medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Dostarlimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorami programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-1) i hamuje ich wiązanie się z ligandami PD-L1 i PD-L2. Szlak aktywowany wiązaniem PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1 prowadzi do hamowania czynności limfocytów T, takich jak proliferacja, produkcja cytokin i aktywność cytotoksyczna. Poprzez jego zahamowanie dostarlimab nasila odpowiedź ze strony limfocytów T, w tym przeciwnowotworowe reakcje immunologiczne. W badaniach na modelach myszy syngenicznych, hamowanie czynności PD-1 prowadziło do zmniejszonego wzrostu nowotworów.
W ocenie zależności skuteczności i bezpieczeństwa od ekspozycji nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic skuteczności i bezpieczeństwa, gdy podwojono ekspozycję na dostarlimab. Podczas stosowania leku według zalecanego schematu dawkowania utrzymywano pełne wysycenie receptorów, co mierzono na podstawie bezpośredniego związania z PD-1, jak i funkcjonalnego badania diagnostycznego produkcji interleukiny 2 (IL-2).
Farmakokinetyka
Dostarlimab jest podawany drogą i.v. Zarówno cmax, jak i AUC0-tau i AUC0-inf są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Podawany w zalecanej dawce terapeutycznej (500 mg co 3 tyg. przez 4 cykle, a następnie 1 000 mg co 6 tyg.) wykazuje w przybliżeniu 2-krotną kumulację (cmin ) w 4.–12. cyklu, co odpowiada jego t1/2 w fazie końcowej. Dostarlimab jest przeciwciałem monoklonalnym; przeciwciała monoklonalne są katabolizowane do mniejszych peptydów, aminokwasów i niewielkich węglowodanów przez lizosomy w mechanizmie endocytozy fazy płynnej lub endocytozy receptorowej. Produkty ich rozkładu są eliminowane drogą wydalania przez nerki lub zwracane do puli składników odżywczych bez wywierania działań biologicznych. W stanie stacjonarnym t1/2 wynosi 25,4 dni.
W analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych uzyskanych u pacjentów stwierdzono, że wiek (w zakresie 24–86 lat), płeć, rasa, pochodzenie etniczne czy typ nowotworu nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens dostarlimabu. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu dostarlimabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek a pacjentami z prawidłową czynnością nerek, dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Nie stwierdzono również istotnych klinicznie różnic klirensu dostarlimabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, natomiast dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.
Monoterapia dorosłych pacjentek z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z upośledzeniem naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (dMMR) i/lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), który uległ progresji w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego schematu leczenia zawierającego platynę.
Status dMMR/MSI-H nowotworu należy ustalić z wykorzystaniem zwalidowanej metody diagnostycznej, takiej jak metoda immunohistochemiczna (IHC), reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) lub sekwencjonowanie nowej generacji (NGS).
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.
Działania niepożądane związane z zaburzeniem czynności układu odpornościowego
U pacjentów leczonych przeciwciałami skierowanymi przeciwko białku programowanej śmierci komórki typu 1 lub ligandowi białka programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-1/PD-L1), w tym dostarlimabem, mogą wystąpić immunologiczne działania niepożądane, które mogą mieć nasilenie ciężkie, a nawet prowadzić do zgonu, a ich objawy mogą pojawiać się również po zakończeniu leczenia takim preparatem. U pacjentek otrzymujących dostarlimab obserwowano nieinfekcyjne zapalenie płuc, immunologiczne zapalenie okrężnicy, immunologiczne zapalenie wątroby, endokrynopatie immunologiczne (w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy – w tym zapalenie tarczycy (przy czym niedoczynność tarczycy może się rozwijać po wcześniejszej nadczynności tarczycy), zapalenie przysadki mózgowej, cukrzycę typu 1., cukrzycową kwasicę ketonową, niedoczynność nadnerczy), immunologiczne zapalenie nerek, wysypkę immunologiczną, w tym pemfigoid, ból stawów o podłożu immunologicznym. Ponadto, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 opisywano przypadki zespołu Stevensa i Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka. Ze względu na mechanizm działania dostarlimabu mogą wystąpić również inne, potencjalnie wynikające z zaburzeń układu immunologicznego, działania niepożądane, w tym potencjalnie ciężkie (np. zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mózgu, neuropatia demielinizacyjna, w tym zespół Guillaina i Barrégo, sarkoidoza). U <1% pacjentów stosujących monoterapię dostarlimabem w badaniach klinicznych, odnotowano zapalenie mózgu, autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, zapalenie trzustki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego i zapalenie błony naczyniowej oka.
Pacjentki leczone dostarlimabem należy obserwować w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych immunologicznych działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego prowadzenia, należy wykonywać hematologiczne i biochemiczne badania laboratoryjne, w tym badania czynności wątroby, nerek i tarczycy. W razie podejrzenia wystąpienia immunologicznych działań niepożądanych należy zapewnić odpowiednią diagnostykę. Należy obserwować pacjentki w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych takich schorzeń i objawów jak: nieinfekcyjne zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy, zaburzenie czynności nerek, niedoczynność nadnerczy, wysypka, ból stawów. Pacjentki należy także okresowo obserwować w trakcie leczenia, w celu wykrycia zmian czynności wątroby, a także obserwować w celu wykrycia nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami wynikającymi z oceny klinicznej. Podejrzenie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy potwierdzić w badaniach radiologicznych i wykluczyć możliwe inne przyczyny. Podejrzenie wystąpienia bólu stawów o podłożu immunologicznym należy potwierdzić i wykluczyć inne przyczyny.
