Tiwozanib

Działanie - Tiwozanib

Mechanizm działania
Tiwozanib silnie i wybiórczo blokuje wszystkie trzy receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-1, -2, -3), a in vitro stwierdzono, że blokuje indukowane przez VEGF reakcje biochemiczne i biologiczne, w tym wywołaną przez ligand VEGF fosforylację wszystkich trzech receptorów, a także proliferację ludzkich komórek śródbłonka. Następną najsilniej hamowaną kinazę stanowi c-kit, jest ona jednak 8-krotnie mniej podatna na inhibicję przez tiwozanib, niż VEGFR-1, -2 i -3. VEGF stanowi silny czynnik aktywacji mitogenezy, odgrywający kluczową rolę w angiogenezie oraz przepuszczalności naczyniowej tkanek nowotworowych. Poprzez zablokowanie aktywacji VEGFR wywoływanej przez VEGF, tiwozanib hamuje angiogenezę i przepuszczalność naczyniową tkanek nowotworowych, co w badaniach in vivo prowadziło do hamowania wzrostu guza.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi ok. 2–24 h. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 890–1340 µg. Nie stwierdzono wpływu pokarmu na AUC leku. Wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, w >99%. Lek ulega metabolizmowi przy udziale CYP3A4 i CYP1A1. Tiwozanib występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej, a główne metabolity nie stanowią więcej niż 10% całkowitego narażenia na lek. Biorąc pod uwagę, że CYP1A1 ulega ekspresji głównie w tkankach pozawątrobowych, takich jak płuca i jelita, znaczący udział tej izoformy w metabolizmie wątrobowym uważa się za mało prawdopodobny. In vitro wykazano, że metabolity tiwozanibu mogą ulegać przemianom za pośrednictwem UGT, z udziałem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 i UGT1A10. Bezpośrednia N-glukuronidacja tiwozanibu stanowi drugorzędną ścieżkę metabolizmu. Średni t_1/2 wynosi 4,5–5,1 dni. W ok. 79% ulega wydaleniu z kałem, a ok. 12% – z moczem. Tiwozanibu w postaci niezmienionej nie wykryto w moczu, co wskazuje, że tiwozanib nie podlega wydalaniu nerkowemu, natomiast była to główna postać wykryta w kale. W kale występuje nie więcej niż 10% dawki leku w postaci metabolitów.
Tiwozanib wolniej ulegał eliminacji u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz ekspozycja na niego była większa u tych grupach pacjentów.
In vitro nie indukuje izoenzymów CYP. Tiwozanib jest słabym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C8; prawdopodobieństwo istotnej klinicznie interakcji tiwozanibu z substratami tych enzymów jest niewielkie. In vitro tiwozanib nie jest silnym inhibitorem UGT, a istotne klinicznie interakcje z substratami UGT są mało prawdopodobne.
In vitro tiwozanib nie jest ani substratem ani inhibitorem białek transportujących MDR1 (glikoproteiny P), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP. Ponadto in vitro tiwozanib nie jest inhibitorem białek OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K ani substratem białek MRP2 i BCRP. Tiwozanib hamuje BCRP w badaniach in vitro w stężeniach, które mogą zmniejszać skutki działania jelitowej BCRP in vivo.

Wskazania do stosowania - Tiwozanib

Leczenie pierwszego rzutu dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym oraz dorosłych bez wcześniejszej inhibicji szlaku VEGFR i mTOR z dalszą progresją choroby po jednej wcześniejszej terapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego z zastosowaniem cytokiny.

Przeciwwskazania stosowania - Tiwozanib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, jednoczesne stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego.

