Abemacyklib (opis profesjonalny)

Działanie - Abemacyklib

Mechanizm działania
Silny i wybiórczy inhibitor zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6). Najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastoma (Rb), przez co blokuje przejście z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie miejsca docelowego przez abemacyklib, uniemożliwiało ponowną aktywację fosforylacji Rb, powodując starzenie i apoptozę komórek. In vitro linie komórek nowotworowych niewykazujących ekspresji Rb i pozbawionych Rb są zazwyczaj mniej wrażliwe na abemacyklib. W modelach przeszczepu ksenogenicznego raka piersi abemacyklib, podawany bez przerwy 1 ×/d w stężeniach istotnych klinicznie, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami o działaniu przeciwestrogenowym, zmniejszał rozmiary nowotworu.

Farmakokinetyka
Abemacyklib wchłania się wolno. t_max wynosi 8 h, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna – ok. 45%. W przedziale dawek terapeutycznych (50–200 mg) farmakokinetyka jest liniowa. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 5 dni. Pokarm bogatotłuszczowy zwiększa łączną wartość AUC abemacyklibu oraz jego aktywnych metabolitów o 9% oraz wartość c_max o 26%; nie uznano tego jako klinicznie istotne; lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 96–98%. Stężenie abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym jest porównywalne do stężenia niezwiązanej frakcji w osoczu. Abemacyklib jest eliminowany z organizmu głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Ulega metabolizmowi do kilku metabolitów przy udziale CYP3A4. Produktami przemian abemacyklibu są metabolity: hydroksylowy, N-deetylowy oraz N-deetylohydroksylowy, których wartości AUC stanowią odpowiednio 77%, 39% i 15% wartości AUC leku macierzystego; metabolity te są aktywne i działają z siłą podobną do abemacyklibu. Średni t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 24,8 h. Po podaniu p.o. ok. 81% podanej dawki ulega wydaleniu z kałem (głównie w postaci metabolitów), a 3,4% z moczem. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC leku zwiększa się ponad 2-krotnie, a t_1/2 ulega wydłużeniu do 55 h.

Wskazania do stosowania - Abemacyklib

Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania
W skojarzeniu z hormonoterapią jako leczenie uzupełniające u dorosłych pacjentów chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującego ekspresji HER2, we wczesnym stadium zaawansowania, z przerzutami do węzłów chłonnych, z dużym ryzykiem nawrotu.

Rak piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami
Leczenie kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującego ekspresji HER2, w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, u których wcześniej stosowano terapię hormonalną.

U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

Przeciwwskazania stosowania - Abemacyklib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Grejpfrut
Podczas leczenia nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego (inhibitory CYP3A4).

Monitorowanie przebiegu leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać morfologię krwi z rozmazem oraz oznaczyć aktywność ALT i AST, a następnie kontrolować je co 2 tyg. przez pierwsze 2 mies., co 1 mies. przez kolejne 2 mies. oraz w przypadku wskazań klinicznych. Zaleca się by przed rozpoczęciem leczenia liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła ≥1500/µl, płytek krwi ≥100 000/µl a stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl.

Neutropenia
U chorych, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4. zaleca się modyfikację dawki (patrz: Dawkowanie). Pacjentki powinny zgłaszać lekarzowi każde wystąpienie gorączki.

Zakażenia, zarażenia pasożytnicze
Podczas leczenia abemacyklibem opisano przypadki zapalenia płuc bez współistniejącej neutropenii. Pacjentki należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów zakażenia oraz jeżeli wskazane zastosować odpowiednie leczenie.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Należy obserwować pacjentki pod kątem objawów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz
W zależności od stopnia zwiększenia aktywności ALT i/lub AST konieczna może być modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz: Dawkowanie).

Biegunka
Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. W badaniach klinicznych mediana czasu jaki upłynął do wystąpienia po raz pierwszy biegunki wynosiła ok. 6–8 dni, a mediana czasu jej trwania – 7–12 dni i 5–8 dni dla biegunki odpowiednio 2. i 3. stopnia. Biegunce może towarzyszyć odwodnienie. Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid oraz zwiększyć doustną podaż płynów. U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki (patrz: Dawkowanie).

Choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc
Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia choroby śródmiąższowej płuc lub zapalenia płuc może być konieczna modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz: Dawkowanie). U pacjentów z chorobą śródmiąższową płuc lub zapaleniem płuc stopnia 3. lub 4. należy zakończyć leczenie abemacyklibem.

Inhibitory CYP3A4
Należy unikać równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4; jeśli takie leczenie jest konieczne, dawkę abemacyklibu należy odpowiednio zmniejszyć. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Induktory CYP3A4
Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu.