W zależności od nasilenia immunologicznego działania niepożądanego lub w przypadku nawrotu takiego działania, należy wstrzymać podanie dawki lub całkowicie zaprzestać leczenia dostarlimabem, włączając leczenie kortykosteroidami (1–2 mg/kg mc./d prednizonu lub innego leku tej grupy w równoważnej dawce) lub zastosować inne odpowiednie leczenie. W przypadku stwierdzenia zapalenia okrężnicy należy zastosować leki przeciwbiegunkowe i kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1. należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów aż do ich odstawienia, przez okres ≥1 mies. Można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym. Jeśli to wskazane, należy wdrożyć hormonalną terapię zastępczą w leczeniu endokrynopatii. Szczegółowe informacje – patrz zarejestrowane materiały producenta.
Należy zachować ostrożność, gdy rozważa się zastosowanie dostarlimabu u pacjentki, u której wystąpiło w przeszłości ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane podczas wcześniejszego leczenia innymi immunostymulującymi lekami przeciwnowotworowymi.
U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1, po wprowadzeniu tych leków do obrotu, obserwowano odrzucanie przeszczepów narządów miąższowych. Leczenie dostarlimabem może powodować zwiększenie ryzyka odrzucenia przeszczepu u biorców przeszczepów narządów miąższowych; należy rozważyć, czy korzyści z leczenia dostarlimabem przeważają nad ryzykiem możliwego odrzucenia przeszczepionego narządu.
Pacjentki poddawane allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (HSCT)
U pacjentek poddawanych HSCT mogą wystąpić ciężkie powikłania, a nawet dojść do zgonu, zarówno przed jak i po leczeniu przeciwciałami skierowanymi przeciwko PD-1 lub PD-L1. Do powikłań tych należą: nadostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), ostra GvHD, przewlekła GvHD, choroba zarostowa żył wątrobowych po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności i zespół gorączkowy wymagający podawania steroidów (bez zidentyfikowanej przyczyny zakaźnej). Te powikłania mogą wystąpić pomimo zastosowania leczenia interwencyjnego w okresie pomiędzy hamowaniem PD-1 lub PD-L1, a wykonaniem allogenicznego HSCT. Należy zastosować ścisłą obserwację pacjentki w celu wykrycia objawów wskazujących na powikłania związane z przeszczepem i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie w razie ich wystąpienia. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-1 lub PD-L1 przed lub po allogenicznym HSCT.
Reakcje związane z infuzją
Zastosowanie dostarlimabu może wywoływać reakcje związane z infuzją, które mogą mieć ciężkie nasilenie. W razie wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu (stopnia 3. lub 4.) reakcji związanych z infuzją należy zatrzymać podawanie leku i całkowicie zaprzestać jego stosowania.
Wykluczenia z badań klinicznych
Z udziału w badaniu klinicznym badającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dostarlimabu wykluczono pacjentów spełniających następujące kryteria: ocena stanu sprawności w skali ECOG ≥2; niekontrolowane przerzuty do OUN, nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, inne nowotwory złośliwe w okresie ostatnich 2 lat; niedobór odporności lub stosowanie leczenia immunosupresyjnego w okresie ostatnich 7 dni; aktywne zakażenie HIV, zakażenie WZW typu B lub C, aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnego w okresie ostatnich 2 lat, z wyłączeniem hormonalnego leczenia zastępczego; choroba śródmiąższowa płuc w wywiadzie; otrzymanie szczepionki, zawierającej żywe drobnoustroje, w ciągu ostatnich 14 dni.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji dostarlimabu. Przeciwciała monoklonalne, takie jak dostarlimab, nie są substratami cytochromu P-450 ani aktywnych transporterów substancji. Dostarlimab nie jest cytokiną i jest mało prawdopodobne, aby był modulatorem cytokin. Nie oczekuje się, aby dostarlimab wchodził w interakcje farmakokinetyczne z drobnocząsteczkowymi substancjami czynnymi. W przypadku przeciwciał nie ma dowodów wskazujących na interakcje w wyniku nieswoistego klirensu lub degradacji lizosomalnej.
Częstość występowania wszystkich działań niepożądanych, bez względu na stopień nasilenia
Bardzo często: niedokrwistość (w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna), niedoczynność tarczycy (w tym autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy), biegunka, nudności, wymioty, wysypka, świąd, ból stawów, gorączka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (w tym zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST i hipertransaminazemia).
Często: nadczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy, nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc i choroba immunologiczna płuc), zapalenie okrężnicy (w tym zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, immunologiczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w monoterapii oraz zapalenie jelita cienkiego odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu), zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), zapalenie błony śluzowej żołądka (w tym zapalenie błony śluzowej odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w monoterapii oraz immunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka i zapalenie naczyń przewodu pokarmowego odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu), zapalenie wątroby (w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby i cytoliza hepatocytów), ból mięśni, dreszcze, reakcje związane z infuzją (w tym nadwrażliwość).