Nadciśnienie tętnicze
Opisano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym trwałego, ciężkiego nadciśnienia tętniczego, które u 1/3 pacjentów wystąpiło podczas pierwszych 2 mies. leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie powinno się kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie. W razie utrzymywania się nadciśnienia tętniczego pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, dawkę tiwozanibu należy zmniejszyć lub jego podawanie należy wstrzymać i wznowić w mniejszej dawce, kiedy ciśnienie krwi będzie odpowiednio kontrolowane. Przerwanie leczenia należy rozważyć w przypadkach trwałego, ciężkiego nadciśnienia tętniczego, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii lub innych powikłań związanych z nadciśnieniem tętniczym. Pacjentów, którym podaje się leki przeciwnadciśnieniowe, powinno się uważnie obserwować w celu stwierdzenia ewentualnego niedociśnienia w razie wstrzymania lub zakończenia leczenia tiwozanibem.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
W badaniach klinicznych obserwowano wystąpienie tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Czynnikami ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są nowotwory złośliwe, wiek >65 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, hipercholesterolemia oraz przebyte choroby zakrzepowo-zatorowe. Nie badano tiwozanibu u osób z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w ciągu 6 mies. przed rozpoczęciem badań klinicznych. Stosować ostrożnie u osób z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (takimi jak zawał serca lub udar) w wywiadzie lub u osób będących w grupie ryzyka wystąpienia takich zdarzeń.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
W badaniach klinicznych obserwowano wystąpienie żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich. Czynnikami ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są poważne zabiegi chirurgiczne, urazy wielonarządowe, wcześniejsze żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, podeszły wiek, otyłość, niewydolność serca lub dróg oddechowych oraz długotrwale unieruchomienie. Nie badano tiwozanibu u osób z żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w ciągu 6 mies. przed rozpoczęciem badań klinicznych. Decyzje dotyczące leczenia, w szczególności pacjentów należących do grupy ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, należy podjąć na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Niewydolność serca
Podczas leczenia należy obserwować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. W razie wystąpienia niewydolności serca konieczne może być zmniejszenie dawki tiwozanibu, wstrzymanie lub zakończenie jego podawania, a także leczenie potencjalnych przyczyn niewydolności serca, takich jak nadciśnienie tętnicze.

Krwawienie
Stosować ostrożnie u osób z krwawieniami w wywiadzie lub będących w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Jeżeli krwawienie wymaga interwencji medycznej, leczenie tiwozanibem należy wstrzymać.

Białkomocz
Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia białkomoczu. W przypadku wystąpienia białkomoczu stopnia 2. lub 3. wg kryteriów NCI CTCAE, dawkę tiwozanibu należy zmniejszyć lub wstrzymać leczenie. W przypadku białkomoczu stopnia 4. leczenie należy zakończyć. Czynnikiem ryzyka białkomoczu jest nadciśnienie tętnicze.

Hepatotoksyczność
W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności ALT, AST i stężenia bilirubiny. W większości przypadków zwiększonej aktywności ALT i AST nie towarzyszyło równoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy kontrolować aktywność ALT, AST i fosfatazy zasadowej oraz stężenie bilirubiny, ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności. Nie zaleca się stosowania tiwozanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
W badaniach klinicznych opisano jeden przypadek zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii po zakończeniu leczenia tiwozanibem. Objawy PRES mogą obejmować ból głowy, napad padaczkowy, bezwład, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Może wystąpić łagodne lub ciężkie nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić wykonaniem badania metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES leczenie tiwozanibem należy zakończyć. Dane dotyczące bezpieczeństwa wznowienia leczenia tiwozanibem u pacjentów, u których wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii nie są znane, tiwozanib należy więc stosować u tych pacjentów z ostrożnością.

Reakcje skórne dotyczące dłoni i stóp
W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu opisano przypadki reakcji skórnych dotyczących dłoni i stóp (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej). Większość zdarzeń skórnych było stopnia 1. lub 2.; nie stwierdzono zdarzeń o ciężkim nasileniu. Postępowanie u pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne dłoni i stóp może obejmować leczenie miejscowe w celu zmniejszenia objawów, z uwzględnieniem wstrzymania podawania tiwozanibu i/lub zmniejszenia jego dawki albo zakończenia leczenia w przypadkach ciężkich lub utrzymujących się.

