenie przysadki/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią odnotowywano przypadki zapalenia przysadki mózgowej i niedoczynności przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym. Chorych należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia przysadki lub niedoczynności przysadki mózgowej. W przypadku objawowego zapalenia przysadki lub niedoczynności przysadki mózgowej należy zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpią działania niepożądane stopnia 2.–4. należy przerwać podawanie leku do czasu osiągnięcia stabilizacji klinicznej i zastosować leczenie prednizonem (lub jego odpowiednikiem) w dawce 1–2 mg/kg mc./d, zmniejszając ją następnie odpowiednio do efektów leczenia i stanu chorego.

Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią może wystąpić zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez określonej innej przyczyny. Chorych należy obserwować pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpią działania niepożądane stopnia 2. (ze stężeniem kreatyniny 1,5–3-krotnie przekraczającym górną granicę normy lub wartość wyjściową) należy wstrzymać podawanie leku i zastosować leczenie prednizonem (lub jego odpowiednikiem) w dawce 1–2 mg/kg mc./d, zmniejszając ją następnie w zależności od stanu klinicznego. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3. (ze stężeniem kreatyniny ponad 3-krotnie przekraczającym wartość wyjściową lub ponad 3,6-krotnie przekraczającym górną granicę normy) lub stopnia 4. (ze stężeniem kreatyniny ponad 6-krotnie przekraczającym górną granicę normy), należy na stałe przerwać leczenie i zastosować prednizon (lub jego odpowiednik) w dawce opisanej powyżej.

Wysypka o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią mogą wystąpić wysypka i zapalenie skóry (w tym pemfigoid) o podłożu immunologicznym, wymagające podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i bez określonej innej przyczyny. U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 zgłaszano występowanie zespołu Stevensa i Johnsona lub martwicy toksycznej rozpływnej naskórka. Chorych należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wysypki lub zapalenia skóry oraz, w razie potrzeby, zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych 2. stopnia, trwających >1 tyg., lub 3. stopnia należy wstrzymać podawanie leku i zastosować leczenie prednizonem (lub jego odpowiednikiem ) w dawce 1–2 mg/kg mc./d, zmniejszając ją następnie odpowiednio do efektów leczenia i stanu chorego. W przypadku działań niepożądanych stopnia 4. należy na stałe przerwać leczenie i zastosować prednizon (lub jego odpowiednik) w dawce opisanej powyżej.

Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią odnotowano przypadki zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, które może być śmiertelne. Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia mięśnia sercowego, a w razie jego wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpią działania niepożądane stopnia 2.–4. należy na stałe przerwać leczenie i zastosować prednizon (lub jego odpowiednik) w dawce początkowej 2–4 mg/kg mc./d. Jeśli pomimo podawania kortykosteroidów w ciągu 2–3 dni nie wystąpi poprawa, należy niezwłocznie rozpocząć dodatkowe leczenie immunosupresyjne. Po ustąpieniu objawów należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów, kontynuując je co najmniej przez 1 mies.

Zapalene trzustki o podłożu immunologicznym
U pacjentów przyjmujących lek w skojarzeniu z tremelimumabem lub chemioterapią występowały przypadki zapalenia trzustki o podłożu immunologicznym. Chorych należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia trzustki, a w przypadku ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie.

Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym
Podczas stosowania w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z tremelimumabem lub chemioterapią mogą wystąpić inne choroby o podłożu immunologicznym, takie jak: zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, myasthenia gravis, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, rabdomioliza, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zespół Guillaina i Barrégo, małopłytkowość, zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, polimialgia reumatyczna. Chorych należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Szczegółowe informacje - patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Reakcje związane z wlewem
Podczas podawania durwalumabu chorych należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów reakcji związanych z wlewem. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji związanych z wlewem. Należy zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 1. lub 2. stopnia należy zmniejszyć szybkość wlewu lub wstrzymać jego podawanie oraz rozważyć zastosować zastosowanie premedykacji podczas podawania kolejnych wlewów. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. należy na stałe przerwać leczenie.

