Olaparyb

Działanie - Olaparyb

Mechanizm działania
Olaparyb jest silnym inhibitorem polimeraz poli-ADP-rybozy (PARP-1, PARP-2 i PARP-3). Stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z uznanymi chemioterapeutykami bądź nowymi lekami hormonalnymi (NHA) hamuje wzrost niektórych nowotworowych linii komórkowych w warunkach in vitro oraz wzrost guzów in vivo. Enzymy PARP są niezbędne do naprawy pęknięć pojedynczej nici DNA. Naprawa DNA indukowana przez PARP zachodzi po modyfikacji chromatyny; polimeraza PARP dokonuje auto-modyfikacji i odłącza się od DNA ułatwiając dostęp do niego enzymom dokonującym naprawy nici poprzez wycięcie zasad (BER). Olaparyb łączy się z miejscem aktywnym polimerazy (PARP) związanej z DNA i uniemożliwia jej odłączenie, co prowadzi do zablokowania procesu naprawy DNA. W komórkach podlegających replikacji, kiedy widełki replikacyjne napotkają kompleks PARP-DNA następuje pęknięcie obu nici DNA. W komórkach prawidłowych pęknięcia te są naprawiane metodą rekombinacji homologicznej (HRR), która wymaga czynnych genów BRCA1 oraz BRCA2. Jeśli ich brak, pęknięcia podwójnej helisy DNA nie mogą zostać naprawione metodą HRR. W zastępstwie tego mechanizmu aktywowane są alternatywne i podatne na błędy szlaki, takie jak szlak łączenia niehomologicznych końców (NHEJ), co prowadzi do zwiększonej niestabilności genomu. Po pewnej liczbie cykli replikacji niestabilność może osiągnąć poziom wykluczający dalsze funkcjonowanie komórki, co skutkuje obumarciem komórki nowotworowej (komórki nowotworowe wykazują większą liczbę uszkodzeń DNA w porównaniu z komórkami prawidłowymi). W modelach in vivo z dysfunkcją genu BRCA1/2, olaparyb podawany po leczeniu związkami platyny powodował opóźnienie progresji guza oraz zwiększenie całkowitego przeżycia, w porównaniu z leczeniem tylko związkami platyny.

