Olaparyb (opis profesjonalny)

Działanie - Olaparyb

Mechanizm działania
Olaparyb jest silnym inhibitorem polimeraz poli-ADP-rybozy (PARP-1, PARP-2 i PARP-3). Stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami hamuje wzrost niektórych nowotworowych linii komórkowych w warunkach in vitro oraz wzrost guzów in vivo. Enzymy PARP są niezbędne do naprawy pęknięć pojedynczej nici DNA. Naprawa DNA indukowana przez PARP zachodzi po modyfikacji chromatyny; polimeraza PARP dokonuje auto-modyfikacji i odłącza się od DNA ułatwiając dostęp do niego enzymom dokonującym naprawy nici poprzez wycięcie zasad (BER). Olaparyb łączy się z miejscem aktywnym polimerazy (PARP) związanej z DNA i uniemożliwia jej odłączenie, co prowadzi do zablokowania procesu naprawy DNA. W komórkach podlegających replikacji, kiedy widełki replikacyjne napotkają kompleks PARP-DNA następuje pęknięcie obu nici DNA. W komórkach prawidłowych pęknięcia te są naprawiane metodą rekombinacji homologicznej (HRR), która wymaga czynnych genów BRCA1 oraz BRCA2. Jeśli ich brak, pęknięcia podwójnej helisy DNA nie mogą zostać naprawione metodą HRR. W zastępstwie tego mechanizmu aktywowane są alternatywne i podatne na błędy szlaki, takie jak szlak łączenia niehomologicznych końców (NHEJ), co prowadzi do zwiększonej niestabilności genomu. Po pewnej liczbie cykli replikacji niestabilność może osiągnąć poziom wykluczający dalsze funkcjonowanie komórki, co skutkuje obumarciem komórki nowotworowej (komórki nowotworowe wykazują większą liczbę uszkodzeń DNA w porównaniu z komórkami prawidłowymi). W modelach in vivo z dysfunkcją genu BRCA, olaparyb podawany po leczeniu związkami platyny powodował opóźnienie progresji guza oraz zwiększenie całkowitego przeżycia, w porównaniu z leczeniem tylko związkami platyny.

Farmakokinetyka
Po podaniu olaparybu w postaci kaps. p.o. w dawce 400 mg 2 ×/d pozorny klirens osoczowy wynosi ok. 8,6 l/h, a t_1/2w fazie eliminacji - 11,9 h. Wchłanianie następuje szybko, a t_max w osoczu wynosi 1–3 h. Podawanie dawek wielokrotnych nie powoduje znaczącej kumulacji leku, a ekspozycja w stanie stacjonarnym jest osiągana po ok. 3–4 dniach. Podawanie leku jednocześnie z pokarmem zmniejsza szybkość wchłaniania (t_max wydłuża się o 2 h) i nieznacznie zwiększa stopień wchłaniania olaparybu (AUC zwiększa się o ok. 20%). Lek w postaci kapsułek należy przyjmować co najmniej 1 h po posiłku; należy powstrzymać się od spożywania pokarmów przez co najmniej 2 h po przyjęciu leku.

Po podaniu olaparybu w postaci tabl. p.o. w dawce 300 mg pozorny klirens osoczowy wynosi ok. 7 l/h, a t_1/2w fazie eliminacji - 15 h. Wchłanianie następuje szybko, a mediana t_max w osoczu wynosi 1,5 h. Po podaniu wielokrotnych dawek leku współczynnik akumulacji AUC wynosi 1,8, a właściwości farmakokinetyczne prawdopodobnie są w niewielkim stopniu zależne od czasu. Podawanie leku jednocześnie z pokarmem zmniejsza szybkość wchłaniania (t_max wydłuża się o 2,5 h), ale nie ma istotnego wpływu na stopień wchłaniania olaparybu (AUC zwiększa się o ok. 8%). Lek w postaci tabletek można przyjmować niezależnie od posiłku.

