Abrocytynib

Działanie - Abrocytynib

Mechanizm działania
Abrocytynib jest inhibitorem kinazy janusowej 1 (JAK1). Kinazy JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami uczestniczącymi w przekazywaniu sygnałów wynikających z interakcji cytokin lub receptorów czynników wzrostu na błonie komórkowej, co wpływa na komórkowe procesy hematopoezy i funkcjonowanie komórek układu odpornościowego. Działanie kinaz JAK polega na fosforylacji i aktywacji białek będących przetwornikami sygnału i aktywatorami transkrypcji (STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów – hamowanie JAK1 moduluje szlaki sygnałowe, poprzez zapobieganie fosforylacji i aktywacji białek STAT. W badaniach biochemicznych abrocytynib wykazuje selektywność do izoformy JAK1 wobec 3 pozostałych izoform; JAK2 (28-krotnie), JAK3 (> 340-krotnie) i kinazy tyrozynowej TYK2 (43-krotnie). W procesach komórkowych abrocytynib preferencyjnie hamuje indukowaną cytokinami fosforylację STAT przez pary sygnałowe z udziałem JAK1, a w istotnie mniejszym stopniu wpływa na przekazywanie sygnałów przez pary JAK2/JAK2 lub JAK2/TYK2. Znaczenie wybiórczego hamowania enzymatycznego określonych enzymów JAK, które miałoby wpływ na efekt kliniczny, nie jest obecnie znane.
W badaniach klinicznych podawanie abrocytynibu pacjentom z atopowym zapaleniem skóry (AZS) wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem poziomu biomarkerów stanu zapalnego w surowicy (interleukin IL-31 i IL-22, liczby eozynofili oraz chemokiny TARC) i/lub sygnalizacji JAK1 (liczba komórek NK i białko IP-10). Niekiedy obserwowano obie te zmiany (białko hsCRP). Zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Średnia bezwzględna liczba limfocytów (ALC) zwiększała się przed upływem 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia abrocytynibem i powracała do wartości wyjściowych przed upływem 9. mies. leczenia. U większości pacjentów ALC utrzymywała się w zakresie referencyjnym. Leczenie abrocytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem liczby limfocytów B i zależnym od dawki zmniejszeniem liczby komórek NK; znaczenie kliniczne tych zmian pozostaje nieznane.
W badaniu klinicznym oceniającym efekty działania abrocytynibu na repolaryzację komórek serca badano wpływ na odstęp QTc u osób, które otrzymały lek w pojedynczej dawce 600 mg. Zaobserwowano wydłużenie odstępu QTc zależne od stężenia abrocytynibu; średnia wartość wydłużenia wyniosła 6 ms, co wskazuje, że abrocytynib w badanej dawce nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. lek wchłania się w >91%, bezwzględna dostępność biologiczna wynosi ok. 60%, t_max – 1 h. Przy dawkowaniu 1 ×/d stężenie stacjonarne w osoczu jest osiągane w ciągu 48 h. Zarówno c_max , jak i AUC abrocytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie do 200 mg. Jednoczesne podawanie abrocytynibu z posiłkiem bogatotłuszczowym nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (AUC i c_max zwiększyły się odpowiednio o ok. 26% i 29%, natomiast t_max wydłużył się o 2 h). Abrocytynib i jego aktywne metabolity są równomiernie rozprowadzane między erytrocyty i osocze. W przybliżeniu odpowiednio 64%, 37% i 29% obecnego w krążeniu abrocytynibu oraz jego aktywnych metabolitów M1 i M2 wiąże się z białkami osocza. W warunkach in vitro w metabolizmie leku uczestniczy CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2B6. W badaniu z lekiem znakowanym izotopem ¹⁴C, podawanym ludziom, abrocytynib był dominującym związkiem krążącym we krwi, z głównie 3 metabolitami monohydroksylowymi, zidentyfikowanymi jako M1 (pochodna 3-hydroksypropylowa), M2 (pochodna 2-hydroksypropylowa) i M4 (pochodna pirolidynopirymidynowa). W stanie stacjonarnym M2 i M4 są głównymi metabolitami, a M1 jest mniej znaczący. M1 i M2 charakteryzują się podobnymi profilami hamowania aktywności JAK co abrocytynib, natomiast M4 jest nieaktywny farmakologicznie. Aktywność farmakologiczną abrocytynibu przypisuje się ekspozycji na cząsteczki związku macierzystego (ok. 60%), na M1 (ok. 10%) i M2 (ok. 30%), w krążeniu ogólnoustrojowym. t_1/2 abrocytynibu w fazie eliminacji wynosi ok. 5 h. Główną drogą wydalania są mechanizmy klirensu metabolicznego, <1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Metabolity M1, M2 i M4, są wydalane głównie z moczem i są substratami transportera OAT3.
Masa ciała, płeć, genotyp CYP2C19 i CYP2C9, rasa i wiek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na abrocytynib. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w średnich ekspozycjach na abrocytynib w stanie stacjonarnym u młodzieży (w wieku 12–<18 lat) w porównaniu z dorosłymi, przy standardowej masie ciała. Nie ustalono farmakokinetyki abrocytynibu u dzieci w wieku <12 lat. W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek, u pacjentów z ciężkimi (eGFR <30 ml/min) i umiarkowanymi (eGFR 30–<60 ml/min) zaburzeniami czynności tych narządów stwierdzono zwiększenie AUC aktywnej części cząsteczki (suma ekspozycji na abrocytynib niezwiązany, metabolity M1 i M2, wyrażone w jednostkach molowych i skorygowane o względną siłę działania) o odpowiednio ok. 191% i 110%, w porównaniu z wartościami u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min). Nie ustalono farmakokinetyki abrocytynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60–<90 ml/min), jednak oczekuje się, że u tych pacjentów ekspozycja na aktywną część cząsteczki będzie zwiększona o maks. 70%, co nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ w badaniach klinicznych fazy II i III skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu u pacjentów z AZS i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek były porównywalne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej. W badaniach klinicznych III fazy nie oceniano stosowania abrocytynibu u pacjentów z AZS, u których wyjściowy klirens kreatyniny wynosił <40 ml/min. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa i Pugha) obserwowano odpowiednio zmniejszenie o ok. 4% i zwiększenie o ok. 15% AUC aktywnej części cząsteczki, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te nie są istotne klinicznie i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u tych pacjentów. W badaniach klinicznych nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu w kierunku aktywnego WZW typu B lub C.

