Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Leflunomid (opis profesjonalny)

Działanie

Lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, należący do pochodnych izoksazolu. Leflunomid wykazuje właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i przeciwzapalnie. Za działanie lecznicze odpowiedzialny jest prawdopodobnie metabolit leflunomidu – A771726. Hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu, co prowadzi do zahamowania syntezy de novo rybonukleotydu monofosforanu urydyny. Wykazuje właściwości antyproliferacyjne, hamuje aktywność COX-2, w stężeniach znacznie większych niż terapeutyczne hamuje kinazę tyrozynową podczas podziału komórek. Leflunomid zmniejsza objawy przedmiotowe i podmiotowe RZS, modyfikując przebieg choroby. Po podaniu p.o. wchłania się w 82–95%. Szybko i prawie całkowicie przekształcany jest podczas „pierwszego przejścia” w ścianie jelit i wątrobie w czynny metabolit A771726. tmax A771726 może wynosić 1–24 h. Jednoczesne spożywanie posiłków nie wpływa na wchłanianie. Bez stosowania początkowej dawki nasycającej (100 mg/d przez 3 dni) stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po ok. 2 mies. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 5–25 mg. A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami (wolna frakcja metabolitu wynosi 0,62%) i może wypierać z tych połączeń inne leki. Inne metabolity, włączając 4-trifluorometyloanilinę, mają mniejsze znaczenie. Przekształcenia leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 następują w mikrosomach i cytoplazmie komórek. W osoczu, moczu czy kale nie stwierdza się obecności związku macierzystego. Wydalanie A771726 jest powolne, t1/2 – ok. 2 tyg.; wydalanie następuje równomiernie z kałem i z moczem. W moczu stwierdza się glukuronowe pochodne leflunomidu oraz oksanilinowe pochodne A771726, natomiast w kale – A771726.

Wskazania

Aktywna postać RZS, jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD). Aktywna postać artropatii łuszczycowej.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na leflunomid (szczególnie u chorych, u których wystąpił w przeszłości zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka lub rumień wielopostaciowy) bądź inne składniki preparatu, zaburzenia czynności wątroby, ciężkie niedobory odporności (np. AIDS), znaczne upośledzenie czynności szpiku (znaczna niedokrwistość, leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość) wywołane przez czynniki inne niż RZS czy artropatię łuszczycową, ciężkie zakażenia, umiarkowane lub ciężkie upośledzenie czynności nerek, ciężka hipoproteinemia (np. w przebiegu zespołu nerczycowego). Nie stosować w ciąży, okresie karmienia piersią ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia leflunomidem oraz po jego zakończeniu tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy osiągnie wartość nie większą niż 0,02 mg/l. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leku u chorych do 18. rż. Niedawne lub aktualne leczenie chorego lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) o działaniu hepato- lub mielotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy podjąć po wnikliwej analizie spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Zastąpienie leflunomidu innym lekiem z grupy DMARD bez przeprowadzenia postępowania mającego na celu eliminację leku może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany leku. Ze względu na długi t1/2 metabolitu A771726 nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane; w przypadku ich wystąpienia lub w innych sytuacjach wymagających szybkiego usunięcia metabolitu należy wdrożyć postępowanie mające na celu eliminację leku („procedura wymywania”). Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy kontrolować morfologię krwi (w tym obraz odsetkowy i liczbę płytek krwi) oraz aktywność ALT lub SGPT (w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia co 2 tyg., w późniejszym okresie co 8 tyg.), a także ciśnienie tętnicze. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i/lub małopłytkowość, a także u chorych z zaburzeniami czynności szpiku lub ryzykiem zahamowania czynności szpiku; w przypadku wystąpienia takich zaburzeń należy rozważyć możliwość przeprowadzenia postępowania mającego na celu przyspieszenie eliminacji leku, w przypadku zaś ciężkich zaburzeń hematologicznych, np. pancytopenii, należy taką procedurę wdrożyć, jednocześnie zaprzestając podawania wszystkich leków o działaniu hamującym czynność szpiku. Leki immunosupresyjne mogą zwiększać podatność chorych na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, i nasilać ich przebieg. Chorzy z dodatnim odczynem tuberkulinowym powinni być wnikliwie obserwowani ze względu na ryzyko uaktywnienia gruźlicy. U pacjentów stosujących równolegle inne leki immunosupresyjne odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel czy duszność, ze względu na ryzyko rozwinięcia się ostrej postaci śródmiąższowego zapalenia płuc, może stanowić powód zaprzestania stosowania leku i wdrożenia odpowiedniej procedury diagnostycznej. Wiek >60 lat, równoległe przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej; w przypadku jej wystąpienia rozważyć odstawienie leflunomidu i wdrożenie „procedury wymywania”. U pacjentów, u których wystąpiła przewlekła biegunka należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę w celu wykluczenia zapalenia okrężnicy. W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy zaprzestać podawania leku. Wystąpienie zmian na skórze lub błonach śluzowych, budzących obawę przekształcenia w ciężkie reakcje, np. zespół Stevensa i Johnsona lub martwicę toksyczną rozpływną naskórka, wymaga natychmiastowego przerwania podawania wszystkich leków mogących mieć związek z reakcją, w tym leflunomidu, oraz wdrożenia procedury przyspieszającej eliminację leflunomidu (istotne jest całkowite usunięcie leku z organizmu).

