medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Silny wybiórczy inhibitor kinaz JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak duży stopień wybiórczości wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i/lub JAK1, charakteryzujące się wybiórczością funkcjonalną większą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL- 6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.
Działanie farmakodynamiczne
U pacjentów z RZS leczonych ≤6 mies. obserwowano zależne od dawki zmniejszenie krążących komórek NK CD16/56+, przy czym szacuje się, że maks. zmniejszenie nastąpiło po ok. 8–10 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół powracały do wartości wyjściowych po 2–6 tyg. od przerwania leczenia. Obserwowano również zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła ok. 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się odpowiednio o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ zwiększyła się o 73% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów. Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-mies. stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak hamowania ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, które utrzymywało się przez całe leczenie. Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tyg. od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. tofacytynib szybko się wchłania, farmakokinetyka jest liniowa, tmax wynosi 0,5–1 h, a dostępność biologiczna – 74%. Pokarm bogaty w tłuszcze nie wpływa na AUC leku, ale zmniejsza cmax o 32%. W ok. 40% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Stan stacjonarny jest osiągany w czasie 24–48 h. Tofacytynib jest w ok. 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w postaci leku macierzystego. Tofacytynib ulega metabolizmowi głównie przy udziale CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C19. Ponad 65% dawki występuje we krwi w postaci niemienionej, natomiast pozostałe 35% w postaci 8 metabolitów, z których każdy stanowi mniej niż 8% dawki. In vitro tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem BCRP, OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Aktywność enzymatyczna CYP u pacjentów z RZS jest zmniejszona z powodu występowania przewlekłego zapalenia. U pacjentów z RZS klirens tofacytynibu nie zmienia się w czasie, co oznacza, że leczenie nie normalizuje aktywności enzymów CYP.
U osób z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartości AUC były większe odpowiednio o 37%, 43% i 123% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC były większe odpowiednio o 3% i 65% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na WZW typu B lub C.
Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7). Tofacytynib nie jest również inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach.
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)
Leczenie skojarzone z metotreksatem czynnego RZS o nasileniu umiarkowanym i ciężkim u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię co najmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Lek może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy leczenie metotreksatem nie jest odpowiednie.
Łuszczycowe zapalenie stawów
Leczenie skojarzone z metotreksatem czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekiem modyfikującym przebieg choroby lub nietolerancja takiego leczenia.
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
Leczenie czynnej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Leczenie czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego o nasileniu umiarkowanym i ciężkim u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, bądź utratą odpowiedzi na leczenie konwencjonalne lub biologiczne albo w przypadku nietolerancji takiego leczenia.
Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze łuszczycowe zapalenie stawów
Leczenie czynnej postaci wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym [RF+] lub bez tego czynnika [RF-] i rozszerzonego zapalenia nielicznostawowego) oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów u osób w wieku ≥2 lat, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejszą terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby. Lek może być stosowany w skojarzeniu z metotreksatem albo w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy leczenie metotreksatem nie jest odpowiednie.
Lek w postaci roztworu doustnego jest wskazany do leczenia czynnej postaci wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, czynna gruźlica, ciężkie zakażenia (posocznica, zakażenia oportunistyczne), ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciąża, okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tyg. po podaniu ostatniej dawki.
Pacjenci w wieku ≥65 lat
Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału serca, nowotworów złośliwych oraz zgonu z dowolnej przyczyny, związanych ze stosowaniem tofacytynibu u pacjentów w wieku ≥65 lat, tofacytynib należy stosować u tych pacjentów tylko w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia.
Leczenie skojarzone
Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL-1R), antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL-23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne leki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich połączeń leków ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych obserwowano w przypadku skojarzonego stosowania z metotreksatem niż w monoterapii. Nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy typu 4.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (również przypadki zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich. W badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zależne od dawki, zwiększone, w porównaniu z inhibitorami TNF, ryzyko występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W ww. badaniu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej kolejne jej przypadki obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 mies. leczenia stężenie D-dimerów przekraczało co najmniej 2-krotnie górną granice normy, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów przekraczało mniej niż 2-krotnie górną granicę normy; nie obserwowano tego u pacjentów leczonych inhibitorem TNF. Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. mies. badania i po jego zakończeniu). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. mies. względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów przekraczające co najmniej 2-krotnie górną granicę normy w 12. mies. obserwowano u ok. 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu.