Farmakokinetyka
Po podaniu olaparybu w postaci tabl. p.o. w dawce 300 mg pozorny klirens osoczowy wynosi ok. 7 l/h, a t_1/2w fazie eliminacji - 15 h. Wchłanianie następuje szybko, a mediana t_max w osoczu wynosi 1,5 h. Po podaniu wielokrotnych dawek leku współczynnik akumulacji AUC wynosi 1,8, a właściwości farmakokinetyczne prawdopodobnie są w niewielkim stopniu zależne od czasu. Podawanie leku jednocześnie z pokarmem zmniejsza szybkość wchłaniania (t_max wydłuża się o 2,5 h, c_max zmniejsza się o ok. 21%), ale nie ma istotnego wpływu na stopień wchłaniania (AUC zwiększa się o ok. 8%). Lek w postaci tabletek można przyjmować niezależnie od posiłku.
W warunkach in vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego jest zależne od dawki; frakcja związana wynosi ok. 91% gdy stężenie wynosi 1 µg/ml i zmniejsza się do 82% gdy stężenie wynosi 10 µg/ml oraz do 70% przy stężeniu 40 µg/ml. W roztworach oczyszczonych białek frakcja olaparybu związana z albuminami stanowi ok. 56%, niezależnie od jego stężenia. Frakcja związana z kwaśną glikoproteiną alfa-1 stanowi 29% przy stężeniu leku 10 µg/ml, stopień wiązania z białkami maleje wraz ze wzrostem stężenia leku. W warunkach in vitro głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm olaparybu są CYP3A4/5. Po podaniu p.o. znakowanego radioaktywnym węglem ₁₄C olaparybu, lek w postaci niezmienionej stanowi większość krążącego w osoczu nośnika radioaktywności (70%) i jest obecny zarówno w moczu, jak i w kale (odpowiednio 15% i 6% dawki). Olaparyb jest metabolizowany w znacznym stopniu. Większość metabolizmu polega na reakcjach utleniania prowadzących do powstania szeregu substancji, które następnie podlegają sprzęganiu z glukuronianem lub siarczanem. W osoczu, moczu oraz kale wykryto odpowiednio do 20, 37 i 20 metabolitów, z których większość odpowiadała <1% materiału podanego. Reszta piperazyno-3-olowa o otwartym pierścieniu, a także 2 jednoutlenowane metabolity (każdy po ok. 10%) stanowiły główne substancje obecne w krążeniu, przy czym jeden z tych jednoutlenowanych metabolitów był również głównym metabolitem w moczu i w kale (odpowiednio 6% oraz 5% radioaktywności).
W warunkach in vitro olaparyb nie hamuje lub hamuje w niewielkim stopniu UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 anii izoenzymów cytochromu P-450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 2E1 i nie należy się spodziewać, aby był on klinicznie istotnym, zależnym od czasu inhibitorem tych enzymów. Olaparyb hamuje UGT1A1 w warunkach in vitro, jednak badania sugerują, że nie ma to znaczenia klinicznego. W warunkach in vitro olaparyb jest substratem dla nośnika odkomórkowego P-gp, jednak jest mało prawdopodobne, by fakt ten miał znaczenie kliniczne. Dane uzyskane in vitro wskazują również, że olaparyb nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP lub MRP2 i nie jest inhibitorem OATP1B3, OAT1 lub MRP2. Po podaniu dawki pojedynczej ₁₄C-olaparybu około 86% podanej radioaktywności zostało odzyskane w czasie do 7 dni; ok. 44% z moczem a 42% z kałem. Większość podanej dawki została wydalona w postaci metabolitów.

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), AUC zwiększa się o 24%, a c_max o 15% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; nie ma konieczności modyfikowania dawkowania w tej grupie chorych. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31–50 ml/min), AUC zwiększa się o 44%, a c_max o 26% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; konieczna jest modyfikacja dawkowania. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha), AUC zwiększa się o 15%, a c_max o 13%, zaś u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha) odpowiednio o 8% i 13% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha).

Wskazania do stosowania - Olaparyb

Rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej
Monoterapia w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznej i/lub somatycznej), u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny.

Monoterapia w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny.

Skojarzone z bewacyzumabem leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem i u których nowotwór złośliwy charakteryzuje się zaburzeniami procesu rekombinacji homologicznej, definiowanymi na podstawie obecności mutacji BRCA1/2 i/lub niestabilności genomu.

Rak piersi
Monoterapia lub leczenie skojarzone z terapią hormonalną w leczeniu adiuwantowym dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny wczesny rak piersi wysokiego ryzyka, leczony wcześniej chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową.

Monoterapia dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub rozsiany rak piersi. Pacjenci powinni wcześniej otrzymać terapię antracykliną i taksanem w ramach leczenia (neo)adiuwantowego lub z powodu choroby rozsianej, chyba że pacjenci nie kwalifikowali się do takich terapii. U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR-dodatni) powinna również wystąpić progresja podczas lub po wcześniejszej terapii hormonalnej lub nie można u tych pacjentów zastosować terapii hormonalnej.

Gruczolakorak trzustki
Monoterapia w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z obecnością dziedzicznych mutacji BRCA1/2, u których nie wystąpiła progresja choroby po leczeniu związkami platyny przez co najmniej 16 tyg. w ramach pierwszej linii chemioterapii.

Rak gruczołu krokowego
Monoterapia dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznych i/lub somatycznych), u których po wcześniej zastosowanej terapii z użyciem nowego leku o działaniu hormonalnym wystąpiła progresja choroby.

Leczenie skojarzone z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, u których chemioterapia nie jest wskazana klinicznie.