Wskazania do stosowania - Abrocytynib

Atopowe zapalenie skóry (AZS)
Leczenie atopowego zapalenia skóry (AZS) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim u dorosłych oraz młodzieży w wieku ≥12 lat kwalifikujących się do leczenia ogólnoustrojowego.

Przeciwwskazania stosowania - Abrocytynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, czynne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe (w tym gruźlica), ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha), ciąża, okres karmienia piersią.

U osób w wieku ≥65 lat, chorych z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu krążenia w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub długotrwale w przeszłości) oraz u osób z czynnikami ryzyka rozwoju nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w przeszłości) lek stosować wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

Zakażenia
Podczas stosowania abrocytynibu zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń. Najczęstszymi były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc. Ze względu na większą częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku i chorych na cukrzycę, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w tej grupie pacjentów. Nie wolno rozpoczynać leczenia u osób z czynnym, ciężkim zakażeniem ogólnoustrojowym. U pacjentów z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem, narażonych na gruźlicę, z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie, mieszkających lub podróżujących w obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażenia, przed rozpoczęciem leczenia abrocytynibem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Podczas leczenia i po jego zakończeniu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Chorych, u których w trakcie leczenia rozwinie się nowe zakażenie, należy bezzwłocznie poddać badaniom diagnostycznym i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Jeśli pacjent nie będzie odpowiadać na standardowe metody leczenia, należy go ściśle monitorować, a leczenie abrocytynibem tymczasowo przerwać.

Gruźlica
W badaniach klinicznych abrocytynibu zaobserwowano również przypadki gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poddać badaniom kontrolnym w kierunku gruźlicy. U pacjentów z terenów endemicznego występowania tej choroby należy rozważyć przeprowadzanie takich badań co roku. Leku nie wolno podawać chorym z aktywną gruźlicą. U osób z nowo rozpoznaną utajoną gruźlicą lub wcześniej nieleczoną utajoną gruźlicą przed rozoczęciem stosowania abrocytynibu należy rozpocząć leczenie profilaktyczne.