Wydłużenie odstępu QT
Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT/QTc. Stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub inną chorobą serca w wywiadzie oraz u osób stosujących leki wydłużające odstęp QT. Zaleca się kontrolę EKG i utrzymywanie stężenia elektrolitów w normie.

Perforacja przewodu pokarmowego/przetoka
Zaleca się obserwowanie pacjentów pod kątem objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki. Tiwozanib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

Powikłania w gojeniu ran
Ze względów ostrożności, zaleca się wstrzymanie leczenia tiwozanibem u pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym. Decyzję dotyczącą wznowienia leczenia po zabiegu chirurgicznym należy podjąć na podstawie oceny klinicznej prawidłowego gojenia ran.

Niedoczynność tarczycy
Przypadki niedoczynności tarczycy obserwowano na każdym etapie leczenia tiwozanibem (stwierdzono jej wystąpienie już po 2 mies. od rozpoczęcia leczenia). Czynność tarczycy należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem oraz w jego trakcie.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparat zawiera tatrazynę, która może powodować reakcje alergiczne.

Interakcje - Tiwozanib

Ziele dziurawca zwyczajnego
Nie stosować jednocześnie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego. Jeżeli pacjent przyjmuje takie preparaty, musi je odstawić przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem. Działanie ziela dziurawca zwyczajnego może się utrzymywać co najmniej przez 2 tyg. po zakończeniu jego przyjmowania.

Silne induktory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki tiwozanibu z silnym induktorem CYP3A4 w stanie stacjonarnym (ryfampicyna 600 mg 1 ×/d) skróciło t_1/2 tiwozanibu ze 121 do 54 h, co było związane ze zmniejszeniem AUC_0–? o 48%. Średnia wartość c_max i AUC_0–24h nie zmieniła się w sposób znaczący. Nie badano wpływu silnych induktorów CYP3A4 na tiwozanib podawany w powtarzanych dawkach dobowych, ale potencjalny średni czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego i średnie stężenie tiwozanibu w surowicy w stanie stacjonarnym mogą być zmniejszone, ze względu na skrócenie t_1/2. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tiwozanibu i silnych induktorów CYP3A4. Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu umiarkowanych induktorów CYP3A4 na ekspozycję na tiwozanib.

Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie tiwozanibu z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem w dawce 400 mg 1 ×/d, nie wpływało na stężenie tiwozanibu w surowicy (c_max lub AUC); w związku z tym zmiana ekspozycji na tiwozanib pod wpływem inhibitora CYP3A4 jest mało prawdopodobna.

Leki, których wchłanianie jelitowe jest ograniczane przez BCRP
In vitro tiwozanib hamuje działanie białka transportującego BCRP, ale znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z rozuwastatyną. Alternatywnie należy rozważyć zastosowanie innej statyny niepodlegającej wchłanianiu jelitowemu ograniczanemu przez BCRP. Pacjenci z istotną klinicznie interakcją (wypływu/aktywnego transportu) w jelitach w czasie doustnego przyjmowania substratu BCRP powinni przestrzegać odpowiedniego odstępu czasowego (np. 2 h) pomiędzy zastosowaniem tiwozanibu i leku będącego substratem BCRP.

Środki antykoncepcyjne
Nie wiadomo czy tiwozanib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również mechaniczną metodę antykoncepcji.

Działania niepożądane - Tiwozanib

Bardzo często: zmniejszenie łaknienia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, dysfonia, kaszel, ból brzucha, nudności, biegunka, zapalenie jamy ustnej, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa/reakcja skórna dłoni i stóp, bóle pleców, ból, astenia, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała.