Zapalenie i zakażenia dróg żółciowych
Chorzy z rakiem dróg żółciowych powinni być ściśle monitorowani pod kątem występowania zapalenia lub zakażeń dróg żółciowych przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w trakcie jego trwania.

Współistniejąca choroba autoimmunologiczna
U pacjentów ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Dane z badań obserwacyjnych wskazują ponadto na częstsze występowanie zaostrzeń choroby autoimmunologicznej, jednak w większości miały łagodne nasilenie i poddawały się leczeniu.

Toksyczne działania hematologiczne
Podczas leczenia skojarzonego z olaparybem zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) i niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (AIHA); w przypadku potwierdzenia rozpoznania leczenie durwalumabem i olaparybem należy zakończyć.

Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych
Z udziału w badaniu klinicznym wykluczono grupy chorych z: wyjściowym stanem sprawności wg ECOG ≥2, czynną lub występującą w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania klinicznego chorobą autoimmunologiczną, niedoborem odporności w wywiadzie, ciężkimi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym w wywiadzie, chorobami, które wymagały podania leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym (z wyjątkiem dawki ≤10 mg/d prednizonu lub jego odpowiednika), niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi, czynną gruźlicą, WZW typu B lub C, zakażeniem HIV oraz osoby, które otrzymały szczepionki zawierające żywe, atenuowane drobnoustroje w okresie 30 dni przed leczeniem durwalumabem lub w jego trakcie. Ze względu na brak danych należy zachować ostrożność podczas stosowania durwalumabu w wymienionych grupach chorych i dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku indywidualnie dla każdego pacjenta.

Interakcje - Durwalumab

Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych durwalumabu z innymi lekami. Ponieważ głównym szlakiem eliminacji durwalumabu jest katabolizm białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym lub eliminacja za pomocą komórek docelowych, nie należy oczekiwać wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Interakcje farmakokinetyczne typu lek-lek pomiędzy durwalumabem a chemioterapią oceniano w badaniu CASPIAN, które wykazało, że stosowanie durwalumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę etopozydu, karboplatyny lub cisplatyny. Wykazano również, że jednoczesne stosowanie chemioterapii nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę durwalumabu. Międzylekowe interakcje farmakokinetyczne pomiędzy durwalumabem w skojarzeniu z tremelimumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oceniono w badaniu POSEIDON i wykazano brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tremelimumabem, durwalumabem, nabpaklitakselem, gemcytabiną, pemetreksedem, karboplatyną lub cisplatyną.

Kortykosteroidy, leki immunosupresyjne
Nie zaleca się stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym przed rozpoczęciem podawania durwalumabu z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność tego leku. Wyjątkiem jest podawanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów pozajelitowo (≤10 mg/d prednizonu lub odpowiadającego mu steroidu). Kortykosteroidy i leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym można stosować równolegle z durwalumabem w celu leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.

Działania niepożądane - Durwalumab

Działania niepożądane podczas stosowania w monoterapii
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, niedoczynność tarczycy, kaszel, kaszel mokry, biegunka, ból brzucha, wysypka, świąd, artralgia, gorączka.Często: zapalenie płuc, grypa, kandydoza jamy ustnej, zakażenia pochodzenia zębowego, zakażenia tkanki miękkiej w jamie ustnej, nadczynność tarczycy, zapalenie pęcherzyków płucnych, dysfonia, zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, nocne poty, ból mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, obrzęk tkanek obwodowych, reakcje związane z wlewem.Niezbyt często: małopłytkowość o podłożu immunologicznym, zapalenie tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie przysadki, nieodczynność przysadki, cukrzyca typu 1, myasthenia gravis, zapalenie mózgu, zapalenie mięśnia sercowego, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie skóry, łuszczyca, pemfigoid, zapalenie mięśni, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.Rzadko: moczówka prosta, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, celiakia, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, zapalenie wielomięśniowe, polimialgia reumatyczna.
Z nieznaną częstością: zespół Guillaina i Barrégo, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego.