Reaktywacja wirusa
W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji wirusów, w tym reaktywacji zakażenia wirusem Herpes. Częstość występowania półpaśca była zwiększona u chorych leczonych dawką 200 mg/d, osób w wieku ≥65 lat, pacjentów z półpaścem w wywiadzie, pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC <1 × 10³/mm³ przed wystąpieniem półpaśca oraz u pacjentów z AZS o ciężkim nasileniu w momencie rozpoczynania leczenia abrocytynibem. Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia, do czasu ustąpienia objawów.
Z badań klinicznych zostali wykluczeni pacjenci z oznakami aktywnego zakażenia WZW typu B lub C (z dodatnim wynikiem badania metodą PCR w kierunku WZW typu C). Pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego HBV, dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu HBV oraz dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu HBV poddawano badaniu na obecność DNA tego wirusa; wykluczono pacjentów z wynikiem DNA HBV powyżej dolnej granicy oznaczalności. Pacjenci, u których wynik DNA HBV był ujemny lub poniżej dolnej granicy oznaczalności, mogli rozpocząć leczenie, lecz monitorowano u nich poziom DNA HBV. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przeprowadzać badania kontrolne w kierunku WZW, zgodnie z wytycznymi. W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem.

Szczepienia
Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepienia u pacjentów leczonych abrocytynibem. W trakcie leczenia lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem należy unikać szczepionek zawierających żywe, atenuowane wirusy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się także wykonanie wszystkich szczepień, w tym szczepień profilaktycznych przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)
Podczas leczenia abrocytynibem zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Obserwowano większą częstość ŻChZZ u pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg/d niż u pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg/d. W badaniu klinicznym dotyczącym innego inhibitora JAK – tofacytynibu, prowadzonym z udziałem pacjentów z RZS w wieku ≥50 lat i z ≥1 czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki częstość ŻChZZ, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, u pacjentów leczonych tym inhibitorem w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. U osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego, abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. U pacjentów ze znanymi innymi czynnikami ryzyka ŻChZZ (przebyta ŻChZZ, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi) abrocytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. W trakcie leczenia abrocytynibem pacjentów należy poddawać okresowo badaniom określającym zmiany ryzyka ŻChZZ. Należy niezwłocznie zbadać pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ŻChZZ , a także przerwać leczenie abrocytynibem u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ, niezależnie od przyjmowanej dawki tego leku.

Nowotwory
U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym abrocytynib, zgłaszano przypadki chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki niemelanocytowych nowotworów skóry. Obserwowano większą częstość nowotworów złośliwych (z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry) u pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg/d niż u pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg/d. W badaniu klinicznym dotyczącym innego inhibitora JAK – tofacytynibu, prowadzonym z udziałem pacjentów z RZS w wieku ≥50 lat i z ≥1 czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuca, chłoniaka i niemelanocytowego nowotworu skóry, u pacjentów leczonych tym inhibitorem w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. U chorych w wieku ≥65 lat, osób długotrwale palących tytoń obecnie lub w przeszłości lub z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. choroba nowotworowa obecnie lub w wywiadzie), abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, zaleca się wykonywanie okresowych badań skóry.

Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)
Podczas leczenia zgłaszano przypadki ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE). W badaniu klinicznym dotyczącym innego inhibitora JAK – tofacytynibu, prowadzonym z udziałem pacjentów z RZS w wieku ≥50 lat i z ≥1 czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, obserwowano w grupie leczonej tym inhibitorem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U chorych w wieku ≥65 lat, osób długotrwale palących tytoń obecnie lub w przeszłości, pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

Zaburzenia hematologiczne
W badaniach klinicznych u <0,5% pacjentów odnotowano potwierdzoną ALC <0,5 × 10³/µl i liczbę płytek krwi <50 × 10³/µl. Pełną morfologię krwi należy monitorować po 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia abrocytynibem, a następnie zgodnie z wytycznymi. U pacjentów z liczbą płytek krwi <150 × 10³/µl, ALC <0,5 × 10³/µl, ANC <1,2 × 10³/µl lub stężeniem Hb <10 g/dl nie należy rozpoczynać leczenia abrocytynibem.