Interakcje

Równoległe stosowanie leflunomidu z innymi lekami z grupy DMARD (np. metotreksatem) nie jest zalecane ze względu na ryzyko addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub mielotoksyczne). Po rozpoczęciu leczenia leflunomidem można kontynuować podawanie NLPZ lub kortykosteroidów. Leflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9, jednakże podczas równoległego stosowania z warfaryną obserwowano przypadki wydłużenia czasu protrombinowego; w przypadku jednoczesnego podawania warfaryny lub innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie stanu chorego. In vivo brak interakcji z cymetydyną i trójfazowymi środkami antykoncepcyjnymi. Metabolit A771726 jest inhibitorem CYP2C8, dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie leki metabolizowane z udziałem CYP2C8, takie jak paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, ze względu na możliwą zwiększoną ekspozycję na te leki. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z leflunomidem powoduje zwiększenie stężenia A771726 o ok. 40%, AUC jednak nie ulega zmianie. Powtarzane dawki A771726 zmniejszały cmax oraz AUC kofeiny będącej substratem CYP1A2 odpowiednio o 18% i 55% co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo; należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania leków metabolizowanych z udziałem CYP1A2, takich jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna, ze względu na możliwe zmniejszenie ich skuteczności. A771726 jest inhibitorem OAT3, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków będących substratami tego transportera, takich jak cefaklor, penicylina benzylowa, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Powtarzane dawki A771726 zwiększają cmax i AUC rozuwastatyny bez widocznego wpływu na aktywność reduktazy HMG-Co. W przypadku równoległego stosowania z leflunomidem dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg/d. Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania innych substratów BCRP oraz substratów polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3), takich jak simwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna; chorych należy monitorować pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te leki oraz, w razie potrzeby, rozważyć zmniejszenie ich dawki. W trakcie stosowania leflunomidu nie należy spożywać alkoholu ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leflunomidu z chlorochiną, hydroksychlorochiną, preparatami złota, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi niż metotreksat lekami immunosupresyjnymi; ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem tych leków nie jest znane, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia. Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny lek modyfikujący przebieg choroby bez przeprowadzenia eliminacji leku może zwiększyć ryzyko interakcji nawet po długim czasie po zmianie leków. Podczas leczenia leflunomidem nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Planując szczepienia po zakończeniu leczenia należy uwzględnić długi t1/2 leflunomidu. Węgiel aktywowany lub cholestyramina prowadzą do szybkiego i znaczącego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Prawdopodobnie jest to spowodowane usuwaniem metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniem krążenia jelitowo-wątrobowego.