W warunkach in vitro wiązanie olaparybu z białkami osocza ludzkiego jest zależne od dawki; frakcja związana wynosi ok. 91% gdy stężenie wynosi 1 µg/ml i zmniejsza się do 82% gdy stężenie wynosi 10 µg/ml oraz do 70% przy stężeniu 40 µg/ml. W roztworach oczyszczonych białek frakcja olaparybu związana z albuminami stanowi ok. 56%, niezależnie od stężenia olaparybu. Frakcja związana z kwaśną glikoproteiną alfa-1 stanowi 29% przy stężeniu leku 10 µg/ml, stopień wiązania z białkami maleje wraz ze wzrostem stężenia leku. W warunkach in vitro wykazano, że CYP3A4/5 są głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm olaparybu. Po podaniu p.o. znakowanego radioaktywnym węglem ₁₄C olaparybu, lek w postaci niezmienionej stanowi większość krążącego w osoczu nośnika radioaktywności (70%) i jest obecny zarówno w moczu, jak i w kale (odpowiednio 15% i 6% dawki). Olaparyb jest metabolizowany w znacznym stopniu. Większość metabolizmu polega na reakcjach utleniania prowadzących do powstania szeregu substancji, które następnie podlegają sprzęganiu z glukuronianem lub siarczanem. W osoczu, moczu oraz kale wykryto odpowiednio do 20, 37 i 20 metabolitów, z których większość odpowiadała <1% materiału podanego. Reszta piperazyno-3-olowa o otwartym pierścieniu, a także dwa jednoutlenowane metabolity (każdy po ok. 10%) stanowiły główne substancje obecne w krążeniu, przy czym jeden z tych jednoutlenowanych metabolitów był również głównym metabolitem w moczu i w kale (odpowiednio 6% oraz 5% radioaktywności). W warunkach in vitro olaparyb nie powoduje lub powoduje niewielkiego stopnia hamowanie UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 i izoenzymów cytochromu P-450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 2E1 i nie należy się spodziewać, aby był on klinicznie istotnym, zależnym od czasu inhibitorem tych enzymów. Olaparyb hamuje UGT1A1 w warunkach in vitro, jednak badania sugerują, że nie ma to znaczenia klinicznego. W warunkach in vitro olaparyb jest substratem dla nośnika odkomórkowego P-gp, jednak jest mało prawdopodobne, by fakt ten miał znaczenie kliniczne. Dane uzyskane in vitro wskazują również, że olaparyb nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP lub MRP2 i nie jest inhibitorem OATP1B3, OAT1 lub MRP2. Po podaniu dawki pojedynczej ₁₄C-olaparybu około 86% podanej radioaktywności zostało odzyskane w czasie do 7 dni; 44% z moczem a 42% z kałem. Większość podanej dawki została wydalona w postaci metabolitów.

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), AUC zwiększa się o 24%, a c_max o 15% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; nie ma konieczności modyfikowania dawkowania w tej grupie chorych. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31–50 ml/min), AUC zwiększa się o 44%, a c_max – o 26% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; konieczna jest modyfikacja dawkowania. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha), AUC zwiększa się o 15%, a c_max – o 13%, zaś u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha) AUC zwiększa się o 8%, a c_max zmniejsza się o 13% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby; nie ma konieczności modyfikowania dawkowania. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha).

Wskazania do stosowania - Olaparyb

Monoterapia w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacją BRCA (dziedziczną i/lub somatyczną), u których uzyskano częściową lub całkowitą odpowiedź na chemioterapię opartą na związkach platyny.

Monoterapia w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznej i/lub somatycznej), u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny.

Monoterapia w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny.

Skojarzone z bewacyzumabem leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem i u których nowotwór złośliwy charakteryzuje się zaburzeniami procesu rekombinacji homologicznej, definiowanymi na podstawie obecności mutacji BRCA1/2 i/lub niestabilności genomu.