Zaburzenia parametrów lipidowych krwi
Wśród pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano zależne od dawki zwiększenie wartości parametrów lipidowych we krwi, w porównaniu z wartościami w grupie otrzymującej placebo. Nie określono wpływu zwiększenia wartości parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po ok. 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia, a później z częstością ustaloną indywidualnie, zależnie od ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, należy oznaczać parametry lipidowe. Pacjentów z nieprawidłowymi parametrami lipidowymi należy dalej monitorować i poddawać leczeniu zgodnie z wytycznymi.

Osoby w podeszłym wieku
Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku był podobny do tego w populacji młodszych dorosłych, jednak w porównaniu z młodszymi pacjentami u większego odsetka pacjentów w wieku ≥65 lat konieczne było przerwanie udziału w badaniach klinicznych i częściej występowały ciężkie działania niepożądane. U osób w wieku ≥65 lat istniało też większe prawdopodobieństwo wystąpienia zmniejszonych wartości liczby płytek krwi i ALC, a także większa częstość półpaśca niż u młodszych pacjentów. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz zgonu (z dowolnej przyczyny) u pacjentów w wieku ≥65 lat, jakie obserwowano w badaniu klinicznym innego inhibitora JAK – tofacytynibu, abrocytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Dane dotyczące pacjentów w wieku >75 lat są ograniczone.

Choroby autoimmunologiczne
Pacjenci z zaburzeniami odporności lub ci, których krewni 1. stopnia mają dziedziczny niedobór odporności, zostali wykluczeni z badań klinicznych.

Leki immunosupresyjne
Nie badano interakcji abrocytynibu z immunomodulatorami biologicznymi, silnymi lekami immunosupresyjnymi, jak cyklosporyna, ani innymi inhibitorami JAK. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z abrocytynibem, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej immunosupresji.

Substancje pomocnicze
Preparatów zawierających laktozę nie stosować u osób z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pierwotnym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Abrocytynib

Inhibitory CYP2C19 lub CYP2C9
Jednoczesne podawanie abrocytynibu w dawce 100 mg z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A) lub flukonazolem (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A) powodowało zwiększenie ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu odpowiednio o 91% i 155%, w porównaniu z podawaniem samego abrocytynibu. U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP2C19 i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP2C19 w monoterapii (np. fluwoksaminą, flukonazolem, fluoksetyną i tyklopidyną) zalecaną dawkę abrocytynibu należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg 1 ×/d.

Induktory CYP2C19 lub CYP2C9
Podawanie abrocytynibu w dawkach wielokrotnych 200 mg w skojarzeniu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów CYP, powodowało zmniejszenie ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu o ok. 56%. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymów CYP2C19 i CYP2C9 (np. ryfampicyną, apalutamidem, efawirenzem, enzalutamidem, fenytoiną).

Inhibitory i induktory OAT3
Ponieważ aktywne metabolity abrocytynibu są substratami transportera OAT3, leki indukujące lub hamujące ten transporter mogą wpływać na ekspozycję na abrocytynib i/lub jego aktywne metabolity. Wykazano, że w przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 200 mg z probenecydem, inhibitorem OAT3, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zwiększała się o ok. 66%. Interakcja ta nie jest jednak istotna klinicznie i nie ma konieczności dostosowania dawki.

Substraty CYP2C19
W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg 1 ×/d z pojedynczą dawką 10 mg omeprazolu zwiększało wartości AUC_inf i c_max omeprazolu odpowiednio o ok. 189% i 134%, co wskazuje, że abrocytynib jest umiarkowanym inhibitorem tego izoenzymu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania abrocytynibu równolegle z lekami o małym indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez enzym CYP2C19 (np. S-mefenytoiną i klopidogrelem). Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki leków metabolizowanych głównie przez enzym CYP2C19 (np. citalopramu, klobazamu, escitalopramu i selumetynibu).

Substraty CYP1A2
Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg 1 ×/d z pojedynczą dawką 100 mg kofeiny zwiększało AUC kofeiny o 40%, przy braku wpływu na c_max, co sugeruje, że abrocytynib jest łagodnym inhibitorem enzymu CYP1A2. Nie zaleca się ogólnej modyfikacji dawki.