Nie zaleca się stosowania dawki 10 mg 2 ×/d w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z wrzodziejącym zapalaniem jelita grubego z czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i nowotworów złośliwych, chyba że nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.
U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne alternatywne metody leczenia. Zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego, obejmującymi przebyte żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, poważny zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.
U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po ok. 12 mies. leczenia. Jeżeli wynik tego testu będzie przekraczał co najmniej 2-krotnie górną granice normy, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. W przypadku podejrzenia żylnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie.
Zakrzep żył siatkówki
U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu żył siatkówki. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania wystąpienia objawów sugerujących wystąpienie zakrzepu żył siatkówki.
Zakażenia
U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano ciężkie zakażenia, niekiedy prowadzące do zgonu. Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów pochodzących z Azji. Pacjenci z RZS przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u osób z nawracającymi zakażeniami, osób z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie, osób mieszkających lub podróżujących po terenach endemicznego występowania grzybic, lub osób ze stanami chorobowymi, które mogą zwiększyć skłonność do zakażeń. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać. Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Stan pacjenta powinien być uważnie monitorowany. W związku z częstszym występowaniem zakażeń u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z cukrzycą należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z tych populacji. U pacjentów w wieku ≥65 lat tofacytynib należy stosować jedynie wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.
Przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia pacjentów, którzy byli narażeni na gruźlicę oraz pacjentów, którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Tofacytynibu nie należy podawać pacjentom z czynną gruźlicą; przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu jej wykluczenia oraz badaniom w kierunku gruźlicy utajonej. Pacjentów z gruźlicą utajoną należy poddać leczeniu przeciwgruźliczemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia. Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne.
U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażeń wirusem Herpes. Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia półpaśca jest większe u osób pochodzenia japońskiego lub koreańskiego, osób z bezwzględną liczbą limfocytów <1000/ µl, pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby, a także pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg 2 ×/d. Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na WZW typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku WZW.
U pacjentów z RZS otrzymujących tofacytynib po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono co najmniej jeden potwierdzony przypadek postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa może prowadzić do zgonu i należy ją rozważyć przy rozpoznaniu różnicowym u pacjentów z upośledzeniem odporności w przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów neurologicznych.
Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał serca)
U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe. W badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano większą częstość występowania zawału serca w porównaniu z inhibitorami TNF.
Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne
W badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat z RZS i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry, raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF. Również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano występowanie niemelanocytowego nowotworu skóry, raka płuca i chłoniaka oraz innych nowotworów w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku ≥65 lat, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry) tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne alternatywne metody leczenia. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry.
Śródmiąższowa choroba płuc
U pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie zaleca się zachowanie ostrożności, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. U pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (niektóre przypadki zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów.
Perforacja żołądka i jelit
W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np. u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i/lub NLPZ). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit.
Złamania
U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano występowanie złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania.
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia pacjentów ze zwiększoną aktywnością ALT lub AST, szczególnie podczas skojarzonego leczenia z potencjalnie hepatotoksycznymi lekami, takimi jak metotreksat. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy.
Nadwrażliwość
W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych należy natychmiast przerwać leczenie.
Morfologia krwi
Leczenie tofacytynibem wiąże się ze zwiększoną częstością występowania limfopenii i neutropenii oraz ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Bezwzględna liczba limfocytów <750/µl wiąże się ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób, u których bezwzględna liczba limfocytów wynosi <750/µl. Bezwzględną liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 mies. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób, u których bezwzględna liczba neutrofili <1000/µl (u dzieci <1200/µl). Bezwzględną liczbę neutrofili należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po 4–8 tyg. od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 mies. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób, u których stężenie hemoglobiny <9 g/dl (u dzieci <10 g/dl). Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po 4–8 tyg. od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 mies.
Stężenie lipidów we krwi
U osób leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie stężenia lipidów we krwi. Maksymalny wpływ obserwowano zazwyczaj w ciągu 6 tyg. Badanie parametrów lipidowych należy wykonać po 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości poprzedzających terapię przez stosowanie statyn.
Hipoglikemia u osób z cukrzycą
Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe obserwowano występowanie hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.