Masywny rozsiew z zajęciem narządów miąższowych
Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abemacyklibu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych.

Dzieci i młodzież
Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania abemacyklibu u osób w wieku <18 lat.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy preparatu nie powinny stosować pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Abemacyklib

Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie abemacyklibu w osoczu. U chorych na nowotwór w stadium zaawansowanym i/lub z przerzutami jednoczesne podawanie klarytromycyny (inhibitor CYP3A4) zwiększyło stężenie abemacyklibu w osoczu 3,4-krotnie oraz stężenie frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami (po korekcie względem mocy) w osoczu – 2,5-krotnie. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, pozakonazol i worykonazol) jednocześnie z abemacyklibem. W razie konieczności jednoczesnego podania silnych inhibitorów CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu (patrz: zarejestrowane materiały producenta), a następnie uważnie obserwować pacjentkę pod kątem objawów toksyczności.
Podczas leczenia nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego (inhibitory CYP3A4).
U pacjentek przyjmujących słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, nie wymaga się modyfikacji dawki, należy jednak uważnie obserwować pacjentki pod kątem objawów toksyczności.

Induktory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną zmniejszyło stężenie abemacyklibu w osoczu o 95% oraz stężenie frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami w osoczu (po korekcie względem mocy) o 77% wykazane na podstawie wartości AUC. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu.

Substraty białek transportowych
Abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują aktywność nerkowego transportera kationów organicznych typu 2. (OCT2) oraz białek ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE): MATE1 oraz MATE2-K. In vivo mogą wystąpić interakcje abemacyklibu ze znaczącymi klinicznie substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina. W badaniu klinicznym interakcji z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) podawaną jednocześnie z abemacyklibem w dawce 400 mg odnotowano małe, nieistotne klinicznie zwiększenie stężenia metforminy w osoczu. Stwierdzono, że wynikało to ze zmniejszenia wydzielania nerkowego przy niezmienionej filtracji kłębuszkowej.
U zdrowych osób jednocześnie podawanie z substratem glikoproteiny P (P-gp) loperamidem zwiększyło stężenie loperamidu w osoczu o 9% wykazane na podstawie wartości AUC i o 35% wykazane na podstawie wartości c_max. Nie uznano tego zjawiska za istotne klinicznie. Jednak na podstawie zahamowania aktywności P-gp i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (BCRP) in vitro po zastosowaniu abemacyklibu ustalono, że w warunkach in vivo istnieje możliwość wystąpienia interakcji abemacyklibu z substratami tych transporterów o małym indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Nie wiadomo czy abemacyklib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym.

Inne leki stosowane w leczeniu raka piersi
Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem lub tamoksyfenem.

Działania niepożądane - Abemacyklib

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszenie apetytu.

Bardzo często: zakażenia, zarażenia pasożytnicze, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia, zmniejszenie apetytu, ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy, biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, łysienie, świąd, wysypka, zmęczenie, gorączka, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST.

Często: zwiększone wydzielanie łez, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc, niestrawność, zaburzenia paznokci, suchość skóry, osłabienie mięśni.

Niezbyt często: gorączka neutropeniczna.

Gorączka, suchość skóry, osłabienie mięśni i gorączka neutropeniczna występowały tylko w przypadku stosowania w raku piersi z przerzutami.
Ból głowy, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia paznokci i niestrawność były obserwowane wyłącznie podczas stosowania we wczesnego stadium raka piersi.
Zaburzenia smaku, zawroty głowy, łysienie, świąd, wysypka, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST występowały często w przypadku wczesnego stadium raka piersi, natomiast bardzo często w przypadku raka piersi z przerzutami.
Limfopenia występowała często podczas stosowania w raku piersi z przerzutami, natomiast bardzo często w przypadku wczesnego stadium raka piersi.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania leku może wystąpić uczucie zmęczenia i biegunka. Zastosować leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Abemacyklib

Brak danych dotyczących stosowania abemacyklibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania leku u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Nie wiadomo czy abemacyklib przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Podczas stosowania leku nie powinno się karmić piersią.

Wykazano cytotoksyczny wpływ leku na męski układ rozrodczy u szczurów i psów; abemacyklib może zaburzać płodność u mężczyzn.

Dawkowanie - Abemacyklib

P.o., niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości.

Zalecana dawka wynosi 150 mg 2 ×/d w skojarzeniu z terapią hormonalną.

Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania
Leczenie stosować nieprzerwanie przez 2 lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Rak piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami
Leczenie stosować nieprzerwanie dopóki utrzymują się korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Objawy toksyczności – postępowanie
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku. Dawkę należy zmniejszać zgodnie z następującym schematem: 1. zmniejszenie dawki do 100 mg 2 ×/d, 2. zmniejszenie dawki do 50 mg 2 ×/d.