Substraty glikoproteiny P
W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem glikoproteiny P. Wykazano, że podawanie dabigatranu (substratu glikoproteiny P) jednocześnie z pojedynczą dawką 200 mg abrocytynibu zwiększało wartości AUC_inf i c_max dabigatranu odpowiednio o ok. 53% i 40%, w porównaniu z podawaniem leku w monoterapii. Podczas równoległego stosowania abrocytynibu z dabigatranem należy zachować ostrożność. Nie oceniano wpływu abrocytynibu na farmakokinetykę innych substratów glikoproteiny P, jednak należy zachować ostrożność, gdyż stężenie substratów glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym, (np. digoksyny) może się zwiększyć.

Substraty innych enzymów wątrobowych i białkowych transporterów leków
W badaniach interakcji z substratami BCRP i OAT3 (np. rozuwastatyną), MATE1/2K (np. metforminą), CYP3A4 (np. midazolamem) i CYP2B6 (np. efawirenzem) nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu abrocytynibu.

Leki zwiększające pH soku żołądkowego
Jednoczesne podawanie abrocytynibu w dawce 200 mg z famotydyną (antagonistą receptora H₂) w dawce 40 mg, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zmniejszała się o ok. 35%. Nie badano wpływu zwiększenia pH w żołądku na farmakokinetykę abrocytynibu, w przypadku stosowania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy lub inhibitorami pompy protonowej (omeprazolem) i może on być podobny do obserwowanego dla famotydyny. U pacjentów leczonych równolegle lekami zwiększającymi pH w żołądku należy rozważyć podanie większej dawki – 200 mg/d, ponieważ leki te mogą zmniejszać skuteczność abrocytynibu.

Doustne środki antykoncepcyjne
W badaniach interakcji, w których oceniano jednoczesne stosowanie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (np. etynyloestradiolem i/lub lewonorgestrelem), nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu abrocytynibu.

Pokarm
W badaniach klinicznych abrocytynib podawano niezależnie od posiłku. Jednoczesne podawanie abrocytynibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC i c_max zwiększyły się odpowiednio o ok. 26% i 29%, natomiast t_max wydłużył się o 2 h).

Działania niepożądane - Abrocytynib

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: nudności (15,1%), ból głowy (7,9%), trądzik (4,8%), opryszczka zwykła (4,2%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (3,8%), wymioty (3,5%), zawroty głowy (3,4%) i ból w nadbrzuszu (2,2%).

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to zakażenia (0,3%), jednak większość przypadków zakażeń jakie wystąpiły w czasie leczenia miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc. Opryszczkę zwykłą obserwowano częściej u pacjentów, którzy cierpieli w przeszłości na nią lub na wyprysk opryszczkowy. Większość przypadków półpaśca obejmowała pojedynczy dermatom i nie miała ciężkiego nasilenia. Większość zakażeń oportunistycznych stanowiły przypadki półpaśca, z których większość stanowiły przypadki nieciężkie, związane z zajęciem wielu dermatomów.

Bardzo często: nudności.

Często: opryszczka zwykła (w tym opryszczka jamy ustnej, oczna, narządów płciowych i opryszczkowe zapalenie skóry), półpasiec (w tym półpasiec oczny), ból głowy, zawroty głowy, wymioty, ból w nadbrzuszu, trądzik, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej >5-krotności górnej granicy normy.

Niezbyt często: zapalenie płuc, małopłytkowość, limfopenia, hiperlipidemia (w tym dyslipidemia i hipercholesterolemia), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich).

Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa obserwowany u młodzieży (w wieku 12–<18 lat) w badaniach klinicznych dotyczących AZS był podobny do tego w populacji dorosłych.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych lek podawano w dawce 800 mg i 400 mg 1 ×/d przez 28 dni. Działania niepożądane były porównywalne z obserwowanymi podczas stosowania mniejszych dawek. Nie stwierdzono swoistych działań toksycznych. W przypadku przedawkowania zaleca się obserwację pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych; brak swoistego antidotum, leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Abrocytynib

Ciąża
Nie ma dostępnych danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania abrocytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Lek jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do odpowiedniego planowania i zapobiegania ciąży, a także należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia abrocytynibem i przez 1 mies. po przyjęciu jego ostatniej dawki.