Działania niepożądane

Często: łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. afty, owrzodzenie), bóle brzucha, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz, zwłaszcza ALT, rzadziej GGT, fosfatazy zasadowej) i stężenia bilirubiny, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), bóle i zawroty głowy, osłabienie, parestezje, zapalenie pochewek ścięgien, nasilenie wypadania włosów, wyprysk, suchość skóry, zwiększenie aktywności kinazy keratynowej, łagodne reakcje alergiczne, wysypka (w tym grudkowo-plamista), świąd, leukopenia (>2000/µl), neuropatia obwodowa, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy. Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, zaburzenia smaku, niepokój, zerwanie ścięgna, pokrzywka, niedokrwistość, łagodna małopłytkowość (<100 000/µl). Rzadko: ciężkie zakażenia (w tym posocznica), niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, leukopenia (<2000/µl), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego, śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), zapalenie wątroby, żółtaczka, cholestaza. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, ostra martwica wątroby, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, agranulocytoza, zapalenie naczyń (w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry). Z nieznaną częstością: hipourykemia, nadciśnienie płucne, postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa, nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi, niewydolność nerek, niewielkie, odwracalne zmniejszenie liczby plemników w ejakulacie, ich liczby całkowitej i ruchliwości. W trakcie stosowania leku może się zwiększyć częstość występowania zakażeń (szczególnie nieżytu nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc). Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u chorych przyjmujących lek w dawkach dobowych 5 razy większych niż zwykle zalecane, oraz doniesienia o przedawkowaniu ostrym u dorosłych i dzieci. W większości przypadków nie zgłoszono występowania działań niepożądanych. W pozostałych przypadkach odnotowano: bóle brzucha, nudności, biegunkę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenię, świąd i wysypkę. Procedura eliminacji („wymywania”) leku polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g 3 ×/d lub 50 g węgla aktywowanego w proszku co 6 h przez 24 h. Jeśli stan pacjenta tego wymaga procedurę eliminacji („wymywania”) można powtórzyć. Lek nie jest usuwany drogą hemodializy.

Ciąża i laktacja

Kategoria X. Lek może wykazywać działanie teratogenne; nie stosować u kobiet w ciąży, przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, zarówno podczas leczenia, jak i po jego zakończeniu tak długo, aż stężenie aktywnego metabolitu w surowicy zmniejszy się <0,02 mg/l (zwykle ok. 2 lat). Jeżeli 2-letni okres oczekiwania jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego eliminację leku w osoczu (cholestyramina w dawce 8 g 3 ×/d przez 11 dni, alternatywnie sproszkowany węgiel leczniczy 50 g 4 ×/d przez 14 dni). W obu przypadkach należy oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie co najmniej po 14 dniach. Jeśli w obu pomiarach stężenie aktywnego metabolitu jest <0,02 mg/l i się nie zwiększa, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Dopiero wtedy można bezpiecznie planować ciążę. Zarówno cholestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany stosowane w procesie eliminacji leflunomidu mogą zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Mężczyźni leczeni leflunomidem również powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu, zaleca się także przeprowadzenie postępowania przyspieszającego eliminację leku. Należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie aktywnego metabolitu nie przekracza wartości 0,02 mg/l i po 3 mies. się nie zwiększa, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Leflunomid i jego metabolity mogą przenikać do pokarmu kobiecego; nie stosować leku w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie

P.o. niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości. Początkowo 100 mg 1 ×/d przez 3 dni. Dawka podtrzymująca w leczeniu RZS wynosi 10–20 mg 1 ×/d, w zależności od nasilenia choroby, w leczeniu artropatii łuszczycowej – 20 mg 1 ×/d. Pominięcie dawki początkowej w leczeniu RZS może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Działanie leku widoczne jest zwykle po 4–6 tyg.; stan chorego może ulegać dalszej poprawie przez 4–6 mies. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób po 65. rż. lub z nieznaczną niewydolnością nerek. Należy kontrolować aktywność ALT lub SGPT oraz morfologię krwi przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie co 8 tyg. Jeśli w badaniach czynności wątroby aktywność ALT lub SGPT jest 2–3 razy większa niż górna granica normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować aktywność ALT lub SGPT 1 ×/tydz.; jeśli aktywność ALT lub SGPT nadal pozostaje 2 razy większa od górnej granicy normy lub przekracza górną granicę normy więcej niż 3 razy, należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć postępowanie mające na celu eliminację leku, cały czas monitorując aktywność enzymów wątrobowych, aż do momentu uzyskania prawidłowych wyników.

Uwagi

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych takich jak zawroty głowy, zaburzeniu może ulec zdolność koncentracji i szybkość reakcji; nie należy wówczas prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.

Preparaty na rynku polskim zawierające leflunomid

Arava (tabletki powlekane)
Leflunomid Bluefish (tabletki powlekane)
Leflunomide medac (tabletki powlekane)
Leflunomide Sandoz (tabletki powlekane)

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.