Niezbyt często: zapalenie tarczycy (w tym autoimmunologiczne zapalenie tarczycy), zapalenie przysadki mózgowej (w tym limfocytowe zapalenie przysadki mózgowej), cukrzyca typu 1, cukrzycowa kwasica ketonowa, zapalenie mózgu, myasthenia gravis, zespół miasteniczny odnotowany w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu, zapalenie błony naczyniowej oka (również zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego), zapalenie mięśnia sercowego (w tym immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego) odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu, zapalenie przełyku, immunologiczne zapalenie stawów, polimialgia reumatyczna, zapalenie mięśni (w tym zapalenie mięśni odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu oraz immunologiczne zapalenie mięśni odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w monoterapii), zapalenie nerek (w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek), zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej odnotowany w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu.
W przeprowadzonym badaniu klinicznym całkowicie zaprzestano stosowania dostarlimabu z powodu wystąpienia działań niepożądanych u 6,3% pacjentów. Większość z tych działań stanowiły zdarzenia o podłożu immunologicznym. Działania niepożądane miały charakter ciężki u 11,2% pacjentów; najcięższymi z nich były immunologiczne działania niepożądane.
Częstość działań niepożądanych stopnia 3.–4.
Często: niedokrwistość (w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna), nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), nudności, wymioty, biegunka, wysypka (w tym wysypka plamisto-grudkowa, rumień, wysypka plamista, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, rumień wielopostaciowy, toksyczność skórna, wykwity polekowe, toksyczne wykwity skórne, wysypka złuszczająca i pemfigoid), zwiększenie aktywności transaminaz (w tym zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST).
Niezbyt często: niedoczynność nadnerczy, nadczynność tarczycy, cukrzyca typu 1, cukrzycowa kwasica ketonowa, zapalenie mózgu, zespół miasteniczny odnotowany w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu, zapalenie mięśnia sercowego (w tym immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego) odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu, zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), zapalenie okrężnicy (w tym zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, immunologiczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w monoterapii oraz zapalenie jelita cienkiego odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu), zapalenie błony śluzowej żołądka (w tym zapalenie błony śluzowej odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w monoterapii oraz immunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka i zapalenie naczyń przewodu pokarmowego odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu), zapalenie przełyku, zapalenie wątroby (w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby i cytoliza hepatocytów), świąd, ból stawów, immunologiczne zapalenie stawów, zapalenie mięśni (w tym zapalenie mięśni odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu oraz immunologiczne zapalenie mięśni odnotowane w badaniu klinicznym w populacji leczonej w monoterapii), gorączka, dreszcze, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej odnotowany w badaniu klinicznym w populacji leczonej w skojarzeniu, reakcje związane z infuzją.
Przedawkowanie
W razie podejrzenia przedawkowania, pacjentkę należy obserwować w celu wykrycia objawów podmiotowych lub przedmiotowych działań niepożądanych i w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
Ciąża
Brak danych na temat stosowania dostarlimabu u kobiet w ciąży lub są one ograniczone. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny przenikają przez barierę łożyskową, w związku z czym, jako IgG4, dostarlimab może być przekazywany z organizmu matki do organizmu rozwijającego się płodu. Hamowanie szlaku PD-1 lub PD-L1 może prowadzić do zwiększenia ryzyka immunologicznego odrzucenia rozwijającego się płodu, prowadzącego do jego obumarcia. Nie zaleca się stosowania dostarlimabu w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy dostarlimab lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Nie należy stosować dostarlimabu w okresie karmienia piersią i należy unikać karmienia piersią przez co najmniej 4 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki dostarlimabu.
I.v., w infuzji trwającej 30 min, z zastosowaniem pompy infuzyjnej. W pierwszych 4 cyklach (trwających 3 tyg.) 500 mg 1 ×/3 tyg., następnie, w 5. i w kolejnych cyklach (trwających 6 tyg.) 1000 mg 1 ×/6 tyg. Podawanie dostarlimabu należy kontynuować według zalecanego schematu do wystąpienia progresji choroby lub niedającej się zaakceptować toksyczności. Nie zaleca się zmniejszania dawki. Może być konieczne wstrzymanie podania dawki lub odstawienie leku, w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia w indywidualnych przypadkach. Szczegółowe zasady postępowania w przypadku wystąpienia immunologicznych działań niepożądanych i reakcji związanych z infuzją – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
U pacjentek w wieku ≥65 lat nie zaleca się dostosowywania dawkowania; dane kliniczne dotyczące stosowania dostarlimabu u pacjentek w wieku ≥75 lat są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ani u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane kliniczne dotyczące osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializoterapii albo z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dane kliniczne dotyczące osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności podawania leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.
Przepisując dostarlimab należy przekazać pacjentce Kartę Pacjentki, w której zawarte są instrukcje postępowania w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek objawu immunologicznych działań niepożądanych.
Dostarlimab nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