Często: niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, jadłowstręt psychiczny, bezsenność, neuropatia obwodowa, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub obwodowego, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, szumy uszne, zawał serca/niedokrwienie mięśnia sercowego, dławica piersiowa, częstoskurcz, krwawienie (w tym krwawienie z nosa), tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, wodnista wydzielina z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie trzustki, dysfagia, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcia, zapalenie języka, zapalenie dziąseł, niestrawność, zaparcie, suchość w jamie ustnej, zwiększona aktywność ALT, AST, GGTP i/lub fosfatazy zasadowej we krwi, złuszczanie skóry, rumień, świąd, łysienie, wysypka, trądzik, suchość skóry, bóle stawów i/lub mięśni, bóle kości i mięśni klatki piersiowej, białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, obrzęk obwodowy, zwiększenie stężenia amylazy, lipazy i/lub TSH.

Niezbyt często: zakażenia grzybicze, wysypka krostkowa, małopłytkowość, zwiększenie stężenia Hb, nadczynność tarczycy, wole tarczycy, przemijające napady niedokrwienne mózgu, zaburzenia pamięci, wzmożone łzawienie, przekrwienie ucha, obrzęk płuc, niewydolność tętnicy wieńcowej, wydłużenie odstępu QT, wrzód dwunastnicy, pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, skóra pergaminowa, osłabienie mięśni, zapalenie błon śluzowych.

Rzadko zespół tylnej odwracalnej encefalopatii.

Z nieznaną częstością tętniak i rozwarstwienie tętnicy.

Osoby w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku ≥65 lat częściej może występować dysfonia, biegunka, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknienia i niedoczynność tarczycy.

Przedawkowanie
Podczas badań dotyczących monoterapii dwóch pacjentów otrzymało zbyt duże dawki tiwozanibu. U jednego pacjenta z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie wystąpiło ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie zakończone zgonem, po przyjęciu 3 dawek tiwozanibu po 1340 µg podczas jednego dnia (4020 µg/d). Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych u drugiego pacjenta, który przyjął 2 dawki tiwozanibu po 1340 µg podczas jednego dnia (2680 µg/d).

W przypadku podejrzenia przedawkowania leczenie tiwozanibem należy przerwać i uważnie obserwować pacjenta i jeśli to konieczne zastosować odpowiednie leczenie przeciwnadciśnieniowe. Brak swoistej odtrutki.

Ciąża i laktacja - Tiwozanib

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania tiwozanibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość. Tiwozanibu nie należy stosować podczas ciąży. W razie stosowania tiwozanibu podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia tiwozanibem. Partnerki przyjmujących tiwozanib mężczyzn powinny również unikać zajścia w ciążę. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz co najmniej przez 1 mies. po zakończeniu terapii. Nie wiadomo czy tiwozanib zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również mechaniczną metodę antykoncepcji.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że leczenie tiwozanibem może wpływać na płodność mężczyzn i kobiet.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Ze względu na potencjalne pośrednie działania niepożądane tiwozanibu u dzieci karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania tiwozanibu.

Dawkowanie - Tiwozanib

Podawać p.o., niezależnie od posiłku; kapsułki połykać w całości.

Dorośli. 1340 µg 1 ×/d przez 21 dni, a następnie 7 dni przerwy (cykl trwa 28 dni). Leczenie kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być wstrzymanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki do 890 µg 1 ×/d. W badaniu dawkę zmniejszono w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i leczenie przerwano w przypadku wystąpienia zdarzeń stopnia 4.

W razie pominięcia dawki lub wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować dodatkowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat, osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na ograniczone doświadczenie należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych dializom. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie jego trwania należy wykonać badania czynności wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny oraz aktywności ALT, AST i fosfatazy zasadowej. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby należy podawać 1340 µg co 2. dzień. U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosować ostrożnie z uważnym obserwowaniem tolerancji leczenia. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Tiwozanib

Tiwozanib może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjent powinien zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w razie wystąpienia astenii, zmęczenia i/lub zawrotów głowy.

Preparaty na rynku polskim zawierające tiwozanib