Działania niepożądane podczas stosowania w skojarzeniu z chemioterapią
Bardzo często: niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, zmniejszone łaknienie, neuropatia obwodowa, kaszel, kaszel mokry, biegunka, ból brzucha, zaparcia, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, wysypka, łysienie, świąd, artralgia, gorączka, uczucie zmęczenia.
Często: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia pochodzenia zębowego, zakażenia tkanki miękkiej w jamie ustnej, gorączka neutropeniczna, nadczynność tarczycy, zapalenie pęcherzyków płucnych, dysfonia, zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie skóry, ból mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, dyzuria, obrzęk tkanek obwodowych, reakcje związane z wlewem.
Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej, grypa, pancytopenia, niedoczynność kory nadnerczy, cukrzyca typu 1, zapalenie przysadki, niedoczynność przysadki, zapalenie tarczycy, zapalenie błony naczyniowej oka, myasthenia gravis, zapalenie mięśnia sercowego, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, pemfigoid, nocne poty, łuszczyca, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie mięśni, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie nerek.
Rzadko: małopłytkowość o podłożu immunologicznym, zapalenie mózgu, celiakia, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, polimialgia reumatyczna.

Działania niepożądane podczas stosowania w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny i olaparybem
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, zmniejszone łaknienie, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, zmiana odczuwania smaku, kaszel, kaszel mokry, duszność, biegunka, ból brzucha, zaparcia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, wysypka, łysienie, świąd, artralgia, ból mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny, gorączka, uczucie zmęczenia, obrzęk tkanek obwodowych.
Często: zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zakażenia pochodzenia zębowego, zakażenia tkanki miękkiej w jamie ustnej, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, gorączka neutropeniczna, limfopenia, nadwrażliwość, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy, żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, zapalenie pęcherzyków płucnych, dysfonia, niestrawność, zapalenie jelita grubego, zapalenie skóry, dyzuria, rekacje związane z wlewem.
Niezbyt często: grypa, pancytopenia, zapalenie błony naczyniowej oka, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie wątroby, nocne poty, zapalenie mięśni, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.
Rzadko: polimialgia reumatyczna.

Działania niepożądane podczas stosowania w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 300 mg
Bardzo często: niedoczynność tarczycy, kaszel, kaszel mokry, biegunka, ból brzucha, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, wysypka, świąd, gorączka, obrzęk obwodowy.
Często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, grypa, zakażenia pochodzenia zębowego, zakażenia tkanki miękkiej w jamie ustnej, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy, niedoczynność nadnerczy, zapalenie pęcherzyków płucnych, zwiększona aktywność lipazy, zwiększona aktywność amylazy, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, zapalenie skóry, nocne poty, ból mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, dyzuria, reakcje związane z wlewem.
Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej, niedoczynność przysadki mózgowej, zapalenie przysadki mózgowej, myasthenia gravis, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mięśnia sercowego, dysfonia, śródmiąższowa choroba płuc, pemfigoid, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, polimialgia reumatyczna, zapalenie nerek.
Rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka, celiakia.
Z nieznaną częstością: małopłytkowość immunologiczna, moczówka prosta, cukrzyca typu 1, zespół Guillaina i Barrégo, zapalenie mózgu, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, perforacja jelita, perforacja jelita grubego, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.