Rak endometrium
Skojarzone z durwalumabem leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów, u których nie wystąpiła progresja choroby podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem.

Przeciwwskazania stosowania - Olaparyb

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 1 mies. od przyjęcia ostatniej dawki.

Toksyczność hematologiczna
Podczas leczenia może wystąpić toksyczność hematologiczna, w tym: niedokrwistość o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stopnia 1. lub 2. CTCAE), neutropenia, małopłytkowość oraz limfopenia. Podczas leczenia skojarzonego z durwalumabem zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) i/lub niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (AIHA). Nie należy rozpoczynać podawania olaparybu jeśli u chorego występuje toksyczność hematologiczna wywołana wcześniejszym leczeniem (stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi oraz neutrofili powinny odpowiadać ≤1. stopniowi wg CTCAE). Należy wykonywać badanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia, co 3 mies. przez pierwsze 12 mies. leczenia, a następnie okresowo. W przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności hematologicznej lub konieczności przetoczenia krwi, leczenie należy przerwać i wykonać odpowiednie badania. Jeżeli nieprawidłowe wartości parametrów hematologicznych utrzymują się po 4 tyg. od przerwania stosowania olaparybu, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego i/lub analizy cytogenetycznej krwi. W przypadku potwierdzenia wystąpienia PRCA lub AIHA leczenie olaparybem i durwalumabem należy zakończyć.

Zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa
Podczas leczenia może wystąpić zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML). W badaniach klinicznych, z uwzględnieniem długookresowej obserwacji przeżycia, u osób stosujących olaparyb w monoterapii częstość występowania MDS/AML wynosiła <1,5%, przy czym była większa u pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCAm, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej 2 linie chemioterapii opartej na związkach platyny i byli poddani obserwacji przez okres do 5 lat. Większość przypadków była zakończona zgonem. Czas trwania leczenia u osób, u których wystąpił MDS/AML wynosił <6 mies.–>4 lat. W przypadku potwierdzenia wystąpienia MDS i/lub AML zaleca się zakończenie podawania olaparybu oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe
Podczas leczenia olaparybem odnotowano przypadki żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych, głównie zatorowości płucnej, bez spójnego schematu klinicznego, z większą częstością występowania u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali również terapię deprywacji androgenów. Chorych z żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie należy odpowiednio monitorować ze względu na możliwe zwiększenie ryzyka wystąpienia tych powikłań.

Zapalenie płuc
W badaniach klinicznych występowanie zapalenia płuc, w tym przypadków zakończonych zgonem, zgłaszano u <1,0% pacjentów leczonych olaparybem. Były one związane z wieloma czynnikami predysponującymi: rak i/lub przerzuty nowotworowe w płucach, istniejąca wcześniej podstawowa choroba płuc, palenie tytoniu w wywiadzie, a także wcześniejsza chemioterapia i radioterapia. W przypadku zaostrzenia istniejących lub pojawienia się nowych objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, kaszel i gorączka lub odchylenia od normy w badaniach radiologicznych klatki piersiowej, należy zakończyć podawanie olaparybu i niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne, a jeśli potwierdzą one rozpoznanie – należy odstawić olaparyb i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Hepatotoksyczność
W razie wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na hepatotoksyczność, należy zbadać pacjenta i oznaczyć parametry czynności wątroby. Leczenie należy przerwać, jeśli podejrzewa się polekowe uszkodzenie wątroby. W przypadku ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby należy rozważyć zaprzestanie leczenia.

Interakcje - Olaparyb

Inne leki przeciwnowotworowe
W badaniach klinicznych olaparybu stosowanego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym z substancjami uszkadzającymi DNA, występowało nasilenie oraz wydłużenie czasu trwania działania mielosupresyjnego. Zalecana do stosowania w monoterapii dawka olaparybu nie jest odpowiednia do podawania w leczeniu skojarzonym z mielosupresyjnymi lekami przeciwnowotworowymi.