Karmienie piersią
Brak danych dotyczących obecności abrocytynibu w pokarmie kobiecym, jego wpływu na wytwarzanie pokarmu oraz na niemowlęta karmione piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt karmionych w ten sposób, stąd stosowanie abrocytynibu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Abrocytynib

P.o., 1 ×/d, o stałej porze, niezależnie od posiłku; tabletki połykać w całości. U pacjentów, u których występują nudności, przyjmowanie leku z posiłkiem może złagodzić te objawy.

Lek można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami do miejscowego leczenia.

Rozpoczęcie leczenia
Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosi <150 × 10³/µl, bezwzględna liczba limfocytów (ALC) <0,5 × 10³/µl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,2 × 10³/µl lub stężenie hemoglobiny (Hb) <10 g/dl.

Dorośli
U chorych z dużym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg/d; w przypadku braku wystarczającej odpowiedzi dawkę można zwiększyć do 200 mg/d. U chorych nienależących do grupy ryzyka ww. chorób, u których stwierdzono nasilenie choroby lub wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg/d zaleca się stosowanie dawki 200 mg/d; po złagodzeniu objawów dawkę należy zmniejszyć do 100 mg/d; jeśli złagodzenie objawów nie utrzymuje się po zmniejszeniu dawki, można rozważyć ponowne jej zwiększenie do 200 mg/d.

Młodzież w wieku ≥12 lat
Młodzież w wieku 12–17 lat o mc. 25–<59 kg – zalecana dawka początkowa 100 mg/d, w przypadku braku wystarczającej odpowiedzi można ją zwiększyć do 200 mg/d.
Młodzież w wieku 12–17 lat o mc. ≥59 kg – początkowo 100–200 mg/d.

Dawka podtrzymująca
Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą.

Brak korzyści z leczenia
U chorych niewykazujących korzyści z leczenia po 24 tyg. rozważyć przerwanie stosowania.

Pominięcie dawki
W razie pominięcia dawki, jeśli do przyjęcia kolejnej zostało >12 h, należy przyjąć ją tak szybko jak to możliwe. Jeśli zostało <12 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a następnie przyjąć kolejną o planowej porze.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych
Badanie morfologii krwi z rozmazem oraz lipidogramu, należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, po 4 tyg. stosowania leku, a następnie zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Jeśli podczas leczenia liczba płytek krwi zmniejszy się <50 × 10³/µl należy przerwać stosowanie leku. Leczenie należy przerwać w przypadku gdy bezwzględna liczba limfocytów (ALC) będzie wynosiła <0,5 × 10³/µl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1 × 10³/µl lub stężenie hemoglobiny (Hb) <8 g/dl; leczenie można wznowić po uzyskaniu wyników badań powyżej tych wartości.

Zakażenia
Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, posocznica lub zakażenie oportunistyczne, należy rozważyć wstrzymanie podawania leku do czasu ustąpienia zakażenia.

Równoległe stosowanie innych leków
W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP2C19 (np. fluwoksamina, flukozanol, fluoksetyna, tiklopidyna) lub silnego inhibitora CYP2C19 w połączeniu z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 zalecaną dawkę abrocytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP2C19 i CYP2C9 (np. ryfampicyna, apalutamid, efawirenz, enzalutamid, fenytoina). U chorych otrzymujących leki zwiększające pH soku żołądkowego (np. leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H₂) rozważyć stosowanie dawki 200 mg/d.

Zaburzenia czynności nerek
W przypadku zaburzeń czynności nerek dawkowanie w zależności od klirensu kreatyniny: 60–<90 ml/min – nie ma konieczności dostosowania dawki; 30–<60 ml/min – 1/2 zalecanej dawki; <30 ml/min – dawka początkowa 50 mg/d, dawka maks. 100 mg/d. Brak badań dotyczących stosowania u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych dializoterapii.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa i Pugha).

Osoby w podeszłym wieku
U osób w wieku ≥65 lat zalecana dawka wynosi 100 mg/d.

Dzieci w wieku <12 lat
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <12 lat.

Uwagi dla Abrocytynib

Abrocytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające abrocytynib