Monoterapia dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub rozsiany rak piersi. Pacjenci powinni wcześniej otrzymać terapię antracykliną i taksanem w ramach leczenia (neo)adiuwantowego lub z powodu choroby rozsianej, chyba że pacjenci nie kwalifikowali się do takich terapii. U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR-dodatni) powinna również wystąpić progresja podczas lub po wcześniejszej terapii hormonalnej lub nie można u tych pacjentów zastosować terapii hormonalnej.

Monoterapia w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z obecnością dziedzicznych mutacji BRCA1/2, u których nie wystąpiła progresja choroby po leczeniu związkami platyny przez co najmniej 16 tyg. w ramach pierwszej linii chemioterapii.

Monoterapia dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznych i/lub somatycznych), u których po wcześniej zastosowanej terapii z użyciem nowego leku o działaniu hormonalnym wystąpiła progresja choroby.

Przeciwwskazania stosowania - Olaparyb

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 1 mies. od przyjęcia ostatniej dawki.

Toksyczność hematologiczna
Podczas leczenia może wystąpić toksyczność hematologiczna, w tym: łagodna lub umiarkowana (stopnia 1. lub 2. CTCAE) niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość oraz limfopenia. Nie należy rozpoczynać podawania olaparybu jeśli u chorego występuje toksyczność hematologiczna wywołana wcześniejszym leczeniem (stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi oraz neutrofili powinny odpowiadać ≤ stopniowi 1. wg CTCAE). Należy wykonać badanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia, co 3 mies. przez pierwsze 12 mies. leczenia, a następnie okresowo, w celu monitorowania wystąpienia klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych. W przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności hematologicznej lub konieczności przetoczenia krwi, leczenie należy przerwać i wykonać odpowiednie badania. Jeżeli nieprawidłowe wartości parametrów hematologicznych utrzymują się przez 4 tyg. po przerwaniu stosowania olaparybu należy rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego i/lub analizy cytogenetycznej krwi.

Zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa
Podczas leczenia może wystąpić zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML). W badaniach klinicznych, z uwzględnieniem długookresowej obserwacji przeżycia, u osób stosujących olaparyb w monoterapii częstość występowania MDS/AML wynosiła <1,5%, przy czym częstość występowania była większa u pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCAm, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwie linie chemioterapii opartej na związkach platyny i byli poddani obserwacji przez okres do 5 lat. Większość przypadków była zakończona zgonem. Czas trwania leczenia u osób, u których wystąpił MDS/AML wynosił <6 mies.–>4 lat. W przypadku potwierdzenia wystąpienia MDS i/lub AML podczas stosowania olaparybu zaleca się zakończenie jego podawania oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

Zapalenie płuc
W badaniach klinicznych występowanie zapalenia płuc, w tym przypadków zakończonych zgonem, zgłaszano u <1,0% pacjentów leczonych olaparybem. Były one związane z wieloma czynnikami predysponującymi: rak i/lub przerzuty nowotworowe w płucach, istniejąca uprzednio podstawowa choroba płuc, palenie tytoniu w wywiadzie, a także wcześniejsza chemioterapia i radioterapia. W przypadku zaostrzenia istniejących lub pojawienia się nowych objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, kaszel i gorączka lub odchylenia od normy w badaniach radiologicznych klatki piersiowej, należy zakończyć podawanie olaparybu i niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne, a jeśli potwierdzą one rozpoznanie - należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Szkodliwe oddziaływanie na zarodek i płód
Na podstawie mechanizmu działania leku (hamowanie aktywności PARP), można przypuszczać, że powoduje on uszkodzenia zarodka/płodu w przypadku podania kobiecie w ciąży. Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały, że olaparyb zmniejsza przeżycie potomstwa w fazie zarodkowej i płodowej oraz wywołuje poważne wady wrodzone płodu po podaniu dawek mniejszych niż zalecana.