Toksyczność hematologiczna
W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. lub 2. modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Toksyczność stopnia 3.: wstrzymać podawanie leku do złagodzenia objawów toksyczności do stopnia ≤2.; zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Nawracająca toksyczność stopnia 3., toksyczność stopnia 4.: wstrzymać podawanie leku do złagodzenia objawów toksyczności do stopnia ≤2.; wznowić podawanie leku w dawce zmniejszonej o jeden poziom.
W przypadku konieczności podania czynników wzrostu komórek krwi należy wstrzymać podawanie leku co najmniej na 48 h po podaniu ostatniej dawki czynników wzrostu komórek krwi i do złagodzenia objawów toksyczności do stopnia ≤2.; wznowić podawanie leku w mniejszej dawce, chyba że dawkę wcześniej zmniejszono z powodu objawów toksyczności, będących przyczyną konieczności podania czynników wzrostu.

Biegunka
Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid. U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki.
Biegunka stopnia 2.: jeśli w ciągu 24 h objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub nie ustąpią, należy wstrzymać podawanie leku do czasu ich ustąpienia.
Utrzymująca się biegunka stopnia 2. lub nawracająca po wznowieniu podawania tej samej dawki, pomimo zastosowania leków wspomagających w maks. dawkach oraz biegunka stopnia 3. lub 4., albo biegunka wymagająca hospitalizacji: wstrzymać podawanie leku do zmniejszenia się objawów toksyczności do stopnia 1. lub do ich ustąpienia; wznowić podawanie leku w dawce zmniejszonej o jeden poziom.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz
W przypadku objawów toksyczności stopnia 1. lub 2. nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
Utrzymujące się lub nawracające objawy stopnia 2. albo objawy stopnia 3.: wstrzymać podawanie leku do powrotu aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych lub do zmniejszenia objawów do stopnia 1.; wznowić podawanie leku w dawce zmniejszonej o jeden poziom.
Ponad 3-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności AST i/lub ALT łącznie z ponad 2-krotnym przekroczeniem górnej granicy normy stężenia bilirubiny całkowitej, bez cholestazy: leczenie abemacyklibem należy zakończyć.
Objawy stopnia 4.: leczenie abemacyklibem należy zakończyć.

Choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc
W przypadku objawów toksyczności stopnia 1. lub 2. nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., których nasilenie pomimo leczenia wspomagającego w maks. dawkach nie powraca do stanu wyjściowego w ciągu 7 dni lub nie zmniejsza się w tym czasie do stopnia 1.: wstrzymać podawanie leku do powrotu nasilenia objawów do stanu wyjściowego lub do stopnia 1.; wznowić podawanie leku w dawce zmniejszonej o jeden poziom.
Objawy stopnia 3. lub 4.: leczenie abemacyklibem należy zakończyć.

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w przypadku raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania
W razie objawów toksyczności, niezależnie od stopnia, należy wstrzymać podawanie leku i wdrożyć leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w przypadku raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami
W przypadku objawów toksyczności stopnia 1. lub 2. nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
Objawy stopnia 3. lub 4.: należy wstrzymać podawanie leku i wdrożyć leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.

Objawy toksyczności niehematologicznej z wyjątkiem biegunki, zwiększenia aktywności aminotransferaz i choroby śródmiąższowej płuc lub zapalenia płuc
W przypadku objawów toksyczności stopnia 1. lub 2. nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., których nasilenie pomimo leczenia wspomagającego w maks. dawkach nie powraca do stanu wyjściowego w ciągu 7 dni lub nie zmniejsza się w tym czasie do stopnia 1.: wstrzymać podawanie leku do powrotu nasilenia objawów do stanu wyjściowego lub do stopnia 1.; wznowić podawanie leku w dawce zmniejszonej o jeden poziom.
Objawy stopnia 3. lub 4.: wstrzymać podawanie leku do powrotu nasilenia objawów do stanu wyjściowego lub do stopnia 1.; wznowić podawanie leku w dawce zmniejszonej o jeden poziom.

Nasilenie objawów toksyczności podano wg klasyfikacji NCI CTCAE; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Inhibitory CYP3A4
Należy unikać równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A34; jeśli takie leczenie jest konieczne, dawkę abemacyklibu należy odpowiednio zmniejszyć. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub u osób poddawanych dializie. Stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i uważnie je obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie częstotoliwości podawania do 1×/d.

Uwagi dla Abemacyklib

Abemacyklib wywiera niewielki wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić uczucie zmęczenia lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; zachować ostrożność w trakcie wykonywania ww. czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające abemacyklib