Szczepionki, leki immunosupresyjne
Nie prowadzono badań dotyczących równoległego stosowania olaparybu ze szczepionkami lub lekami immunosupresyjnymi; należy zachować ostrożność i obserwować chorych w przypadku konieczności zastosowania tych leków równolegle z olaparybem.

Inhibitory CYP3A4/5
Równoległe stosowanie itrakonazolu (inhibitor CYP3A) powoduje zwiększenie c_max i AUC olaparybu odpowiednio o 42% i 170%. Nie zaleca się równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, boceprewiru, telaprewiru) lub umiarkowanych inhibitorów tego izoenzymu (np. erytromycyny, diltiazemu, flukonazolu, werapamilu). Jeśli zastosowanie leków z tych grup jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę olaparybu.
Podczas leczenia nie należy spożywać soku grejpfrutowego, ponieważ zawiera on związki będące inhibitorami CYP3A.

Induktory CYP3A4/5
Równoległe stosowanie ryfampicyny (induktor CYP3A) powoduje zmniejszenie c_max i AUC olaparybu odpowiednio o 71% i 87%. Nie zaleca się równoległego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny, fenobarbitalu oraz ziela dziurawca), ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia skuteczności olaparybu. Brak danych odnośnie wpływu umiarkowanych induktorów tego izoenzymu (np. efawirenz, ryfabutyna) na ekspozycję na olaparyb, dlatego równoległe podawanie tych leków nie jest zalecane.

Substraty CYP3A
Olaparyb w warunkach in vitro hamuje CYP3A4, spodziewane jest jego łagodne oddziaływanie hamujące aktywność CYP3A w warunkach in vivo. Należy zachować ostrożność i monitorować chorych podczas równoległego stosowania substratów wrażliwych na CYP3A lub o małym indeksie terapeutycznym (np. simwastatyny, cisaprydu, cyklosporyny, alkaloidów sporyszu, fentanylu, pimozydu, syrolimusu, takrolimusu oraz kwetiapiny).

Inne izoenzymy cytochromu P-450, P-gp
W warunkach in vitro olaparyb jest induktorem izoenzymów CYP1A2, 2B6 oraz 3A4, największe prawdopodobieństwo indukcji aktywności w stopniu istotnym klinicznie dotyczy izoenzymu CYP2B6. Nie można wykluczyć zdolności olaparybu do indukowania izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 oraz P-gp. Stosowanie substratów tych enzymów/białka transportowego równolegle z olaparybem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na te leki.
W warunkach in vitro olaparyb hamuje aktywność transportera odkomórkowego P-gp (IC50 = 76µM), nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji olaparybu z substratami P-gp (np. z simwastatyną, prawastatyną, dabigatranem, digoksyną i kolchicyną), należy monitorować chorych, którzy przyjmują te leki.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Olaparyb może zmniejszać skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Inne transportery i nośniki
W warunkach in vitro olaparyb hamuje BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 oraz MATE2K i może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP (np. metotreksat, rozuwastatynę), OATP1B1 (np. bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny, walsartan), OCT1 (np. metforminę), OCT2 (np. kreatyninę w surowicy), OAT3 (np. furosemid i metotreksat), MATE1 (np. metforminę) oraz MATE2K (np. metforminę). Należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku równoległego stosowania statyn.

Anastrozol, letrozol, tamoksyfen
W badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych interakcji olaparybu z anastrozolem, letrozolem lub tamoksyfenem.

Działania niepożądane - Olaparyb

Częstość występowania wszystkich stopni nasilenia wg CTCAE
Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, zmniejszenie łaknienia, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, kaszel, duszność, wymioty, biegunka, niestrawność, nudności, uczucie zmęczenia.
Często: małopłytkowość, limfopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, wysypka, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.
Niezbyt często: zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, nadwrażliwość, zapalenie skóry, zwiększenie średniej objętości erytrocytów.
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, rumień guzowaty.
Z nieznaną częstością: polekowe uszkodzenie wątroby.