Ciąża/antykoncepcja
Olaparybu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie wysoce skuteczne, uzupełniające się metody antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie jego trwania oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Inhibitory CYP3A
Nie zaleca się równoległego stosowania olaparybu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Gdy zastosowanie leku z tej grupy równolegle z olaparybem jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę olaparybu.

Induktory CYP3A
Nie zaleca się równoległego stosowania olaparybu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. Gdy zastosowanie leku z tej grupy równolegle z olaparybem jest konieczne, należy wziąć pod uwagę, że skuteczność działania olaparybu może być znacznie zmniejszona.

Interakcje - Olaparyb

Inne leki przeciwnowotworowe
W badaniach klinicznych olaparybu stosowanego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym z substancjami uszkadzającymi DNA, występowało nasilenie oraz wydłużenie czasu trwania działania mielosupresyjnego. Zalecana do stosowania w monoterapii dawka olaparybu nie jest odpowiednia do podawania w leczeniu skojarzonym z mielosupresyjnymi lekami przeciwnowotworowymi.

Szczepionki, leki immunosupresyjne
Nie prowadzono badań dotyczących równoległego stosowania olaparybu ze szczepionkami lub lekami immunosupresyjnymi; należy zachować ostrożność i obserwować chorych w przypadku konieczności zastosowania tych leków równolegle z olaparybem.

Olaparyb jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymów CYP3A4/5.

Inhibitory CYP3A4/5
Podczas równoległego stosowania olaparybu z itrakonazolem (inhibitor CYP3A) nastąpiło zwiększenie średniej wartości c_max i AUC olaparybu odpowiednio o 42% i 170%. Nie zaleca się równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, boceprewiru, telaprewiru) lub umiarkowanych inhibitorów tego izoenzymu (np. erytromycyny, diltiazemu, flukonazolu, werapamilu) z olaparybem. Jeśli zastosowanie leków z tych grup jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę olaparybu.
Podczas leczenia nie należy spożywać soku grejpfrutowego, ponieważ zawiera on związki będące inhibitorami CYP3A.

Induktory CYP3A4/5
Podczas równoległego stosowania olaparybu ryfampicyną (induktor CYP3A), nastąpiło zmniejszenie średniej wartości c_max i AUC olaparybu odpowiednio o 71% i 87%. Nie zaleca się równoległego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny, fenobarbitalu oraz ziela dziurawca) z olaparybem, ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia jego skuteczności. Brak danych odnośnie wpływu umiarkowanych induktorów tego izoenzymu (np. efawirenz, ryfabutyna) na ekspozycję na olaparyb, dlatego równoległe podawanie tych leków nie jest zalecane.

Substraty CYP3A
Olaparyb w warunkach in vitro hamuje CYP3A4, spodziewane jest jego łagodne oddziaływanie hamujące aktywność CYP3A w warunkach in vivo. Należy zachować ostrożność i monitorować chorych podczas stosowania substratów CYP3A i leków o małym indeksie terapeutycznym (np. simwastatyny, cyzaprydu, cyklosporyny, alkaloidów sporyszu, fentanylu, pimozydu, syrolimusu, takrolimusu oraz kwetiapiny) równolegle z olaparybem.

Inne izoenzymy cytochromu P-450, P-gp
W warunkach in vitro olaparyb jest induktorem izoenzymów CYP1A2, 2B6 oraz 3A4, największe prawdopodobieństwo indukcji aktywności w stopniu istotnym klinicznie dotyczy izoenzymu CYP2B6. Nie można wykluczyć zdolności olaparybu do indukowania izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 oraz P-gp. Stosowanie substratów tych enzymów/białka transportowego równolegle z olaparybem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na te leki. Skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona.
W warunkach in vitro olaparyb hamuje aktywność transportera odkomórkowego P-gp (IC50 = 76µM), nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji olaparybu z substratami P-gp (np. z simwastatyną, prawastatyną, dabigatranem, digoksyną i kolchicyną), należy monitorować chorych, którzy stosują te leki równolegle.