Działania niepożądane podczas stosowania w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 75 mg i chemioterapią opartą na związkach platyny
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, niedoczynność tarczycy, zmniejszone łaknienie, kaszel, kaszel mokry, nudności, biegunka, zaparcie, wymioty, zwiększona aktywność ALT i/lub AST, łysienie, wysypka, świąd, ból stawów, uczucie zmęczenia, gorączka.
Często: grypa, kandydoza jamy ustnej, gorączka neutropeniczna, pancytopenia, nadczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy, niedoczynność przysadki mózgowej, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie tarczycy, neuropatia obwodowa, zapalenie pęcherzyków płucnych, dysfonia, zapalenie jamy ustnej, zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność lipazy, ból brzucha, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, ból mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, dyzuria, obrzęk obwodowy, reakcje związane z wlewem.
Niezbyt często: zakażenia pochodzenia zębowego, zakażenia tkanki miękkiej w jamie ustnej, małopłytkowość immunologiczna, moczówka prosta, cukrzyca typu 1, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mózgu, zapalenie mięśnia sercowego, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie skóry, nocne poty, pemfigoid, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.
Z nieznaną częstością: zespół Guillaina i Barrégo, myasthenia gravis, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, perforacja jelita, perforacja jelita grubego, polimialgia reumatyczna.

Przedawkowanie
Brak danych na temat przedawkowania durwalumabu. W przypadku przedawkowania chorych należy monitorować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz wdrożyć właściwe leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Durwalumab

Nie zaleca się stosowania durwalumabu u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 mies. po jego zakończeniu.

Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego. U ludzi przeciwciała mogą przenikać do mleka, ale potencjał wchłaniania i wywierania szkodliwego wpływu na noworodki jest nieznany. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie durwalumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Dawkowanie - Durwalumab

I.v. we wlewie trwającym 60 min.

NDRP operacyjny
U osób >30 kg mc. 1500 mg w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, co 3 tyg. przez maks. 4 cykle przed operacją, a następnie w monoterapii 1500 mg co 4 tyg. przez maks. 12 cykli po operacji. U osób ≤30 kg mc. stosuje się dawkę 20 mg/kg mc. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg. Leczenie neoadiuwantowe kontynuować do czasu progresji choroby wykluczającej przeprowadzenie operacji lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, natomiast leczenie adiuwantowe do wystąpienia nawrotu, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez maks. 12 cykli po operacji.

NDRP zaawansowany, nieoperacyjny
Chorzy powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, potwierdzonej zwalidowanym testem. U osób >30 kg mc. 10 mg/kg mc. co 2 tyg. lub 1500 mg co 4 tyg. U osób ≤30 kg mc. 10 mg/kg mc. co 2 tyg. lub 20 mg/kg mc. co 4 tyg. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, maks. przez 12 mies. U klinicznie stabilnych pacjentów z podejrzeniem progresji zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu jej potwierdzenia.

NDRP rozsiany
U osób >30 kg mc. 1500 mg w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 75 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tyg. przez 4 cykle. Po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny 1500 mg co 4 tyg. w monoterapii i leczenie podtrzymujące pemetreksedem w zależności od wyników badania histologicznego co 4 tyg. W 16. tyg. razem z durwalumabem należy podać 5. dawkę tremelimumabu (75 mg). W przypadku opóźnień w podawaniu dawek, 5. dawkę tremelimumabu można podać później niż w 16. tyg. Jeśli chory otrzyma mniej niż 4 cykle chemioterapii opartej na pochodnych platyny, pozostałe cykle leczenia tremelimumabem (do łącznej liczby 5) wraz z durwalumabem należy podać podczas kontynuacji leczenia po zakończeniu chemioterapii pochodnymi platyny. U osób ≤30 kg mc. dawka durwalumabu wynosi 20 mg/kg mc. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg; dawka tremelimumabu u osób ≤34 kg mc. wynosi 1 mg/kg mc. do czasu zwiększenia masy ciala >34 kg. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Drobnokomórkowy rak płuca – monoterapia
U osób >30 kg mc. 1500 mg co 4 tyg. U osób ≤30 kg mc. 10 mg/kg mc. co 2 tyg. lub 20 mg/kg mc. co 4 tyg. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, maks. przez 24 mies.