Częstość występowania działania niepożądanego o stopniu nasilenia ≥3. wg CTCAE
Bardzo często: niedokrwistość.
Często: neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia, duszność, wymioty, nudności, uczucie zmęczenia, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.
Niezbyt często: zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, zmniejszenie łaknienia, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, zapalenie jamy ustnej, biegunka, wysypka.
Rzadko: nadwrażliwość, niestrawność, ból w nadbrzuszu, zapalenie skóry, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Przedawkowanie
U niewielkiej liczby chorych, którzy przyjmowali dawki do 900 mg/d w postaci tabletek w ciągu 2 dni nie zgłaszano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych. Objawy przedawkowania nie zostały określone i nie ma żadnego swoistego leczenia w przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujace.

Ciąża i laktacja - Olaparyb

Ciąża
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne oddziaływanie leku na rozród, w tym ciężkie działanie teratogenne oraz wpływ na przeżycie zarodków i płodów u szczurów po zastosowaniu u matek dawek mniejszych niż w przypadku stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Brak danych dotyczących stosowania olaparybu u kobiet w ciąży; w związku ze swoim mechanizmem działania, nie powinien on być stosowany u kobiet w ciąży.
Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy i rozważyć regularne powtarzanie go podczas podawania leku.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować 2 skuteczne, uzupełniające się metody antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, w czasie jego trwania oraz przez 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie można wykluczyć zmniejszenia przez olaparyb ekspozycji na substraty CYP2C9 poprzez indukcję tego enzymu, skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Zaleca się rozważenie zastosowania dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji. U kobiet z nowotworem hormonozależnym należy rozważyć zastosowanie dwóch niehormonalnych metod antykoncepcji.
Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do nasienia. Pacjenci muszą używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas leczenia oraz przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Partnerki pacjentów leczonych olaparybem muszą również stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, jeśli są zdolne do zajścia w ciążę. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia oraz przez 3 mies. od przyjęcia ostatniej dawki leku.

Okres karmienia piersią
Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania olaparybu do mleka. Nie wiadomo czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie stosowania leku oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Olaparyb

P.o., niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości.

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne; nie ma konieczności diagnostyki mutacji BRCA1/2 przed zastosowaniem leku w monoterapii w ramach leczenia podtrzymującego u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową na terapię związkami platyny.

Dorośli
Zalecana dawka wynosi 300 mg (2 tabl. 150 mg) 2 ×/d.

U pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym (PSR) rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny, leczenie olaparybem należy rozpocząć nie później niż 8 tyg. po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny.

Czas trwania leczenia – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
Stosowanie leku można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki leku do 250 mg (1 tabl. 150 mg + 1 tabl. 100 mg) 2 ×/d, a następnie, w razie konieczności, do 200 mg (2 tabl. 100 mg) 2 ×/d.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min). U osób z zaburzeniami o umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 31–50 ml/min) zalecana dawka wynosi 200 mg (2 tabl. 100 mg) 2 ×/d. Nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkiej lub schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min). U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lek stosować tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko; u chorych należy monitorować czynność nerek i występowanie działań niepożądanych.

Zaburzenia czynności wątroby
U chorych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawkowania; nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń (klasa C w skali Childa i Pugha).

Inhibitory CYP3A
Nie zaleca się równoległego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie silnego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki olaparybu do 100 mg (1 tabl. 100 mg) 2 ×/d, a w przypadku umiarkowanego inhibitora CYP3A – do 150 mg (1 tabl. 150 mg) 2 ×/d.

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży.

Uwagi dla Olaparyb

Lek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, podczas leczenia mogą wystąpić: uczucie zmęczenia, osłabienie lub zawroty głowy. W przypadku wystąpienia takich objawów należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające olaparyb