Inne transportery i nośniki
W warunkach in vitro olaparyb hamuje BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 oraz MATE2K i może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP (np. metotreksat, rozuwastatynę), OATP1B1 (np. bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny oraz walsartan), OCT1 (np. metforminę), OCT2 (np. kreatyninę w surowicy), OAT3 (np. furosemid i metotreksat), MATE1 (np. metforminę) oraz MATE2K (np. metforminę). Należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku równoległego stosowania statyn.

Anastrozol, letrozol, tamoksyfen
W badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych interakcji olaparybu z anastrozolem lub letrozolem, natomiast tamoksyfen zmniejszał ekspozycję na olaparyb o 27%. Kliniczne znaczenie tego działania jest nieznane. Olaparyb nie wpływa na farmakokinetykę tamoksyfenu.

Działania niepożądane - Olaparyb

Częstość występowania wszystkich stopni nasilenia wg CTCAE

Bardzo często: niedokrwistość (w tym: niedokrwistość, niedokrwistość makrocytarna, erytropenia, zmniejszenie wartości hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość normobarwliwa, niedokrwistość normobarwliwa normocytowa, niedokrwistość normocytowa i zmniejszenie liczby czerwonych krwinek), neutropenia (w tym: agranulocytoza, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby granulocytów, granulocytopenia, neutropenia idiopatyczna, neutropenia, zakażenie neutropeniczne, posocznica neutropeniczna i zmniejszenie liczby neutrofilów), małopłytkowość (w tym: zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie wytwarzania płytek krwi, zmniejszenie wartości hematokrytu płytkowego i małopłytkowość), leukopenia (w tym: leukopenia i zmniejszenie liczby białych krwinek), zmniejszenie łaknienia, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, kaszel (w tym: kaszel i kaszel z odkrztuszaniem), duszność (w tym: duszność i duszność wysiłkowa), wymioty, biegunka, niestrawność, nudności, uczucie zmęczenia (w tym osłabienie).

Często: limfopenia (w tym: zmniejszenie liczby limfocytów B, zmniejszenie liczby limfocytów, limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T), zapalenie jamy ustnej (w tym: afty, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie jamy ustnej), ból w nadbrzuszu, wysypka (w tym: wysypka złuszczająca, rumień uogólniony, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa i wysypka ze świądem), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Niezbyt często: zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, nadwrażliwość (w tym: nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość), obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry (w tym: zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry i złuszczające zapalenie skóry), zwiększenie średniej objętości erytrocytów.

Rzadko: rumień guzowaty.

Częstość występowania działania niepożądanego o stopniu nasilenia ≥3. wg CTCAE

Bardzo często: niedokrwistość.

Często: neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, duszność, wymioty, biegunka, nudności, uczucie zmęczenia (w tym osłabienie).

Niezbyt często: zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, limfopenia, zmniejszenie łaknienia, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, wysypka, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Rzadko: niestrawność.

Przedawkowanie
Objawy przedawkowania nie zostały określone. Brak swoistego leczenia w przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujace.

Ciąża i laktacja - Olaparyb

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne oddziaływanie leku na rozród, w tym ciężkie działanie teratogenne i wpływ na przeżycie zarodków i płodów u szczurów po zastosowaniu u matek dawek mniejszych niż w przypadku stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Brak danych dotyczących stosowania olaparybu u kobiet w ciąży; w związku ze swoim mechanizmem działania, nie powinien on być stosowany u kobiet w ciąży.
Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Należy rozważyć regularne powtarzanie go podczas podawania leku.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne, uzupełniające się metody antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, w czasie jego trwania oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie można wykluczyć zmniejszenia przez olaparyb ekspozycji na substraty CYP2C9 poprzez indukcję tego enzymu, skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Zaleca się rozważenie zastosowania dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji oraz regularne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia. U kobiet z nowotworem hormonozależnym należy rozważyć zastosowanie dwóch niehormonalnych metod antykoncepcji.
Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do nasienia. Pacjenci muszą używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas leczenia oraz przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Partnerki pacjentów muszą również stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, jeśli są zdolne do zajścia w ciążę. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia oraz przez 3 mies. od przyjęcia ostatniej dawki leku.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania olaparybu do mleka. Nie wiadomo czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie stosowania leku oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Olaparyb

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne; nie ma konieczności diagnostyki mutacji BRCA1/2 przed zastosowaniem leku w monoterapii w ramach leczenia podtrzymującego u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową na terapię związkami platyny.