Szczepienia
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie wszystkich szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Nie zaleca się stosowania żywych atenuowanych szczepionek podczas leczenia. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno się wykonać co najmniej 2 tyg., a najlepiej 4 tyg., przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do leków immunomodulujących. Brak danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów lub młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku <2 lat ani u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z pozostałymi wskazaniami.
Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy w preparacie nie stosować u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Inhibitory i induktory CYP
Tofacytynib ulega metabolizmowi przy udziale CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma lekami, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności CYP2C19 (np. flukonazolem). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Istnieje małe prawdopodobieństwo, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększa AUC tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejsza jego AUC. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem zwiększa cmax tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejsza jego cmax.
Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływa na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych osób.
Metotreksat
U pacjentów z RZS jednoczesne stosowanie metotreksatu w dawce 15–25 mg 1 ×/tydz. nie wpływa na farmakokinetykę tofacytynibu, natomiast zmniejsza AUC i cmax metotreksatu odpowiednio o 10% i 13%. Stopień zmniejszenia ekspozycji na metotreksat nie uzasadnia konieczności modyfikacji jego indywidualnego dawkowania.
Często: zapalenie płuc, grypa, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, oskrzeli, jamy nosowo-gardłowej i/lub gardła, limfopenia, niedokrwistość, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, nieżyt błony śluzowej żołądka, niestrawność, wysypka, trądzik, ból stawów, obrzęk obwodowy, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.
Niezbyt często: gruźlica, zapalenie uchyłków, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka zwykła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenia wirusowe, rak płuca, niemelanocytowe nowotwory skóry, leukopenia, neutropenia, dyslipidemia, hiperlipidemia, odwodnienie, bezsenność, parestezje, zawał serca, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (obejmująca zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich i zakrzep naczyń żylnych siatkówki), duszność, niedrożność zatok, stłuszczenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym ALT, AST i GGTP, rumień, świąd, obrzęk stawów, zapalenie ścięgien, gorączka, zmęczenie, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu i/lub LDL we krwi, zwiększenie masy ciała, naciągnięcie więzadła, nadwyrężenie mięśni.
Rzadko: posocznica, w tym posocznica moczowa, gruźlica rozsiana, bakteriemia, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, bakteryjne zapalenie płuc, w tym pneumokokowe, zakażenie wirusem cytomegalii, bakteryjne zapalenie stawów, chłoniak, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, ból mięśniowo-szkieletowy.
Bardzo rzadko: gruźlica OUN, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, martwicze zapalenie powięzi, zapalenie mózgu, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex, mykobakterioza atypowa.
Z nieznaną częstością: nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.
Przedawkowanie
Brak swoistej odtrutki. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom wskazują, że ponad 95% otrzymanej dawki powinno być wyeliminowane w ciągu 24 h.
Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne, a także wpływ na przebieg porodu oraz rozwój około- i poporodowy. Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tyg. po podaniu ostatniej dawki.
Karmienie piersią
Tofacytynib przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.
P.o., niezależnie od posiłku; w przypadku trudności z połykaniem tabletki można rozkruszyć i podawać z wodą.
Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób, u których bezwzględna liczba limfocytów wynosi <750/µl, bezwzględna liczba neutrofili <1000/µl (u dzieci <1200/µl) lub stężenie hemoglobiny <9 g/dl (u dzieci <10 g/dl).
RZS lub łuszczycowe zapalenie stawów
Dorośli. 5 mg 2 ×/d.
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
Dorośli. 5 mg 2 ×/d. Poprawę kliniczną obserwuje się w ciągu 16 tyg. od rozpoczęcia leczenia; rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Dorośli. 10 mg 2 ×/d przez 8 tyg. (leczenie indukujące), następnie 5 mg 2 ×/d (leczenie podtrzymujące). U chorych, u których w ciągu 8 tyg. nie uzyska się wystarczającej odpowiedzi, leczenie indukujące można przedłużyć o dodatkowe 8 tyg. Leczenie należy przerwać, jeśli do 16. tyg. nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych. Nie zaleca się stosowania dawki 10 mg 2 ×/d w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i nowotworów złośliwych, chyba że nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U chorych bez tych czynników ryzyka można rozważyć kontynuację stosowania leku w dawce 10 mg 2 ×/d w leczeniu podtrzymującym w przypadku wystąpienia zmniejszenia odpowiedzi na leczenie dawką 5 mg 2 ×/d i braku reakcji na alternatywne metody leczenia (np. inhibitorami TNF). Lek w dawce 10 mg 2 ×/d w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy czas. U chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie można zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i/lub zaprzestać ich stosowania. U osób, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. W przypadku utraty odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego dawką 10 mg 2 ×/d. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał 1 roku; skuteczność leczenia można przywrócić do 8. tyg., stosując lek w dawce 10 mg 2 ×/d.
Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów lub młodzieńcze łuszczycowe zapalenie stawów
Młodzież i dzieci w wieku ≥2 lat. Dawkowanie w zależności od masy ciała: 10–<20 kg mc. 3,2 mg 2 ×/d; 20–<40 kg mc. 4 mg 2 ×/d; ≥40 kg mc. 5 mg 2 ×/d. U dzieci <40 kg mc. należy stosować lek w postaci roztworu doustnego. Poprawę kliniczną obserwuje się w ciągu 18 tyg. od rozpoczęcia leczenia; rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej.
Dostosowanie dawkowania
W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia, leczenie należy przerwać i wznowić po jego ustąpieniu.
Dawkę dobową należy zmniejszyć o 50% u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol) oraz w przypadku przyjmowania równolegle co najmniej jednego leku, który umiarkowanie hamuje aktywność CYP3A4 i jest silnym inhibitorem CYP2C19 (np. flukonazol). W przypadku stosowania 5 mg 2 ×/d, dawkę zmniejszyć do 5 mg 1 ×/d.
W przypadku nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie podawania.
Bezwzględna liczba limfocytów
Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób, u których bezwzględna liczba limfocytów wynosi <750/µl. W przypadku, gdy bezwzględna liczba limfocytów wynosi ≥750/µl nie ma konieczności zmiany dawki. W przypadku utrzymywania się bezwzględnej liczby limfocytów w zakresie 500–750/µl (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach), dawkę należy zmniejszyć lub przerwać podawanie leku; dawkę 10 mg 2 ×/d zmniejszyć do 5 mg 2 ×/d, natomiast u pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg 2 ×/d podawanie leku należy przerwać. Leczenie należy wznowić, gdy bezwzględna liczba limfocytów wyniesie >750/µl. W przypadku, gdy bezwzględna liczba limfocytów wynosi <500/µl oraz potwierdzenia tego wyniku w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, podawanie leku należy przerwać.
Bezwzględna liczba neutrofili
Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób, u których bezwzględna liczba neutrofili <1000/µl (u dzieci <1200/µl). W przypadku, gdy bezwzględna liczba neutrofili wynosi >1000/µl nie ma konieczności zmiany dawki. W przypadku utrzymywania się bezwzględnej liczby neutrofili w zakresie 500–1000/µl (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach), dawkę należy zmniejszyć lub przerwać podawanie leku; dawkę 10 mg 2 ×/d zmniejszyć do 5 mg 2 ×/d, natomiast u pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg 2 ×/d podawanie leku należy przerwać. Leczenie należy wznowić, gdy bezwzględna liczba neutrofili wyniesie >1000/µl. W przypadku, gdy bezwzględna liczba neutrofili wynosi <500/µl oraz potwierdzenia tego wyniku w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, podawanie leku należy przerwać.
Stężenie hemoglobiny
Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób, u których stężenie hemoglobiny <9 g/dl (u dzieci <10 g/dl). W przypadku zmniejszenia stężenia Hb o ≤2 g/dl i do stężenia ≥9 g/dl, nie ma konieczności zmiany dawki. W przypadku zmniejszenia stężenia Hb o >2 g/dl lub do stężenia <8 g/dl (potwierdzone w badaniach wielokrotnych), leczenie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia Hb.
Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat. Dane dotyczące stosowania u chorych w wieku ≥75 lat są ograniczone. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć do 5 mg 1 ×/d, gdy zwykle zalecana dawka wynosi 5 mg 2 ×/d i do 5 mg 2 ×/d, gdy zwykle zalecana dawka wynosi 10 mg 2 ×/d. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby oraz łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek.
Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Flebolog - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