Drobnokomórkowy rak płuca – leczenie skojarzone
U osób >30 kg mc. 1500 mg w skojarzeniu z z etopozydem i karboplatyną lub cisplatyną, co 3 tyg. przez 4 cykle, a następnie w monoterapii 1500 mg co 4 tyg. U osób ≤30 kg mc. 20 mg/kg mc. w skojarzeniu z chemioterapią, co 3 tyg. przez 4 cykle, a następnie w monoterapii 20 mg/kg mc. co 4 tyg. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Rak dróg żółciowych
U osób >36 kg mc. 1500 mg w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną, co 3 tyg. przez maks. 8 cykli, a następnie w monoterapii 1500 mg co 4 tyg. U osób ≤36 kg mc. 20 mg/kg mc. w skojarzeniu z chemioterapią, co 3 tyg., a następnie w monoterapii 20 mg/kg mc. co 4 tyg. do czasu zwiększenia masy ciała >36 kg. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Rak wątrobowokomórkowy – monoterapia
U osób >30 kg mc. 1500 mg co 4 tyg. U osób ≤30 kg mc. 10 mg/kg mc. co 2 tyg. lub 20 mg/kg mc. co 4 tyg. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Rak wątrobowokomórkowy – leczenie skojarzone
U osób >30 kg mc. 1500 mg w skojarzeniu z tremelimumabem w dawce 300 mg w 1. dniu cyklu, a następnie w monoterapii 1500 mg co 4 tyg. U osób ≤30 kg mc. dawka durwalumabu wynosi 20 mg/kg mc. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg; dawka tremelimumabu u osób ≤40 kg mc. wynosi 4 mg/kg mc. do czasu zwiększenia masy ciała >40 kg. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Rak endometrium
Pacjentki z rakiem endometrium należy kwalifikować do leczenia na podstawie oceny statusu MMR w guzie przy użyciu zwalidowanego testu. U osób >30 kg mc. 1120 mg/kg mc. w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, co 3 tyg. przez 4–6 cykli, a następnie 1500 mg co 4 tyg. w monoterapii (pacjentki dMMR) lub w skojarzeniu z olaparybem w dawce 300 mg 2 ×/d (pacjentki pMMR). U osób ≤30 kg mc. stosuje się dawkę 20 mg/kg mc. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg. Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Rak pęcherza moczowego naciekający warstwę mięśniową
U osób >30 kg mc. 1500 mg w skojarzeniu z chemioterapią, co 3 tyg. przez 4 cykle przed operacją, a następnie w 1500 mg co 4 tyg. w monoterapii przez maks. 8 cykli po operacji. U osób ≤30 kg mc. stosuje się dawkę 20 mg/kg mc. do czasu zwiększenia masy ciała >30 kg. Leczenie neoadiuwantowe kontynuować do czasu progresji choroby wykluczającej przeprowadzenie operacji lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, natomiast leczenie adiuwantowe do wystąpienia nawrotu, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez maks. 8 cykli po operacji.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych nie zaleca się zwiększania lub zmniejszania dawki, może być konieczne wstrzymanie podawania leku lub zakończenia leczenia.W razie podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy ocenić, czy są one związane ze stosowaniem durwalumabu, czy mają inną przyczynę. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie durwalumabu i podać kortykosteroidy. Jeżeli występuje pogorszenie lub brak poprawy należy rozważyć zwiększenie dawki kortykosteroidów i/lub zastosowanie dodatkowych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym.Po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych do stopnia ≤1., należy rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów przez przynajmniej 1 mies. Jeśli podawanie durwalumabu zostało wstrzymane, można je wznowić nie później niż po upływie 12 tyg., jeżeli nasilenie działań niepożądanych uległo zmniejszeniu do stopnia ≤1., a dawkę kortykosteroidów zredukowano do ≤10 mg/d prednizonu (lub jego odpowiednika). Stosowanie leku należy zakończyć i nie wznawiać go w przypadku nawracania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia 3. lub 4. (ciężkie lub zagrażające życiu), z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych za pomocą hormonalnej terapii zastępczej. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży <18. rż.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikowania dawki u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek lub wątroby. Dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby są ograniczone.

Uwagi dla Durwalumab

Durwalumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające durwalumab