Preparat w postaci kaps. 50 mg

P.o., co najmniej 1 h po posiłku; należy powstrzymać się od spożywania pokarmów co najmniej przez 2 h od przyjęcia leku.
Zalecana dawka wynosi 400 mg (8 kaps. 50 mg) 2 ×/d. Podawanie leku należy rozpocząć nie później niż 8 tyg. po zakończeniu leczenia związkami platyny; zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby. Stosowanie leku można przerwać w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki do 200 mg (4 kaps. 50 mg) 2 ×/d, a w razie konieczności – do 100 mg (2 kaps. 50 mg) 2 ×/d.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania leku u osób po 75. rż. są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min). U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31–50 ml/min) zalecana dawka wynosi 300 mg (6 kaps. 50 mg) 2 ×/d. Nie zaleca się stosowania leku w przypadku ciężkiej lub schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min). Lek może być stosowany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jedynie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane. Należy uważnie obserwować chorego pod kątem czynności nerek i występowania objawów niepożądanych.

Zaburzenia czynności wątroby
U chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawkowania; nie zaleca się stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha).

Inhibitory CYP3A
Nie zaleca się stosowania leku równolegle z silnymi oraz umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (należy rozważyć zastosowanie w ich miejsce innych leków); w przypadku konieczności zastosowania go w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki olaparybu do 150 mg (3 kaps. 50 mg) 2 ×/d, a w przypadku konieczności stosowania w skojarzeniu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A – do 200 mg (4 kaps. 50 mg) 2 ×/d.

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Preparat w postaci tabl. 100 mg i 150 mg

P.o., niezależnie od posiłków; tabl. przyjmować w całości.
Zalecana dawka wynosi 300 mg (2 tabl. 150 mg) 2 ×/d. U pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym (PSR) rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny, leczenie olaparybem należy rozpocząć nie później niż 8 tyg. po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny. Czas trwania leczenia – patrz: zarejestrowane materiały producenta. Stosowanie leku można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki leku do 250 mg (1 tabl. 150 mg + 1 tabl. 100 mg) 2 ×/d, a następnie, w razie konieczności, do 200 mg (2 tabl. 100 mg) 2 ×/d.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min). Dane dotyczące stosowania leku u osób po 75. rż. są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek
U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31–50 ml/min) zalecana dawka wynosi 200 mg (2 tabl. 100 mg) 2 ×/d. Nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkiej lub schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
U chorych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawkowania; nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń (klasa C w skali Childa i Pugha).

Inhibitory CYP3A
Nie zaleca się równoległego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie silnego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki olaparybu do 100 mg (1 tabl. 100 mg) 2 ×/d, a w przypadku umiarkowanego inhibitora CYP3A – do 150 mg (1 tabl. 150 mg) 2 ×/d.

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Preparatu w postaci tabletek (100 mg i 150 mg) nie należy zastępować preparatem w postaci kapsułek (50 mg) w oparciu o przeliczenie dawki miligram do miligrama, z uwagi na różnice w dostępności biologicznej i dawkowaniu każdej z tych postaci; należy przestrzegać konkretnych zaleceń dawkowania dotyczących każdej postaci.

Uwagi dla Olaparyb

Olaparyb ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, podczas leczenia mogą wystąpić: uczucie zmęczenia, osłabienie lub zawroty głowy. Osoby, u których wystąpią takie objawy powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające olaparyb